一种依泽替米贝中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种依泽替米贝中间体的制备方法，中间体Ⅰ的制备：5以4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚为原料（M1），在碱作用下，与卤化苄反应，得到苄基保护的4-[[(4-氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚；中间体Ⅱ的制备：以(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮（M2）为原料，在路易斯酸作用下，与丙二硫醇和溶剂进行酮羰基保护反应，得到中间体Ⅱ；中间体Ⅲ的制备：中间体Ⅰ与中间体Ⅱ在强碱作用下，加入催化剂，进行双键加成反应得到中间体Ⅲ；中间体Ⅳ的制备：中间体Ⅲ在催化剂作用下，与环合剂反应形成四元环中间体Ⅳ；EZ5的制备：中间体Ⅳ和溶剂在酸作用下脱去保护基得到EZ5。本发明的有益效果是：操作简单易控，反应收率高。
【专利说明】一种依泽替米贝中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种依泽替米贝中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]依泽替米贝(Ezetimibe)是一种新型的降胆固醇药物，由先灵葆雅和默克公司共同研发，已于2002年经美国FDA批准上市，商品名为Zetia，属于新一类2-氮杂环丁酮类化合物。其化学名称为:1- (4-氟苯基)-(3R) - [3- (4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S) - (4-轻基苯基)_2_丙内酰胺。结构如式1:
【权利要求】
1.一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于:该方法的化学反应方程式为:
2.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于:所述中间体I的制备中的卤代苄为氯化苄或溴化苄，碱试剂为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或DIPEA，溶剂为二氯甲烷、甲苯、丙酮或异丙醚，4-[[(4_氟苯基)亚胺]甲基]-苯酚和卤化苄的投料质量比为 1:1.(Tl.5。
3.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于:所述中间体II的制备中的路易斯酸为对甲苯磺酸或三氟乙酸，溶剂为乙二醇、甲苯、四氢呋喃或乙腈，中间体I与丙二硫醇的投料质量比为1:2.0-3。
4.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于:所述中间体III的制备中的强碱为四氯化钛；所述催化剂为钛酸四异丙酯，溶剂为二氯甲烷、乙醚、丙酮、甲苯或四氢呋喃，中间体1、中间体II和强碱的投料质量比为广1.5:1:广1.2。
5.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于:所述中间体IV的制备中的环合剂为N，O-双三甲基硅基乙酰胺，催化剂为四丁基氟化铵、四丁基溴化铵或四丁基碘化铵，溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲苯、异丙醚或四氢呋喃，中间体III和环合剂的投料质量比为1:1.(Tl.3。
6.根据权利要求1所述的一种依泽替米贝中间体的制备方法，其特征在于:所述EZ5的制备中的酸试剂为对甲苯磺酸、乙酸、甲酸或三氟乙酸，溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲苯、四氢呋喃或乙腈，中 间体IV和酸试剂的投料质量比为1:0.5^0.9。
【文档编号】C07D205/08GK104003921SQ201410187805
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年5月6日 优先权日:2014年5月6日
【发明者】李泽标, 黄虎, 刘明元, 赵永星 申请人:南通常佑药业科技有限公司