专利名称：头孢西丁钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种头孢西丁钠的 制备方法。头孢西丁钠(Cefoxitin sodium),化学名为为(6R， 7S)-3-氨甲 酰氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-[2- (2-噻唑基)乙酰胺基]-5-硫杂-l-氮杂 双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐。其化学结构式如下是美国Merck公司研制的第二代头孢类抗生素，它抗菌谱均衡， 且对e-内酰胺酶稳定。目前由于头孢菌素的细菌耐药性不断上升， 因而不同于第一代和第三代头孢菌素的头孢西丁再次引起了人们的 重视。与头孢母环7-ACA相比，要合成头孢西丁需要变动的结构有三 部分3位乙酰氧甲基换为氨甲酰氧甲基，7-氨基上引入2-噻吩乙酰 基；引入7位甲氧基。美国专利US 4297488报道的路线如下利用发酵产品头霉素C背景技术(CephamycinC)为原料，通过酰基交换反应引入噻吩乙酰基，然后 经过脱保护基反应得到头孢西丁。该专利还报道了以羧基保护的 7-ACA为原料，经过氨基转化、溴化、叠氮化、氢化还原、脱保护 等步骤得到头孢西丁。可以看出，该反应路线长，收率低，成本高， 难以工业化生产，且叠氮化合物是剧毒和易爆物质，存在环保和安全 的隐患。Ratcliffe等(Tetrahedron Letters,1973，14(46)，4653-4656.)报道了另一条合成路线，同样采用羧基保护的7-ACA为原料，不同的是先 把氨基以希夫碱的形式保护起来，然后在强碱条件下与CH3SC1反应， 在7位引入甲硫基(CH3S)。希夫碱水解后与酰氯反应引入噻吩乙酰 基，CH3S基则用硝酸铊的甲醇溶液转化CH30基。该方法的缺点是 需要使用剧毒的铊盐。发明内容本发明的目的是提供一种头孢西丁钠的制备方法，其是以市场上 易购原料头孢噻吩为起始原料，通过氨甲酰化方法制备得到头孢西丁 钠。为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是1、以头孢噻吩为原料，进行氨甲酰化，3位引入氨甲酰氧甲基， 生成中间产物(6R， 7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-S-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，其化学式如下<formula>formula see original document page 5</formula>其化学反应式如下:<formula>formula see original document page 5</formula>2、中间产物(6R， 78)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2- (2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸。其化学反应式如下<formula>formula see original document page 5</formula>3、将头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲 醇)溶液，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠(C16H16N3Na07S2)。其化学反应式如下:<formula>formula see original document page 6</formula>C16H17N307S2 C8H15Na02 C16H16N3Na07S:427.5 166.2 449.4本发明所提供的头孢西丁钠的制备方法工艺简单，步骤少，易操 作，原料易购，在节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质量也 有了提高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。 本发明所提供的头孢西丁钠的制备方法，其步骤如下1、 以头孢噻吩为原料，于-2(TC 3(TC下与氨甲酰化试剂反应，3 位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物(6R， 7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；所述氨甲酰化试剂为三氯乙酰基异氰酸酯、氯磺酰基异氰酸酯或 二氯次磷酰基异氰酸酯。2、 中间产物(6R， 7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2- (2-噻吩基)乙酰氨 基]-8-氧代—5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸在-70°010"下 与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸。3、 头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇) 溶液，室温下搅拌2小时，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠(C16H16N3Na07S2);所述有机溶剂是乙酸乙酯或甲醇；所述钠盐是异 辛酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠。第一步取头孢噻吩2.00千克，加入三乙胺704毫升、乙醚20 升；加入氯磺酰基异氰酸酯1.07千克，搅拌反应6小时。将反应液 冷却，再加入95%乙醇0.5升，搅拌约30分钟。将反应液减压浓縮， 加入冷水，搅拌20分钟。抽滤，水洗，真空干燥，得淡黄色固体(即 中间产物)1.72千克，收率85.8%。第二步在干燥反应器中，加入无水甲醇5升，冷却至-7(TC; 搅拌状态下加入锂32.7克，搅拌1小时左右，即得甲醇锂溶液。在 另一干燥反应器中，加入1.70千克中间产物，无水甲醇15升，搅拌 溶解，冷却至-7(TC;加入预制的甲醇锂溶液。保温反应40分钟，加 入乙酸，调节pH值为4.0左右。升温至室温，减压回收溶剂，剩余 物加入冷水，有大量固体析出。抽滤，水洗两次，滤饼用75%的甲醇 重结晶，得白色固体(即为头孢西丁酸)1.46千克，收率85.9%。第三步将头孢西丁酸1.45千克，乙酸乙酯15L，投入反应釜中， 室温搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，再无菌过滤，将无 菌滤液压入无菌室中；将异辛酸钠564克，乙酸乙酯5 L搅拌溶解后， 无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢 滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完 毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥， 得类白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.37千克，收率94.5%。实施例二、第一步取头孢噻吩2.00千克，加入三乙胺704毫升、乙醚20升；加入氯磺酰基异氰酸酯1.07千克，搅拌反应6小时。将反应液 冷却，再加入95%乙醇0.5升，搅拌约30分钟。将反应液减压浓縮， 加入冷水，搅拌20分钟。抽滤，水洗，真空干燥，得淡黄色固体(即 中间产物)1.75千克，收率87.5%。第二步在干燥反应器中，加入无水甲醇5升，冷却至-7(TC; 搅拌状态下加入锂32.7克，搅拌1小时左右，即得甲醇锂溶液。在 另一干燥反应器中，加入1.70千克中间产物，无水甲醇15升，搅拌 溶解，冷却至-7(TC;加入预制的甲醇锂溶液。保温反应40分钟，加 入乙酸，调节pH值为4.0左右。升温至室温，减压回收溶剂，剩余 物加入冷水，有大量固体析出。抽滤，水洗两次，滤饼用75%的甲醇 重结晶，得白色固体(即为头孢西丁酸)1.45千克，收率85.3%。第三步将头孢西丁酸1.45千克，乙酸乙酯15L，投入反应釜中， 室温搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，再无菌过滤，将无 菌滤液压入无菌室中；将异辛酸钠564克，乙酸乙酯5 L搅拌溶解后， 无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢 滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完 毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥， 得类白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.35千克，收率93.1%。实施例三、第一步取头孢噻吩2.00千克，加入三乙胺704毫升、乙醚20 升；加入氯磺酰基异氰酸酯1.07千克，搅拌反应6小时。将反应液 冷却，再加入95%乙醇0.5升，搅拌约30分钟。将反应液减压浓縮，加入冷水，搅拌20分钟。抽滤，水洗，真空干燥，得淡黄色固体(即 中间产物)1.73千克，收率86.5%。第二步在干燥反应器中，加入无水甲醇5升，冷却至-70'C; 搅拌状态下加入锂32.7克，搅拌1小时左右，即得甲醇锂溶液。在 另一干燥反应器中，加入1.70千克中间产物，无水甲醇15升，搅拌 溶解，冷却至-70"C;加入预制的甲醇锂溶液。保温反应40分钟，加 入乙酸，调节pH值为4.0左右。升温至室温，减压回收溶剂，剩余 物加入冷水，有大量固体析出。抽滤，水洗两次，滤饼用75%的甲醇 重结晶，得白色固体(即为头孢西丁酸)1.48千克，收率87.06%。第三步将头孢西丁酸1.45千克，乙酸乙酯15L，投入反应釜中， 室温搅拌使溶解，加入活性炭脱色30min，过滤，再无菌过滤，将无 菌滤液压入无菌室中；将异辛酸钠564克，乙酸乙酯5 L搅拌溶解后， 无菌过滤，压入无菌室，置于高位滴加槽。将异辛酸钠无菌滤液缓慢 滴加至头孢西丁酸无菌滤液中，室温下搅拌滴加约1.5小时。滴加完 毕缓慢搅拌2小时。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干，真空干燥， 得类白色结晶性粉末(即为头孢西丁钠)1.36千克，收率93.8%。
权利要求
1、一种头孢西丁钠的制备方法，其特征在于采用如下步骤1)、以头孢噻吩为原料，于-20℃～30℃下与氨甲酰化试剂反应，3位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸；2)、中间产物(6R，7S)-3-氨甲酰氧甲基-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸在-70℃～10℃下与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸；3)、头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇)溶液，室温下搅拌2小时，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠。
2、 根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于 所述氨甲酰化试剂为三氯乙酰基异氰酸酯、氯磺酰基异氰酸酯或二氯 次磷酰基异氰酸酯。
3、 根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于 所述有机溶剂是乙酸乙酯或甲醇。
4、 根据权利要求1所述的头孢西丁钠的制备方法，其特征在于所述钠盐是异辛酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
全文摘要
本发明公开了一种头孢西丁钠的制备方法，其特征是步骤如下(1)以头孢噻吩为原料，进行氨甲酰化，3位引入氨甲酰氧甲基，生成中间产物；(2)中间产物与甲醇-甲醇锂溶液反应，7位引入氧甲基，生成头孢西丁酸；(3)将头孢西丁酸溶于有机溶剂中，加入钠盐的乙酸乙酯(或甲醇)溶液，抽滤，减压干燥，得到头孢西丁钠。本发明所提供的头孢西丁钠的制备方法工艺简单，步骤少，易操作，原料易购，在节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质量也有了提高。
文档编号A61P31/04GK101235045SQ200810081939
公开日2008年8月6日 申请日期2008年2月26日 优先权日2008年2月26日
发明者超 王, 芦红代, 陈卫波, 魏曾光 申请人:芦红代;王 超;魏曾光