一种高纯度米力农的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度米力农的制备方法，是将1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、氰乙酰胺及碱溶于一元醇-水体系中，于-5～10℃反应15～18h，反应完毕后向反应液中加水稀释至原体积的1.5倍，随后加入活性炭，室温下搅拌15-25min，过滤，滤液用盐酸溶液调pH至7，过滤，水洗滤饼至滤液无色，滤饼用50vt％乙醇回流溶解，过滤，滤液于-5～10℃搅拌析晶即得白色固体米力农，纯度大于99.9％。本发明工艺简捷，收率高，产品纯，更适合工业化生产。
【专利说明】一种高纯度米力农的制备方法
一、【技术领域】
[0001]本发明涉及已知药品的制备方法，具体地说是一种高纯度米力农的制备方法，属于医药【技术领域】。
二、【背景技术】
[0002]米力农(Milirinone,式(I))，化学名为1，6- 二氧_2_甲基-6_氧_ (3，4’ _双批啶)-5_甲腈，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国上市。米力农为心脏磷酸二酯酶抑制剂，适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强，不良反应少。在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。
[0003]米力农的合成路线较多，典型的合成方法为:1_(4-吡啶基)-2_丙酮(式(II))与原甲酸三乙酯缩合制得1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮(式(III))，式(III)与氰乙酰胺或丙二腈反应制得米力农(式(I))。此方法所用原料廉价易得，反应操作简单，是目前较通用的方法，合成路线如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种高纯度米力农的制备方法，其特征在于: 将1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮、氰乙酰胺及碱溶于一元醇-水体系中，于-5~10°C反应15~18h，反应完毕后向反应液中加水稀释至原体积的1.5倍，随后加入活性炭，室温下搅拌15-25min，过滤，滤液用盐酸溶液调pH至7，过滤，水洗滤饼至滤液无色，滤饼用50vt%乙醇回流溶解，过滤，滤液于-5~10°C搅拌析晶即得白色固体米力农；所述1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮与氰乙酰胺的摩尔比为1: 1.1~1.5 ;1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮与碱的摩尔比为1:3~5。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 所述一元醇-水体系为一元醇与水构成的混合溶剂体系；所述一元醇-水体系中一元醇的体积百分含量为50~80vt%。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于: 所述一元醇-水体系中一元醇的体积百分含量为60~80vt%。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于: 所述一元醇-水体系中一元醇的体积百分含量为70~75vt%。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于: 所述一元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于: 所述一元醇选自乙醇/甲醇、异丙醇/甲醇、乙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 所述碱为氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 所述滤饼与50vt%乙醇的质量体积比为Ig: 20~25mL。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于: 活性炭的添加量为1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮质量的0.25倍。
【文档编号】C07D213/85GK103965101SQ201410216735
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2014年5月21日
【发明者】吴标, 凌林, 王周红 申请人:合肥久诺医药科技有限公司