7,7-二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶及其衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种式（I）或式（II）所示的7，7-二氟-4，5，6，7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶（3-R2-5-R1-7,7-difluoro-4,5,6,7-tetrahydro-1H(or2H)-pyrazolo[4,3-c]pyridine）及其衍生物的制备方法，其中R1是氢、C1-C9烷基、苄基；R2是氢或羟基；该方法包括以下反应式所示的步骤：
【专利说明】7, 7-二氟-4, 5, 6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶及其衍生物 的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶及其衍生物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏 剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引 了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（Klaus Miiller, Christoph Faeh, Francois Diederich, Sceience, 2007, 317, 1881, Hagan, D. , Chem. Soc. Re v. , 2008, 37, 308 ; Purser, S. ;Moore, P. R. ; Swallow, S. ; Gouverneur, V, . Chem. Soc. Rev.，2008, 37, 320; Kirk，K. L.，Org. Process Res. Dev.，2008, 12, 305; Isanbor，C. ; O'Hagan ，D.，J. Fluorine Chem.，2006, 127, 992;Krik，K. L，J. Fluorine Chem.，2006, 127, 992)。
[0003] 哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结 构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式（A)类化 合物与没有氟代的母体相比，跟5_HT 1D和5_HT1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程 度要比母体提高很多（Monique B. van Niel,等，J. Med. Chem. 1999,42,2087-2104)。结构 式（B)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（Barrow J. C.，LindsleyC. W.，Shipe W. D.，Yang Ζ· ;TO2007002361)。结构式（C)和（D)类化合物被 发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式（E)类化合物据报道有抗癌作用（Father ee，P. 等，US2006135764; John, V.等，W02003043987; Stanton, Μ· G.等，W02008030391; Burger, Μ· 等，TO2008106692)。
【权利要求】
1. 一种式（I)或式（π)所示7,7_二氟-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物的 制备方法，
其中&是氢、C1-C9烷基、苄基；R2是氢或羟基；该方法包括以下反应式所示的步骤：
2. 如权利要求1所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制备 方法，其特征在于，当&是苄基或氢，R2是氢，该方法具体反应式如下：
该方法包括以下步骤： (1) 式（VI)所示化合物在第一溶剂和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在下，在-20°C 至150°C反应生成式（VII)所示化合物； (2) 式（VII)所示化合物在第二溶剂和水合肼存在下，在-KTC至10(TC反应生成式 (VIII)所示化合物； (3) 式（VIII)所示化合物在钯碳或钼碳存在下，在0至20大气压氢气压力下，0°C至 50°C反应生成式（IX)所示化合物； (4) 式（IX)所示化合物在氯化氢存在下，在0°C至40°C反应生成式（X)所示化合物。
3. 如权利要求2所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制备 方法，其特征在于，步骤（1)中所用的第一溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基 甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯或乙二醇二甲醚。
4. 如权利要求2所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制备 方法，其特征在于，步骤（2)中所用的第二溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基 甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
5. 如权利要求1所述的7, 7-二氟-4, 5,6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制备 方法，其特征在于，当&是苄基或氢，R2是羟基，该方法具体反应式如下：
该方法包括以下步骤： (1) 式（XI)所示化合物在第二溶剂和水合肼存在下，在-1(TC至10(TC反应生成式 (XII)所示化合物； (2) 式（XII)所示化合物在钯碳或钼碳存在下，在0至20大气压氢气压力下，在0°C至 50°C反应生成式（XIII)所示化合物； (3) 式（XIII)所示化合物在氯化氢存在下，在0°C至40°C反应生成式（XIV)所示化合 物。
6. 如权利要求5所述的7,7-二氟-4, 5,6, 7-四氢吡唑并[4, 3-c]吡啶衍生物的制备 方法，其特征在于，步骤（1)中所用的第二溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基 甲酰胺、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
【文档编号】C07D471/04GK104059063SQ201410134911
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2014年4月3日 优先权日:2014年4月3日
【发明者】张会利, 施成进, 卢寿福 申请人:丽水绿氟科技有限公司