一种盐酸厄洛替尼b型晶的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种适合工业化生产盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法。以2-氨基-4,5-二-（2-甲氧基乙氧基）-苯甲酸乙酯盐酸盐为原料，经关环得到6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-3,4-二氢喹唑啉-4-酮，直接氯化得到的产物在甲醇水混合溶剂中与3-氨基苯乙炔进行反应，反应完成后经降温析晶即可得到成品盐酸厄洛替尼B型晶。与现有技术比，本发明方案操作简便易行，不需要晶型转化的步骤，得到的产品晶型单一、稳定，纯度高，适宜于大规模工业化生产。
【专利说明】一种盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法。
【背景技术】
[0002]盐酸4- (3-乙炔基苯基氨基)-6，7- 二甲氧乙氧基喹唑啉(盐酸厄洛替尼，Erlotinib Hydrochloride,商品名:特罗凯，Tarceva)是美国OSI制药公司(0SIPharmaccuticals)开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药,美国FDA于2004年11月18日首次批准上市。盐酸厄洛替尼表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶的选择性抑制剂，该酶通常表达与上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地提高人的生存质量，延长生存期。对于目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。其与吉西他滨联合，是局部晚期，不可切除或转移性胰腺癌的一线疗法。
【权利要求】
1.盐酸厄洛替尼B型晶的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤: ①以2-氨基-4，5-二 - (2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸乙酯盐酸盐为原料，环化反应得到化合物1，起始原料与环化试剂之间的用量摩尔比为1:广3，反应温度150°C到200°C ； ②化合物I经氯化后得到化合物2，化合物I与氯代试剂之间的摩尔比为1:广5，反应温度 25。。到 IOO0C ； ③化合物2和3-氨基苯乙炔反应，反应完成后经降温析晶，得到盐酸厄洛替尼B型晶，化合物2与3-氨基苯乙炔之间用量的摩尔比为1:广2 ;反应温度为25°C到100°C。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤①中，环化试剂为甲酸、甲酸铵中一种或两种的混合物；反应温度为150°C到180°C ;反应溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜一种或几种的混合物,起始原料与溶剂之间的质量体积比(g:ml)为1:1~5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤②中，氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三苯氧磷，反应温度为40°C到80°C ;溶剂为甲苯、二氯甲烷、二甲亚砜或二氯乙烷，化合物I与溶剂之间的质量体积比(g:mi；为1:10-15。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤O中，反应溶剂为甲醇和水的混合物，其中甲醇和水的质量体积比(g/ml)为f 10:1，化合物2与溶剂之间的质量体积比(g:ml)为1:10~50，反应温度为60°C到100。。。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤③中，所述降温析晶，采用梯度降温方式，先用冷水浴缓慢降温至析出固体，然后再用冰水浴降温至反应体系中不再析出固体。
6.根据权利要求1所述的制备方法，所制得的盐酸厄洛替尼B型晶，其显示出具有2Θ值大约为:6.23,12.56,13.43,17.01,20.23,21.16,23.03,24.41,25.17,26.99 表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应溶剂为甲酰胺、二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于氯代试剂为二氯亚砜、草酰氯、三或氯化磷，氯化的溶剂是甲苯或二氯甲烷。
【文档编号】C07D239/94GK103980207SQ201410134815
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2014年4月4日 优先权日:2014年4月4日
【发明者】李合亭, 常伟, 冀学芳 申请人:亿腾药业（泰州）有限公司