一种含有降血脂成分的口服固体制剂的制作方法

专利名称：：一种含有降血脂成分的口服固体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有降血脂成分的药物所制成的口服固体制剂，其能显著增强该成分的制剂稳定性和临床降血脂效果。技术背景普伐他汀钠是HMG-CoA还原酶抑制剂，为亲水性他汀类降血脂药。在体内吸收后水解成P羟酸结构，从而抑制3-甲基-3羟基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，而减少体内胆固醇的合成。普伐他汀(pravastatin,Pravachol)由日本三共公司研制，1989年首次在日本上市，商品名"美百乐镇"(Mevalotin);作为国家基本医疗保险药品和国家基本药物，目前临床应用十分广泛，由于普伐他汀的的调节血脂的临床疗效确切，虽然普伐他汀目前在国内上市的剂型只有单一品种片剂，但是对它的研究，包括各种剂型的不断开发和探讨却越来越弓i起本领域技术人员的极大兴趣。普伐他汀钠为白色至类白色结晶粉末状态，经过对原料的稳定性研究，发现普伐他汀钠对光、热和湿及其敏感，尤其是对湿的不稳定更加显著，而它的稳定性与酸碱度的关系密切，大量文献报道普伐他汀钠在酸性条件下不稳定，易发生转化，转化的主要产物为3'ci-异普伐他汀，这也是普伐他汀钠的原料有关物质检査项下在有效控制了总杂质的前提下，还要对单一最大杂质进行有效检测和控制的原因。针对普伐他汀钠对酸碱度的依赖关系，在制剂中加入pH呈碱性的调节剂可以增加其稳定性。有相关的专利出现，以申请号为02809354.2的中国专利申请为例，申请人披露了一种含有普伐他汀盐和载体的稳定的药物组合物，所述组合物水分散体的pH值在6.5和8.5之间，载体包括碱性的稀释剂，例如呈碱性的润滑剂硬脂酰延胡索酸钠；同样的方法也出现在申请号为02151239.6的中国专利申请中，不同的是所描述的碱性辅料选择了一种或多种氨基酸盐作为稳定剂，普伐他汀制剂水悬浮液的pH值为6.08.9。采用碱性辅料增加普伐他汀钠制剂在体外的稳定性，这对于本领域内的技术人员而言，很容易做到，但是药物在被服用后所遇到的一系列涉及到药代动力学的难题却是工业制剂人员至今为止都被忽略的，而生物制剂人员由于对工业制剂学的知识欠缺而无法从制剂学上加以解决；正是由于这种忽略最终导致的结果就是疗效差，副作用高；原因如下药物在进入胃中崩解后(一般在半小时内就可以崩解完全)，通常情况下，都会使药物暴露在胃部的酸性环境中，一方面造成药物的分解，影响药物疗效，同时分解的有毒物质也会相应的增加药物的毒副作用；另一方面呈碱性的药物和部分呈碱性的药物辅料，崩解后在胃的局部引起胃部酸碱度剧烈变化，剌激胃粘膜，长期服用会引起胃炎、胃溃疡等疾病。为了有效减少上述问题，本领域的技术人员采用环糊精包合，同样的目的是增加稳定性，同时减少胃部环境对药物的影响，以及药物对胃部的剌激性过大等副作用；同样带来的问题不容忽视环糊精包合物的包合制备方法复杂，不易掌握，尤其是在大生产中，几乎无法保证很高的包合率，往往需要大量的环糊精和特殊的制备工艺和制药设备，才可能包裹住重量很少的活性成分，造成最终获得的制剂重量超大，不适合也不利于患者口服吞咽；即使包合工艺不存在问题，产品的包合率也要经过检测，大大降低了生产效率。即使上述问题都可以克服，环糊精的释放机制也是需要作进一步大量的试验，因为如果是普法他汀的环糊精包合物，其为通过制剂手段使得普伐他汀钠钻进环糊精自身内部结构呈现的空间中，药物释放时普伐他汀钠也是要从环糊精的框架结构中"钻"出来以后才可以发挥效果，而这种包合物的体内释放机制复杂，直接影响产品在体内的吸收利用情况，这些都有待于本领域的技术人员进一步深入研究。在此仅以引用上述专利号的方式将其内容全部合并于此。发明人采用上述方法制备两种片剂，与上市的片剂一起共同研究了其在体外的稳定性情况，结果完全出乎意料三种制剂在酸度为2的37。C、50ml水溶液中，不到IO分钟各个制剂的有关物质(杂质)就已经超过了限度，其中3'ci-异普伐他汀杂质峰随时间的延长增加明显。三种样品在室温的有效包装的前提下稳定性都很好，但是一旦进入人体体内，稳定性却发生了意想不到的剧烈变化，这样的试验现实使得我们更加认识到，将普伐他汀钠按照现有技术教导的制备手段来解决其临床使用中的稳定性差、药效差的难题，不但无法达到提高的目的，就连起码的保持原有毒副作用都做不到。邓鸣等发表在中国医院药学杂志的题目为"普伐他汀在模拟体内酸碱环境中的稳定性"指出普伐他汀在模拟体内空腹时胃液的酸性条件下转化迅速，为降低普伐他汀在胃中的转化，提高其生物利用度，应采用多种制剂手段"。从中我们也可以得到如下信息单纯的依靠在制剂中添加呈碱性的药用辅料，无论是稀释剂还是润滑剂或者表面活性剂，都只是单纯的提高制剂在体外的稳定性，而无法从根本上改变体内的药物崩解后的诸多问题，虽然文献提示我们可以通过制剂手段解决，但是至今为止，也没有任何人或者文献报道如何解决。因此，本领域技术人员很容易理解、也迫切地希望开发出普伐他汀钠药物的更为科学的口服固体剂型，它能迅速起效并增强活性成分的有益效果，提高稳定性同时减少使用过程中的降解产物，且可容易地、没有任何不适地给药。
发明内容为了解决普伐他汀作为活性成分的口服固体制剂的稳定性，并且期望同时减少使用过程中所产生的降解产物的问题，这些问题也是本领域面临的很大的困扰和难题，发明人进行了大量的研发工作，开发出一种能显著增强含有普法他汀作为活性成分的制剂的稳定性和临床降血脂效果的固体口服制剂。本发明目的是提供了一种含有以治疗有效量的普伐他汀作为活性成分的口服固体制剂。本发明提供的一种含有普伐他汀的口服固体制剂，其含有治疗有效量的普伐他汀和药用辅料，该药用辅料包括包裹剂，在本发明的口服固体制剂中，普伐他汀钠和包裹剂的重量配比为1:0.210。上述本发明的口服固体制剂，其中，所述的包裹剂选自淀粉、糊精、蜡、氢化植物油或其衍生物、硬脂酸或其盐、硬脂酸甘油酯、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸酯、椰油酯、脂肪酸甘油酯、可可酯，聚乙二醇中的一种或它们的混合；本发明的上述制剂按普伐他汀钠l份计，包裹剂优选为0.47份，更优选0.53份。本发明的包裹剂更优选淀粉、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸甘油酯、聚乙二醇1000—6000中的一种或它们的混合；该聚乙二醇更优选聚乙二醇IOOO、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000。本发明的上述药用辅料还包括填充剂、崩解剂、包裹剂以及润滑剂。其中普伐他汀钠填充剂崩解剂包裹剂润滑剂的重量比例为1:275:0.325:0.210:0.033。其中，填充剂选自乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、磷酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、碳酸盐、苯甲酸盐和/或柠檬酸盐、葡甲胺、乙二酸四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二酸四乙酸钙钠中的一种或几种混合物；优选乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、磷酸氢盐、氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡甲胺、乙二酸四乙酸钙钠中的一种或几种混合物；更优选微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、磷酸氢盐、氢氧化钠、碳酸钠中一种或几种混合物。崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮中的一种或它们的混合。润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁一种或它们的混合。本发明还可包括粘合剂，该粘合剂选自水、聚维酮水溶液、羟丙基甲基一种；在本发明的组合物中，普法他汀钠与粘合剂的重量配比优选为1:110。如果粘合剂采用聚维酮水溶液和/或羟丙基甲基纤维素水溶液，则先称取一定物质(聚维酮或羟丙基甲基纤维素)，然后加水配制，上述普法他汀与粘合剂的重量配比为1:28的比例数据指的是普法他汀钠与最终使用的聚维酮和/或羟丙基甲基纤维素的水溶液的重量配比，聚维酮水溶液以及羟丙基甲基纤维素水溶液的浓度一般为0.510%。上述本发明的口服固体制剂，按普伐他汀钠重量计，每个制剂单位含普伐他汀钠250mg，优选520mg，更优选10mg。活性成分普伐他汀钠与包裹剂的重量比例为1:0.210，优选l:0.47，更优选l:0.53。活性成分普伐他汀钠与填充剂的重量比例为1:275，优选l:355,更优选1:540。活性成分普伐他汀钠与崩解剂的重量比例为h0.325，优选l:120，更优选l:215。活性成分普伐他汀钠与润滑剂的重量比例为1:0.033，优选l:0.042，更优选l:0.051。本发明提供了上述普伐他汀钠的制备方法，其中包括将包裹剂与水混和后，加热至完全熔化或者糊化，放凉至3(TC-40°C，加入普伐他汀钠，搅拌后，放凉至2(TC-3(TC，制成所述的口服固体制剂。本发明提供了上述普伐他汀钠的制备方法，其中还包括A、将普伐他汀钠与呈碱性的填充剂混合均匀，备用。B、将包裹剂与水溶液混和均匀后，加热至完全熔化或者糊化，放凉至30°C-4(TC之间，加入上述备用A，搅拌均匀后，放凉至2(TC-25'C，至少过40目筛制粒后干燥。C、将干燥后的颗粒与其他填充剂、崩解剂混合均匀后，加粘合剂制备软材，然后过筛制粒，颗粒烘干后，加入润滑剂，混和均匀后压片/或填装胶囊。有利的，将着色剂溶解在水溶液中，然后配制粘合剂，再与粘合剂混合均匀后一并制备软材。对采用包裹剂为辅料的普伐他汀钠口服固体制剂的处方和制备方法进行试验，才有可能解决这个难题。所以发明人对以包裹剂为辅料的普伐他汀钠口服固体制剂做了进一步的富有创造性的制剂探索，以期待能够更大限度的解决体内和体外稳定性问题，增强体内药效。发明人还对普伐他汀钠的理化性质进行了深入的研究，发现包裹剂的加入可以很好的解决上述问题，更有利的是将普伐他汀钠与呈碱性的填充剂共同加入，可以极大的提高普伐他汀钠的体内药效和体外稳定性。与现有的片剂相比，本发明制剂口服后血药浓度迅速达峰值，且相对生物利用度显著提高，且制剂在胃部的分解产物被有效抑制，减少了药物的毒副作用，这种效果是本领域技术人员无法预测的。下面将进一步对本发明作非限制性描述。活性成分本发明的含有以治疗有效量的普伐他汀作为活性成分的口服固体制剂，按普伐他汀钠的重量计，每个制剂单位含普伐他汀钠250mg，优选520mg，更优选10mg。活性成分普伐他汀钠与包裹剂的重量比例为1:0.210，优选l:0.47，更优选h0.53。上述包裹剂选自淀粉、糊精、蜡、氢化植物油其衍生物、硬脂酸或其盐、硬脂酸甘油酯、脂肪酸或其盐或其酯、椰油酯、脂肪酸甘油酯、可可酯，聚乙二醇中的一种或几种混合物；优选淀粉、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸甘油酯、分子量为1000-6000的聚乙二醇中的一种或几种混合物；更优选淀粉、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸甘油酯、聚乙二醇1000，聚乙二醇3000中的一种或几种混合物。活性成分普伐他汀钠与填充剂的重量比例为1:275，优选l:355，更优选l:540。填充剂选自乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、磷酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、碳酸盐、苯甲酸盐和柠檬酸盐、葡甲胺、乙二酸四乙酸二钠(EDTA-2Na)、乙二酸四乙酸钙钠中的一种或几种混合物；优选乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、磷酸氢盐、氢氧化钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡甲胺、乙二酸四乙酸钙钠中的一种或几种混合物；更优选微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、磷酸氢盐、氢氧化钠、碳酸钠中的一种或几种混合物。活性成分普伐他汀钠与崩解剂的重量比例为1:0.325，优选h120，更优选l:215。崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠交联聚维酮的一种或它们的混合。活性成分普伐他汀钠与润滑剂的重量比例为1:0.033，优选1:0.042，更优选l:0.051。润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁一种或它们的混合。粘合剂选自水、聚维酮水溶液、羟丙基甲基纤维素水溶液中的至少一种。包裹剂改善普伐他汀钠的体外与体内双重稳定性的作用过程为采用将普伐他汀钠与碱性辅料相混合的制剂手段增加其在体外的制剂稳定性，将这种稳定的混合物用淀粉糊、或者用具有熔点的可以熔化的腊状物包裹起来后，制备成小颗粒A，在与常用的填充剂混合后制粒制成颗粒B;采用这种方法制备的制剂在进入体内后，在胃部迅速崩解后，使得颗粒B在胃部成分散状态，随着胃部的蠕动，慢慢颗粒B分散开来，使得填充剂与包裹的小颗粒A有效分离，由于药物被有效包裹，不会与胃部的酸液接触从而保证普伐他汀钠的稳定性，同时由于碱性辅料和主药同时被包裹，也不会释放出来刺激胃粘膜引起患者的不适；而包裹药物小颗粒A表面的包裹剂，在由胃部向肠道的运动过程中慢慢溶蚀或者解糊，当随着胃部运动到肠道时，溶蚀或者解糊过程基本完成，使得药物释放出来；本领域技术人员公知的是，肠道是药物吸收和利用的关键部位，而采用本发明的方法制备的普伐他汀钠口服固体制剂样品，即保证了药物在体外的稳定性，又使得药物在进入体内以后，不会在胃部由于酸性环境发生分解增加药物毒性，同时也使得药物能够及时释放被人体吸收而发挥了意想不到的高疗效。为此，发明人对包裹剂的选择是做了大量的、富有创造性的试验筛选工作而获得的，许多表面上看起来适合的辅料并不能达到本发明的效果，必须通过大量的具有创造性的劳动才可以获得。例如包括许多常用的具有成膜性和包合性的各种胶类、纤维素类、树脂类等等。试验处方和试验结果见表l:表l、包裹剂的选择试验<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结论选择本发明的包裹剂制备的样品整个模拟过程的溶出度高达90%以上，且在模拟肠液环境下仅仅10分钟释放高达87%，而肠溶衣材料丙烯酸树脂只有仅仅30%左右的药物溶出；其它各种材料的溶出试验显示，虽然样品在胃液中药物已经溶出很多，但是有相当一部分被胃酸分解而无法检测到，而进入肠道后只是剩余的少量没有释放的药物表现出来的少量溶出，虽然整体药物已经溶出完全，但是至少有10%的药物被酸性环境破坏。不但无法发挥药效，还会增加由于药物分解而带来的毒副作用。本发明人的大量的实验证明说明，并不是所有辅料都可以达到本发明的要求。即，只有通过试验筛选的可以达到本发明的包裹剂，才可以达到提高普伐他汀钠口服固体制剂标准和药效的要求。但是，并不是只要将包裹剂的选择确定后，采用任何制剂的制备方法都可以达到本发明的最佳效果，试验中还惊奇的发现，不同的制备方法与获得高稳定性和高药效之间关系密切。下面的试验分别采用目前制剂常用的制备方法获得了不同的试验样品。方法l:湿法直接制粒取普伐他汀钠1份、碳酸钠0.3份、淀粉1份、微晶纤维素5份，羧甲基淀粉钠2份，混合均匀后加水制备成软材后制粒，干燥后加入润滑剂，再次混和均匀，压片，得样品1。方法2:干法直接压片取普伐他汀钠1份、碳酸钠0.3份、淀粉1份、微晶纤维素5份，羧甲基淀粉钠2份，混合均匀后加入润滑剂，再次混合均匀后压片，得样品2。方法3:不加碱性辅料湿法直接制粒取普伐他汀钠1份、淀粉1份、微晶纤维素5.3份，羧甲基淀粉钠2份，混合均匀后加水制备成软材后制粒，干燥后加入润滑剂，压片，得样品3。方法4:本发明的制备方法取普伐他汀钠1份、碳酸钠0.3份混合均匀，备用。取淀粉1份，加水后加热呈淀粉糊后放凉，加入备用原料，搅拌均匀后放凉至可以制粒，过筛制粒后干燥，得颗粒。取上述制备颗粒，加入微晶纤维素5份，羧甲基淀粉钠2份，混合均匀后加水制备成软材后制粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀后压片，得样品4。方法5:不加碱性辅料采用本发明的制备方法取淀粉1份，加水后加热呈淀粉糊后放凉，加入普伐他汀钠原料1份，搅拌均匀后放凉至可以制粒，过筛制粒后干燥，得颗粒。取上述制备颗粒，加入微晶纤维素5份，羧甲基淀粉钠2份，混合均匀后加水制备成软材后制粒，干燥后加入润滑剂，混合均匀后压片，得样品5。将采用上述5种方法制备的样品，进行稳定性考察为此，发明人对包裹剂的选择是做了大量的、富有创造性的试验筛选工作而获得的，许多表面上看起来适合的辅料并不能达到本发明的效果，必须通过大量的具有创造性的劳动才可以获得。例如包括许多常用的具有成膜性和包合性的各种胶类、纤维素类、树脂类等等。试验处方和试验考察结果见表2:表2、样品稳定性考察试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>结论从上述试验过程和考察结果可知不论采用何种制备方法，碱性辅料的加入是保证制剂在体外放置过程中稳定性的绝对因素；而在制剂中加入包裹剂，则优选采用本发明中的制备方法才可以获得本发明期望达到的最佳效果，而其它方法即使加入包裹剂和碱性辅料所达到的效果也明显不如采用本发明的方法所得到的效果。本发明提供了的普伐他汀钠的制备方法，其中包括将包裹剂与水混和后，加热至完全熔化或者糊化，放凉至3(TC-4(TC，加入普伐他汀钠，搅拌后，放凉至2(TC-3(TC,制成所述的口服固体制剂。本发明提供了上述普伐他汀钠的制备方法，其中还包括A、将普伐他汀钠与呈碱性的填充剂混合均匀，备用。B、将包裹剂与水溶液混和均匀后，加热至完全熔化或者糊化，放凉至30°C-4(TC之间，加入上述备用A，搅拌均匀后，放凉至20°C-3CTC，至少过40目筛制粒后干燥。C、将干燥后的颗粒与其他填充剂、崩解剂混合均匀后，加粘合剂制备软材，然后过筛制粒，颗粒烘干后，加入润滑剂，混和均匀后压片/或填装胶囊。有利的，将着色剂溶解在水溶液中，再与粘合剂混合均匀后一并制备软材。本发明的目的在于提供了一种包裹剂，而非通常意义上讲的包合剂，虽然如此，本领域的技术人员可能会很容易的联想到片剂或者颗粒剂的包衣技术；本发明的制备和体内过程也不同于目前的包衣(尤其是肠溶衣)过程和释放药物的机理<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>方法成结束，或者对制备干燥后的颗粒包衣后直接成为颗粒剂，或者填装胶囊，不再进行进一步制剂加工。粒，需要与其它填充剂重新制备成颗粒后，才可以进一步进行制剂加工制备设备需要专门的片剂包衣设备，如果是对颗粒进行包衣，更需要专门的颗粒包衣的流化床设备使用目前固体制剂制备技术中普遍采用的湿法制粒设备就可以完成释药机制被包衣的药物进入体内后，包衣层溶解后药物还存在崩解释放的过程；另外，胃包衣片是药物在胃部就会释放出来发挥疗效，无法克服普伐他汀钠不能接触酸性环境的弱点；而肠溶衣的包衣材料在胃部是不会溶解的，而是进入肠道的中性环境以后才开始溶解，溶解后药片才会发生崩解、释放，然后才会进入药物溶解被吸收利用的过程，这个过程会影响药物发挥疗效的时间。本品是通过选择特殊的包裹剂，以及确定包裹剂使用量和特殊的制剂制备手段，达到了整个片剂在胃部就发生崩解，崩解成的小颗粒被包裹剂包裹，而包裹层在胃部开始慢慢熔化，待进入肠道时，也就是熔化结束后药物就释放出来了，也就是在接近肠道，药物的效果就已经体现出来由上述表格可知本发明中包裹剂的加入量，尤其是所采用的加入手段和技术方案，与现有的薄膜包衣技术完全不同，其也是本发明使用包裹剂的目的。具体实施方式以下实施例旨在进一步说明本发明的优选技术方案，并不对本发明的范围加以限制，本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。实施例1普法他汀口服制剂的配方普伐他汀钠5mg无水柠檬酸钠15mg单硬脂酸甘油酯5mg淀粉30甘露醇75mg微晶纤维素175mg羧甲基淀粉钠50mg交联羧甲基纤维素钠40mg硬脂酸镁4mg5%聚维酮水溶液适量制备1粒制备方法将普伐他汀钠与无水柠檬酸钠混合均匀，过100目筛，备用。将单硬脂酸甘油酯与少量水混和均匀后，加热至完全熔化；将淀粉与少量水混和均匀后，加热至完全糊化；二者混合均匀后放凉至4(TC之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至25'C，过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与甘露醇、微晶纤维素、1/2羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加粘合剂制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入剩余1/2羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后填装胶囊。实施例2普法他汀口服制剂的配方普伐他汀钠5mg乙二酸四乙酸钙钠25mg蔗糖脂肪酸甘油酯15mg淀粉'35微晶纤维素250mg磷酸氢l丐90mg低取代羟丙基纤维素25mg羧甲基淀粉钠50mg滑石粉5mg1%羟丙基甲基纤维素水溶液适量制备1片制备方法将普伐他汀钠与乙二酸四乙酸钙钠混合均匀，过80目筛，再混合再反复过筛直至完全混合均匀，备用。将蔗糖脂肪酸甘油酯与少量水混和均匀后，加热至完全熔化；将淀粉与少量水混和均匀后，加热至完全糊化；二者混合均匀后放凉至40。C之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至25"C,过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与微晶纤维素、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、2/3羧甲基淀粉钠混合均匀后，加粘合剂溶液制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入剩余的羧甲基淀粉钠和滑石粉，混合均匀后压片。实施例3普法他汀口服制剂的配方-普伐他汀钠10mg氢氧化钠lmg淀粉15mg聚乙二醇IOOO5mg微晶纤维素70mg甘露醇30mg交联聚维酮10mg羧甲基淀粉钠27mg滑石粉2mgzls_适量帝ij备l片制备方法将普伐他汀钠与氢氧化钠混合均匀，过100目筛，再混合再反复过筛直至完全混合均匀，备用。将聚乙二醇IOOO与少量水混和均匀后，加热至完全熔化；将淀粉与少量水混和均匀后，加热至完全糊化；二者混合均匀后放凉至4(TC之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至25'C，过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠混合均匀后，加水制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入交联聚维酮和滑石粉，混合均匀后压片。实施例4普法他汀口服制剂的配方:普伐他汀钠10mg无水碳酸钠3mg淀粉10mg微晶纤维素50mg羧甲基淀粉钠10mg硬脂酸镁lmgzls_适量制备1片制备方法将普伐他汀钠与无水碳酸钠混合均匀，过100目筛，再混合再反复过筛直至完全混合均匀，备用。将淀粉与少量水混和均匀后，加热至完全糊化，放凉至30'C之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至2(TC，过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与微晶纤维素、3/4羧甲基淀粉钠混合均匀后，加水溶液制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入剩余1/4羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后压片。实施例5普法他汀口服制剂的配方:普伐他汀钠10mg无水碳酸钠5mg单硬脂酸甘油酯5mg微晶纤维素150mg可压性淀粉70mg羧甲基淀粉钠30mg低取代羟丙基纤维素20mg微粉硅胶10mgZlS_适量制备1粒制备方法将普伐他汀钠与无水碳酸钠混合均匀，过100目筛，再混合再反复过筛直至完全混合均匀，备用。将单硬脂酸甘油酯与水混和均匀后，加热至完全糊化，放凉至4(TC之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至20。C，过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与微晶纤维素、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、1/2羧甲基淀粉钠混合均匀后，加水溶液制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入剩余1/2羧甲基淀粉钠和微粉硅胶，混合均匀后填装胶囊。实施例6普法他汀口服制剂的配方普伐他汀钠lOmg氢氧化钠2mg拧檬酸钠18mg淀粉20mg聚乙二醇200010mg微晶纤维素250mg甘露醇105mg交联羧甲基纤维钠20mg羧甲基淀粉钠40mg微粉硅胶20mg滑石粉5mg1%羟丙基甲基纤维素水溶液适量制备1片制备方法将普伐他汀钠与氢氧化钠和柠檬酸钠混合均匀，过100目筛，再混合再反复过筛直至完全混合均匀，备用。将聚乙二醇2000与少量水混和均匀后，加热至完全熔化；将淀粉与少量水混和均匀后，加热至完全糊化；二者混合均匀后放凉至35。C之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至25"C，过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维钠、1/2羧甲基淀粉钠混合均匀后，加粘合剂溶液制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入剩余羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和滑石粉，混合均匀后压片。实施例7普法他汀口服制剂的配方:普伐他汀钠20mg无水碳酸钠5mg微晶纤维素50mg羧甲基淀粉钠10mg低取代羟丙基纤维素5mg硬脂酸镁0.8mg^_适量制备1片制备方法将普伐他汀钠与无水碳酸钠混合均匀，过100目筛，再混合再反复过筛直至完全混合均匀，备用。将淀粉与少量水混和均匀后，加热至完全糊化，放凉至30'C之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至2(TC，过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、1/2羧甲基淀粉钠混合均匀后，加水溶液制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入剩余1/2羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后压片。实施例8普法他汀口服制剂的配方普伐他汀钠30mg碳酸钠9mg淀粉10mg蔗糖脂肪酸酯5mg微晶纤维素35mg交联羧甲基纤维钠20mg羧甲基淀粉钠40mg微粉硅胶20mg硬脂酸镁lmg_^_适量制备1片制备方法将普伐他汀钠与碳酸钠混合均匀，过100目筛，再混合再反复过筛直至完全混合均匀，备用。将蔗糖脂肪酸酯与少量水混和均匀后，加热至完全熔化；将淀粉与少量水混和均匀后，加热至完全糊化；二者混合均匀后放凉至35'C之间，加入上述备用原辅料，搅拌均匀后，放凉至25"C，过40目筛制粒后干燥。将干燥后的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲基纤维钠、1/2羧甲基淀粉钠混合均匀后，加水制备软材，然后制粒，颗粒烘干后，加入剩余羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀后压片。实施例9、制剂体外稳定性对比试验试验内容比较实施例4中的本发明样品与上市样品，上市样品即为普伐他汀钠普通片(上海三共生产的普伐他汀钠片，商品名为美百乐镇)，同时也采用参照申请号为02809354.2、申请号为02151239.6的方法制备的样品制剂的体外稳定性试验。色谱条件采用高效液相色谱方法，用十八垸基硅胶键合硅胶为填充剂，以甲醇-水-冰醋酸-三乙胺溶液(500:500:1:1)为流动相，紫外检测器，检测波长为238nm，主成分峰与其它杂质峰的分离度应不小于2.0。试验方法分别取试验样品，高湿92.5%放置，分别经05、5天和10天取样测定有关物质。结果见表。体外稳定性对比试验结果高湿92.5%放置不同时间有关物质测定数据取样时间o天5天10天02809354.2样品0.4%4.3%9.3%02151239.6样品0.7%10.5%24.0%上市样品(美百乐镇)0.9%2.1%3.9%本发明样品0.3%0.5%0.7%实施例10、体内生物利用度试验用高效液相色谱和质谱联用(HPLC^MS)法测定普伐他汀的血药浓度，用3P87药代动力学程序计算有关药代动力学参数，其主要药代动力学参数经三因素方差分析，随机交叉口服单剂量10mg的普伐.他汀钠，分别选择实例4样品与参比制剂(上海三共生产的普伐他汀钠片，商品名为美百乐镇)进行试验，对二者的相对生物利用度进行评价，参见下表。比较试验结果项目市售片剂(美百乐镇)实施例4的处方(割划也汀钠)lOmg10mg体外崩解时间8分钟0.5分钟5分钟体外溶出度42.1%87.9%30分钟体外溶出度97.8%98.6%体内生物利用度试验的达峰时间2.92±0.74hr1.96士0.89hr结果表明，本发明制剂显著改善体内吸收利用，显著提高生物利用度，显著优于现有片剂。权利要求1.一种普伐他汀钠的口服固体制剂，其中该口服固体制剂含有治疗有效量的普伐他汀钠和药用辅料，该药用辅料包括包裹剂，该普伐他汀钠和包裹剂的重量配比为1∶0.2～10。2.权利要求l所述的口服固体制剂，其中，所述的包裹剂选自淀粉、糊精、蜡、氢化植物油或其衍生物、硬脂酸或其盐、硬脂酸甘油酯、脂肪酸或其盐或其酯、椰油酯、脂肪酸甘油酯、可可酯、聚乙二醇任一或其组合。3.权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的药用辅料还包括填充剂、崩解剂、润滑剂，该普伐他汀钠与填充剂、崩解剂、润滑剂的重量配比为1:275:0.325:0.033。4.权利要求3所述口服固体制剂，其中，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇、磷酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、碳酸盐、苯甲酸盐和拧檬酸盐、葡甲胺、乙二酸四乙酸二钠、乙二酸四乙酸钙钠中的一种或它们的混合；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或它们的混合；润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或它们的混合。5.权利要求l所述的口服固体制剂，药用辅料还包括粘合剂，该粘合剂选自水、聚维酮水溶液、羟丙基甲基纤维素水溶液中的至少一种；所述的普伐他汀钠和粘合剂的重量配比为1:110。6.权利要求l所述的口服固体制剂，其中按普伐他汀钠l份计，包裹剂为0.47份。7.希U备权利要求1所述的普伐他汀钠的口服固体制剂的方法，包括将包裹剂与水混和后，加热至完全熔化或者糊化，放凉至3(TC-4(TC，加入普伐他汀钠，搅拌后，放凉至2(TC-3(TC，制成所述的口服固体制剂。8.权利要求7所述的制备方法，其中，该方法包括(1)将普伐他汀钠与呈碱性的填充剂混合，得到A;(2)将包裹剂与水混和后，加热至完全熔化或者糊化，放凉至30-40°C，加入A，搅拌均匀后，放凉至2(TC-30°C，过筛，制粒，干燥；(3)将干燥后的颗粒与药用辅料混合后，制成所需的口服固体制剂。9.权利要求7所述的制备方法，其中，所述的口服固体制剂中每个制剂单位含有普伐他汀钠为250mg。10.权利要求7、8或9任一项所述的制备方法，其中所述的口服固体制剂包括普通片、分散片、胶囊。全文摘要本发明涉及包含普伐他汀钠的药物口服制剂，具体地说是涉及增强普伐他汀钠有益效果的口服固体剂型，该固体口服制剂含有治疗有效量的普伐他汀和药用辅料，该药用辅料包括包裹剂，该普伐他汀钠和包裹剂的重量配比为1∶0.2～10；本发明的制剂能迅速起效并增强活性成分的有益效果，且可容易地、没有任何不适地给药。文档编号A61K9/48GK101244052SQ20081008072公开日2008年8月20日申请日期2008年2月11日优先权日2008年2月11日发明者姚俊华申请人:姚俊华