一种制备右美沙芬的新方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备右美沙芬的新方法。该方法在制备中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅵ)时，采用催化还原方法对1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(Ⅴ)进行手性还原，从而以高选择性制得了该中间体。本发明方法可以省去手性拆分等繁琐的操作，操作简单，反应条件温和，总时间短，原料来源广，非常适合用于工业化生产右美沙芬。
【专利说明】一种制备右美沙芬的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及原料药和中间体的合成路线设计以及制备【技术领域】，具体而言，涉及 一种中枢性镇咳药物右美沙芬及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 右美沙芬是一种非鸦片类中枢性镇咳药物，为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋体。右 美沙芬通过直接作用于脑髓的咳嗽中枢抑制反射性咳嗽，是一种强力中枢性镇咳药，其镇 咳强度和可待因相似，但成瘾性和耐药性较低，具有镇咳性强，起效较快，持续时间长，副作 用较小等优点。美国食品及药物管理局于1958年批准右美沙芬可以不需要医生处方而作 为镇咳药销售，同时右美沙芬也是我国需要重点发展的药品之一。其化学结构如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种式（VI)所不的（+)-1-(4-甲氧基）节基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢异喹啉的制 备方法，其特征在于，包括步骤： 在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式（V )所示的1-(4-甲氧基）苄 基-3, 4, 5, 6, 7,8_六氢异喹啉进行还原反应，得到式（VI)所示的（+)-1-(4-甲氧基）苄 基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢异喹啉：
其中，所述的催化剂选自下组：（R，R)_(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp 2Ti (p-ClC6H40)2、 (R, R)-(EBTHI)TiCl2〇
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自下组：THF、二氧六环、 乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烧，较佳地为THF ;和/或 所述的还原剂选自下组：苯娃烧、-乙基娃烧、-苯基娃烧、苯基甲氧基娃烧、苯基_甲 氧基硅烷、三氯硅烷、聚甲基氢硅氧烷； 所述反应在吡咯烷存在下进行；较佳地，所述式（V)化合物和吡咯烷的摩尔比为 10:0. 5?2,更佳地为10:0. 8?1. 2 ; 所述的反应在甲醇存在下进行；较佳地，所述式（V)化合物和甲醇的摩尔比为 10:0. 5?2,较佳地为10:0. 8?1. 2。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤： (1) 在惰性溶剂中，用式（II)化合物与式（III)化合物反应，得到式（IV)化合物：
(2) 在惰性溶剂中，用式（IV)化合物进行关环反应，得到式（V)化合物：
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤（1)中， 所述的反应在缩合剂存在下进行；且所述的缩合剂选自下组：0-(7-氮杂苯并三氮 唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐（HATU)、〇-(苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺 基）碳鎗六氟磷酸盐（HBTU)、二环己基碳二亚胺（DCC)、二异丙基碳二亚胺（DIC)、1-(3-二 甲胺基丙基）-3_乙基碳二亚胺（EDCI);和/或 所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF ;和/或 所述的反应在4-N，N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式（II)化合物与 4-N，N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0. 8-1.5 ;和/或 所述反应的温度为〇?60°C ;和/或 所述反应的时间为5-12h。
5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的步骤（2)中，所述的关环反应在酸性 脱水剂存在下进行；较佳地，所述的酸性脱水剂选自下组：为三氯氧磷，三氯化磷，五氯化 憐，多聚憐fe。
6. -种如式（IV)所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤： (1)在惰性溶剂中，在缩合剂存在下，用式（II)化合物与式（III)化合物反应，得到式 (IV)化合物：
其中，所述的缩合剂选自下组：〇_(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗 六氟磷酸盐（HATU)、0-(苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐（HBTU)、二 环己基碳二亚胺（DCC)、二异丙基碳二亚胺（DIC)、l-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺 (EDCI)。
7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷， DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF ;和/或 所述的反应在4-N，N-二甲基吡啶存在下进行，较佳地，所述的式（II)化合物与 4-N，N-二甲基吡啶的摩尔比为1:0. 8-1.5 ;和/或 所述反应的温度为〇?60°C ;和/或 所述反应的时间为5-12h。
8. -种式（I)所示的右美沙芬的制备方法，其特征在于，包括步骤： (3)在惰性溶剂中，在催化剂和还原剂存在下，用式（V )所示的1-(4-甲氧基）苄 基-3, 4, 5, 6, 7,8_六氢异喹啉进行还原反应，得到式（VI)所示的（+)-1-(4-甲氧基）苄 基-1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-六氢异喹啉：
其中，所述的催化剂选自下组：（R，R)_(EBTHI)TiF2、Cp2TiF2、Cp 2Ti (p-ClC6H40)2、 (R, R)-(EBTHI)TiCl2 ； (4) 在惰性溶剂中，用式（VI)化合物与甲基化试剂和还原剂反应，得到式（VII)化合 物：
(5) 在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式（VII)化合物进行环化反应，得到右美沙 芬⑴：
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的式（V)化合物是通过以下方法制备 的： (2)在惰性溶剂中，用式（IV)化合物进行关环反应，得到式（V)化合物：
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的式（IV)化合物是通过以下方法制备 的： (1)在惰性溶剂中，用式（II)化合物与式（III)化合物反应，得到式（IV)化合物：
【文档编号】C07D221/28GK104119273SQ201410169133
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年4月24日 优先权日:2014年4月24日
【发明者】李新涓子, 李健之, 马西来, 池王胄, 刘海, 胡旭华, 郑肖利, 翟志军, 李建勋 申请人:上海天慈生物谷生物工程有限公司