专利名称：一种缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明是一种缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，属于药品生产技术领域。
背景技术：
近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统(drug delivery system, DDS)研 究的深入，口服缓、控释制剂(oral sustained or controlled release dosage forms)闩益 增多。该类制剂与传统制剂相比，具有功效大，选择性强和安全性好等特点。且由于其技术 含量高，利润丰厚而为制药工业界所看重，是目前应用和开发最活跃的系统。国外在20世纪 50年代未丌始研制口服缓控释制剂，70年代批准上市的药物品种不断增多，到90年代末， 上市的该类制剂品种已达19类，200余种，500多个规格，销售额约占全部制剂的10-15%， 产生了极大的经济效益和社会效益。我国在20世纪70年代末，80年代初开始研制缓控释制 剂，1993年由国家医药管理局科技教育司主编的"国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)" 中共列出了待丌发的缓释、控释制剂为片剂、颗粒剂66个；胶囊、胶丸5个；透皮贴剂8 个。随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用，近年来缓控释制剂品种和类型逐年增 多，国内缓、控释制剂品种也在不断增加，品种的种类也越来越多。到90年代，经卫生部批 准的该类制剂达30余种，有的品种已产生明显的效益，如中芙史克的康泰克缓释胶囊，1991 年其销售额进入第十三位。到2003年4月，经国家药品食品监督管理局(SFDA)批准的缓 控释新药有55个，其中缓释剂51个，控释制剂4个。
近些年来，在国内缓、控释制剂领域的研究中，虽然取得了可喜的成果，但从其研究的 广度、深度及速度来看均显滞后。目前上市的品种还不多，已上市的品种竞争性不强，同一 药物的缓、控释品种相互重复，国产缓、控释辅料品种少，质量标准不严格等问题日益突出。
成型工艺是缓、控释制剂中的一个中心环节，若处理不好，它往往会成为研究工作的最 大障碍。因为大多数药物的物理、化学性质比较复杂，相关的成型设备较落后，这就给缓、 控释辅料的筛选及制剂处方的设计增加了困难。
传统的缓、控释制剂主要采用将内容物薄膜包衣、制成缓/控释微囊或微球、制成胃内漂 浮制剂等方法进行制备。上述方法制备的缓、控释制剂具有容量小、释药速度难控、工艺复 杂、成本昂贵等弊端。
发明内容
本发明所涉及的缓、控释制剂的内容物为微型滴丸，该滴丸是利用固体分散技术，采用亲水性和疏水性材料为载体，以喷雾或滴制的方法制备而成。因此它既具有滴丸的优势，又 保留了其它剂型的特征。同时在剂型选择方面也具备一定的优势，可以直接压片也可以装填 成胶囊或采用瓶装、袋装、泡罩包装等。
固体分散体(solid dispersion, SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体 系，通常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大幅度减小难溶 性药物的粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用 度。进入肠胃后，水溶性载体迅速溶解，由于粒子小，固体分散物溶解速度快，可迅速被细 胞吸收进入血液循环，从而达到高效和速效的作用。
采用混合载体，形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。如 将苦参素制成固体分散体，采用羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸单脂(HP-55)和聚乙二醇 (PEG) 10000为混合载体，可形成网状结构。增加PEG用量，可加快释放，而增加HP-55的用 量，会减慢药物释放速率。也可用熔融法以肠溶性载体羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸单脂 或邻苯二甲酸醋酸纤维素和丙烯酸树脂、(HPMCP、 CAP和Eudragit类)与聚乙二醇(PEG)载体 联用，将苦参素制备成缓、控释固体分散体，其中PEG作为速释部分，药物分散机制同水溶 性载体，而肠溶性载体仅起到包封PEG固体分散体和药物的作用，以控制药物释放速率，使 制剂获得高效、缓效的效果。
本发明的制备方法如下
① 备料和混料取药物适量，粉碎，备用。药物与亲水性材料、疏水性材料的加入及混 合顺序可根据具体情况确定。
② 采用离心喷雾、压力喷雾或滴制等方法制备成微型滴丸。最后可以直接压片或者装填 成胶囊。
采用本发明制备而成的缓、控释微型滴丸制剂，与普通片(胶囊)、缓释片(胶囊)相比 具有如下特点-
① 本制剂中的药物以分子状态,胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，易于溶出，故 能提高难溶性药物的溶出速度及生物利用度,起到速效，高效的作用，而加入合适的缓控释辅 料则可以控制药物的释放，起到缓释或控释的作用。特别是对于一些难溶性药物或生物利用度 低的药物,将其制备成此种微型滴丸,可在控制药物释放的同时增加生物利用度。
② 容量加大，从而可以减少每次服药的粒数。普通片(胶囊)的容量约为700mg,利用 本发明所述工艺制备的缓、控释微型滴丸制剂可加大容量至1000mg。
③ 本制剂可以是由同一释放度的微型滴丸组成，也可以是几种不同释放度的微型滴丸的混合，因此个别成品在制备上的缺陷不至于对整体制剂的释药行为产生严重影响。
④ 生物利用度高，避免了突释现象的发生，增加了安全性、提高了治疗效果。
⑤ 基本不受胃排空因素影响，药物的体内吸收快速、均匀且个体间生物利用度差异较小。
⑥ 在胃肠道分布面积大，不会出现局部的血药浓度过高而刺激胃肠道的情况。
⑦ 微型滴丸为重量不大于30mg， 一般在5—10mg之间的小丸。适合复方制剂的配伍，增 加药物的稳定性，生产中便于质量控制；
⑧ 操作简便，设备费用较低，很容易满足工业化生产的特点。
⑨ 在液体的状态下制备，所以在生产中无污染、无粉尘。
以苦参素为例，将采用本发明制备的缓释微型滴丸胶囊与市场上销售的缓释胶囊和片剂 进行比较，证明较现有的苦参素胶囊和片剂在确保相对稳定的血药浓度、避免"峰谷"现象， 优势十分显著。
具体实施例方式
下面提供一组具体的实施例，对本方法做进一步说明-
例l 以总重量100g计，PEG4000 37%, PEG6000 29%，硬脂酸11%,单硬脂酸甘油酯 14%，苦参素10%，将基质于水浴加热熔融后，加入粉碎好的苦参素，充分搅拌，使之混匀， 在8(TC保温条件下，喷雾成极细微的雾状液珠，与5t:冷空气并流接触在极短的时间内冷却， 即得成品。
所得产品，2小时累积释放百分率为38 68%， 6小时累积释放百分率为65—85%， 10小 时累积释放百分率为75 95%，圆整度较好。
例2 以总重量100g计，PEG4000 50%， PEG6000 12%，硬脂酸6%，泊洛沙姆12%，苦 参素20%，将基质在水浴加热熔融后，加入粉碎好的苦参素，充分搅拌，使之混匀，在8(TC 保温条件下，喷雾成极细微的雾状液珠，与5'C冷空气并流接触在极短的时间内冷却，即得 成品。
所得产品，2小时累积释放百分率为45% 65%， 6小时累积释放百分率为78 98%， 10小时累积释放百分率为80 100%，圆整度较好。
例3 以总重量100g计，PEG4000 10%， PEG6000 40%，硬脂酸11%，乙基纤维素19%， 苦参素20%，将基质于水浴加热熔融后，加入粉碎好的苦参素，充分搅拌，使之混匀，在90 'C保温条件下，喷雾成极细微的雾状液珠，与5'C冷空气并流接触在极短的时间内冷却，即 得成品。
所得产品，2小时累积释放—E^分率为38% 58%， 6小时累积释放百分率为62—82%，10小时累积释放百分率为70—90%，圆整度较好。
例4 以总重量100g计，PEG4000 40%， PEG6000 16%，硬脂酸6%，十八醇18%,苦参 素20%，将基质于水浴加热熔融后，加入粉碎好的苦参素，充分搅拌，使之混匀，在8(TC保 温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为3(TC，底部温度为2 °C，成形后取出，去除粘附在表面的二甲基硅油，干燥，即得。
所得产品，2h累积释放百分率为40% 60%， 6h累积释放百分率为64 84%， 10h累积释 放百分率为78 98%，圆整度较好。
例5 以总重量100g计，PEG400035%， PEG600020%，硬脂酸11%，脂虫蜡14%，苦参 素20%，将基质于水浴加热熔融后，加入粉碎好的苦参素，充分搅拌，使之混匀，在85'C保 温条件下，将料液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，冷凝液上部温度为5(TC，底部温度为4 °C，成形后取出，去除粘附在表面的二甲基硅油，干燥，即得。
所得产品，2h累积释放百分率为46% 66%， 6h累积释放百分率为69 89%, 10h累积释 放百分率为75—95%，圆整度较好。 说明
本发明中的材料包括但不限于硬脂酸，单硬脂酸甘油酯，泊洛沙姆，乙基纤维素，十八 醇，脂虫蜡，可以是聚乙二醇1000-20000、硬脂酸钠、甘油、明胶、聚氧乙烯(40)硬脂酸、 丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙烯一醋酸乙烯共聚物、邻苯二甲酸单脂(HP-55)、 聚丙烯酸树脂(Eudragit)微孔聚丙烯、聚异丁烯、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、卡 波姆(CP)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷、甲基纤维素、海藻酸钠，甲壳素、微晶纤维 素、聚维酮(PVP)、蜂蜡、硬脂酸丁酯、聚丙烯酸-淀粉接枝物、聚乳酸、聚羟基乙酸一乳酸 共聚物、聚甲酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共 聚物、甲基丙烯酸一丙烯酸甲酯(.或乙酯、丁酯)共聚物、丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物、 硅酮弹性体聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、琥珀酸醋 酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)、交联海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖、糖蛋白、聚乙烯醇(PVA)、羟 丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)中的一种或它们的混 合物。
本发明中的苦参素微型滴丸的制备方法，可采用离心喷雾、压力喷雾、滴制等方法。如 采用喷雾的方法制备微型滴丸，冷却空气的温度为0'C 30'C，药液的保温温度为55r 150 °C。如采用滴制的方法制备微型滴丸，药液的保温温度为60°C 150°C;冷凝液上部的温度 为3(TC 6(TC;底部的温度为0C—25。C。
7本发明中的冷凝液包括但不艰于二甲基硅油，还包括液体石蜡、不同浓度的醇溶液、稀 酸溶液、植物油和水等。
实验证明，与苦参素现有剂型相比，采用本发明制备的苦参素缓释胶囊，辅料选择范围 广，药效持久、稳定，避免"峰^"现象，且副作用小。因为服药次数少，药物体积小，使 用方便，患者顺应性好，尤其适用于需长期用药的乙型fF炎患者。
本发明所述的方法，利用常规制剂辅料，经济，既具有针对性，又具有相对可选择性， 产品质量稳定性高，安全性能好，生产成本低，尤其适用于工业化大生产。
权利要求
1、一种缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征是由药物、疏水性材料和亲水性材料按照一定比例组成，具有缓、控释特性和功效。
2、 根据权利要求1所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于所述的疏水 性材料和亲水性材料包括聚乙二醇1000-20000、硬脂酸钠、甘油、明胶、泊洛沙姆、十八醇、 单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯(40)硬脂酸、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、脂虫蜡、 乙基纤维素(EC)、乙烯一醋酸乙烯共聚物、邻苯二甲酸单脂(HP-55)、聚丙烯酸树脂(Eudragit) 微孔聚丙烯、聚异丁烯、醋酸纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、卡波姆(CP)、无毒聚氯乙烯、 聚乙烯、聚氧硅烷、甲基纤维素、海藻酸钠，甲壳素、微晶纤维素、聚维酮(PVP)、蜂蜡、 硬脂酸、硬脂酸丁酯、聚丙烯酸-淀粉接枝物、聚乳酸、聚羟基乙酸一乳酸共聚物、聚甲酰胺、 聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、甲基丙烯酸一甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸一 丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸酯共聚物、硅酮弹性体聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)、交联海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖、糖蛋白、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)中的一种或它们的混合物。亲水性材 料、疏水性材料和药物的加入及混合顺序可根据具体情况确定。
3、 根据权利要求1所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于所述的药物， 可以是各种动植物、中药材或者它们的提取物制成的粉末，也可以是西药及其它化学原料制 成的粉末。
4、 根据权利要求1所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于所述的药物， 可以是现在已有的各种中西药的原料或者提取物制成的粉末，也可以是未来新研究发现的中 西药的原料或者提取物制成的粉木。1
5、 根据权利要求1所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于可采用离心 喷雾、压力喷雾或滴制等方法制备微型滴丸。
6、 根据权利要求1所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于制备的微型 滴丸可以压制成片剂也可以装填成胶囊或采用瓶装、袋装、泡罩包装等。
7、 根据权利要求1所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于制备的微型 滴丸制剂可以是由同一释放度的微型滴丸组成，也可以是几种不同释放度的微型滴丸的混合。
8、 根据权利要求l所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于如采用喷雾的方法制备微型滴丸，冷却空气的温度为0'C 3(TC，药液的保温温度为55。C 150'C。
9、 根据权利要求1所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于如采用滴 制的方法制备微型滴丸，药液的保温温度为6(TC 15(TC;冷凝液上部的温度为3(TC 60'C; 底部的温度为0"—25"C;冷凝液为液体石蜡、二甲基硅油、不同浓度的醇溶液、稀酸溶液、 植物油和水等。
10、 根据权利要求l所述的缓、控释微型滴丸制剂的制备工艺，其特征在于所述的微型 滴丸为重量不大于30mg， 一般在5—10rag之间的小丸。
全文摘要
一种缓、控释制剂的内容物为微型滴丸的制备工艺，属于药品生产技术领域。该工艺是利用固体分散技术，采用亲水性和疏水性材料为载体，以喷雾或滴制的方法制备成微型滴丸。解决方案的技术要点是采用混合载体，药物以分子状态，胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，形成多元体系高度分散的固体分散体系，采用离心喷雾、压力喷雾或滴制等方法制备成微型滴丸，可以直接压片也可以装填成胶囊或采用瓶装、袋装、泡罩包装等。本发明所涉及的制备缓、控释微型滴丸制剂的方法简单易行，工艺流程短，生产成本低，适用范围广，有效的克服了现有技术的缺陷，有广阔的市场前景。
文档编号A61K9/22GK101513392SQ20081008193
公开日2009年8月26日 申请日期2008年2月24日 优先权日2008年2月24日
发明者孙民富 申请人:孙民富