硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，该硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂以2-氯丙酸和三氯化磷为原料，反应生成2-氯代丙酰氯，接着与甘氨酸反应生成2-氯代丙酰基甘氨酸，然后与二硫化钠进行反应，再经锌粉还原得到硫普罗宁粗品，经精制，气流超细粉碎，冻干制得。本发明的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。
【专利说明】硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]硫普罗宁，中文化学名称为:N-(2-巯基丙酰基)_甘氨酸，英文化学名为:N-(2-Mercaptoprop1nyl) glycine。硫普罗宁为一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物。硫普罗宁具有解毒作用，保护肝组织、细胞，对乙醇性肝损伤有显著修复作用，改善肝功能。硫普罗宁是一种与青霉胺性质相似的含巯基药物，具有保护肝脏组织及细胞的作用。动物实验显示，硫普罗宁能够通过提供巯基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、对乙酰氨基酚等造成的肝损害，并对慢性肝损伤的甘油三酯蓄积有抑制作用。硫普罗宁可以使肝细胞线粒体中ATP酶的活性降低，从而保护肝线粒体结构，改善肝功能。此外，硫普罗宁还可以通过巯基与自由基的可逆结合，清除自由基。
[0003]现有的硫普罗宁存在澄清度低、稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使硫普罗宁具有澄清度好、 稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。
[0005]为解决上述技术问题，本发明的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂以2-氯丙酸和三氯化磷为原料，反应生成2-氯代丙酰氯，接着与甘氨酸反应生成2-氯代丙酰基甘氨酸，然后与二硫化钠进行反应，再经锌粉还原得到硫普罗宁粗品，经精制，气流超细粉碎，冻干制得。
[0006]为解决上述技术问题，本发明的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤:
步骤1，将2-氯丙酸与三氯化磷反应生成2-氯代丙酰氯；在低温弱碱性水溶液中，将2-氯代丙酰氯与甘氨酸反应生产2-氯代丙酰基甘氨酸，酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥过滤，滤液减压蒸馏析晶，过滤，干燥得到2-氯代丙酰基甘氨酸白色针状结晶；
步骤2，在弱碱性水溶液中，将2-氯代丙酰基甘氨酸与二硫化钠溶液进行反应，低温酸化，过滤，滤液在氮气保护下加入锌粉进行反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥过滤，浓缩低温析晶，过滤，真空干燥得到硫普罗宁粗品；
步骤3，将硫普罗宁粗品、乙酸乙酯、丙酮和正己烷混合溶解，升温回流，梯度降温析晶，过滤，固体用正己烷淋洗，经真空干燥制得高纯度的硫普罗宁；
步骤4，将干燥的硫普罗宁用气流粉碎成超细粉体，然后将硫普罗宁的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温真空干燥，低温真空反复升华干燥，最后进行升温真空干燥制得硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂。
[0007]作为本发明的改进，该步骤I中2-氯丙酸与三氯化磷的摩尔比为3:1，反应温度为40~50°C，反应时间为3~4小时。
[0008]作为本发明的改进，该步骤I中弱碱性水溶液为碳酸钠水溶液，2-氯代丙酰氯与甘氨酸的反应温度为-5~-15°C，反应时间为3~5小时，2-氯代丙酰氯、甘氨酸与碳酸钠的摩尔比为2:2:1,酸化所用的酸为盐酸,酸化至pH = I,萃取液用无水硫酸钠干燥。
[0009]作为本发明的改进，该步骤2中弱碱性水溶液为碳酸钠水溶液，二硫化钠溶液用硫化钠与升华硫在水中加热搅拌至溶解制得，其中硫化钠与升华硫的摩尔比为1: 1，2-氯代丙酰基甘氨酸与二硫化钠溶液反应温度为5~15°C，反应时间为10~15小时。
[0010]作为本发明的改进，该步骤2中酸化温度为0°C，酸化所用的酸为硫酸，酸化至pH=1，萃取液用无水硫酸钠干燥。
[0011]作为本发明的改进，该步骤3中乙酸乙酯、丙酮与正己烷的体积比为6:1:2，升温回流时间为I~2小时，降温析晶时间为5~8小时。
[0012]作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为0.5 ~3 μ m0
[0013]作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350~450m/s。
[0014]作为本发明的改进，该步骤4中预冻温度为-50~_40°C，预冻时间为I~3小时；低温真空干燥的温度为-20~_15°C，干燥时间为20~22小时；低温真空反复升华温度为-10~_5°C，干燥时间为3~5小时；升温真空干燥温度为20~25°C，干燥时间为5~7小时。
[0015]与现有技术相比，本发明的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂具有澄清度好、稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，可以避免辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位。可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。
【具体实施方式】
[0016]下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。
[0017]实施例1 将2-氯丙酸163克(1.5mol)与三氯化磷68.7克(0.5mol)，加至干燥的500ml反应瓶，隔绝潮气情况下搅拌反应，在反应温度40°C下反应4小时生成2-氯代丙酰氯。反应结束后，蒸馏收集107~113°C的馏分得无色液体2-氯代丙酰氯181克，收率95%。将甘氨酸37.5克(0.5mol)、无水碳酸钠26.5克(0.25mol)和水250ml加至100ml反应瓶，搅拌溶解。用冰盐浴冷却，剧烈搅拌下滴加2-氯代丙酰氯63.5克(0.5mol)，反应温度控制在_5°C，同时加入无水碳酸钠的饱和溶液，使反应液呈弱碱性。加完后继续搅拌反应3小时。反应结束后，用浓盐酸酸化至pH = I,用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩至有晶体析出，放置，过滤，干燥得到2-氯代丙酰基甘氨酸白色针状结晶
56.6克，收率65%。
[0018]250ml 烧杯中加入硫化钠(Na2S.9Η20) 48 克(0.2mol)，升华硫 6.4 克(0.2mol)及适量水，加热搅拌至溶解，得棕红色二硫化钠溶液备用。将2-氯代丙酰基甘氨酸33.3克(0.2mol)，无水碳酸钠11.2克加至500ml反应瓶中，缓慢加入200ml水，以免气泡溢出。冷却至O~10°C滴加上述二硫化钠溶液,滴加完毕后于5°C反应15小时。反应结束后降至(TC，滴加浓硫酸酸化至pH = I。过滤，滤液在搅拌并氮气保护下分批加入锌粉34克，进行常温反应3小时。反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩低温析晶，过滤，真空干燥得到硫普罗宁粗品23.5克，纯度96.7%。
[0019]将硫普罗宁粗品20克，置于250ml烧瓶中，加入乙酸乙酯60ml、丙酮1ml和正己烷20ml，混合溶解，升温回流I小时，搅拌降温至室温，保温I小时，继续降温至O~5°C，搅拌保温8小时，过滤，固体用正己烷淋洗，经真空干燥制得高纯度的硫普罗宁18.4克，纯度99.8%。
[0020]将干燥的高纯度硫普罗宁用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。硫普罗宁结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为350m/s，得到超细粉体的颗粒直径为I~3 μ m,进行回收。
[0021]将硫普罗宁的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，预冻温度为-50°C，预冻时间为I小时，然后进行低温真空干燥，低温真空干燥的温度为-20°C，干燥时间为22小时，再进行低温真空反复升华干燥，低温真空反复升华温度为-10°C，干燥时间为5小时；最后进行升温真空干燥制得硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为20°C，干燥时间为7小时。
[0022]加速试验随机取实施例1制备的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂样品I批，将其批号命名为20120101,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月末取样考察，与O月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0023]该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0024]实施例2
将2-氯丙酸163克(1.5mol)与三氯化磷68.7克(0.5mol)，加至干燥的500ml反应瓶，隔绝潮气情况下搅拌反应，在反应温度45°C下反应3.5小时生成2-氯代丙酰氯。反应结束后，蒸馏收集107~113°C的馏分得无色液体2-氯代丙酰氯183克，收率96.1 %。将甘氨酸37.5克(0.5mol)、无水碳酸钠26.5克(0.25mol)和水250ml加至100ml反应瓶，搅拌溶解。用冰盐浴冷却，剧烈搅拌下滴加2-氯代丙酰氯63.5克(0.5mol)，反应温度控制在-10°C，同时加入无水碳酸钠的饱和溶液，使反应液呈弱碱性。加完后继续搅拌反应4小时。反应结束后，用浓盐酸酸化至pH = I,用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩至有晶体析出，放置，过滤，干燥得到2-氯代丙酰基甘氨酸白色针状结晶
57.4克，收率66%。
[0025]250ml 烧杯中加入硫化钠(Na2S.9Η20) 48 克(0.2mol)，升华硫 6.4 克(0.2mol)及适量水，加热搅拌至溶解，得棕红色二硫化钠溶液备用。将2-氯代丙酰基甘氨酸33.3克(0.2mol)，无水碳酸钠11.2克加至500ml反应瓶中，缓慢加入200ml水，以免气泡溢出。冷却至O~10°C滴加上述二硫化钠溶液,滴加完毕后于10°C反应13小时。反应结束后降至(TC，滴加浓硫酸酸化至pH = I。过滤，滤液在搅拌并氮气保护下分批加入锌粉34克，进行常温反应3小时。反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩低温析晶，过滤，真空干燥得到硫普罗宁粗品24.1克，纯度97.2%。
[0026]将硫普罗宁粗品20克，置于250ml烧瓶中，加入乙酸乙酯60ml、丙酮1ml和正己烷20ml，混合溶解，升温回流1.5小时，搅拌降温至室温，保温I小时，继续降温至O~5°C，搅拌保温6小时，过滤，固体用正己烷淋洗，经真空干燥制得高纯度的硫普罗宁18.9克，纯度 99.9%。
[0027]将干燥的高纯度硫普罗宁用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。硫普罗宁结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为400m/s，得到超细粉体的颗粒直径为0.8~1.5 μ m,进行回收。
[0028]将硫普罗宁的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，预冻温度为_45°C，预冻时间为2时，然后进行低温真空干燥，低温真空干燥的温度为-18°C，干燥时间为21小时，再进行低温真空反复升华干燥，低温真空反复升华温度为_8°C，干燥时间为4小时；最后进行升温真空干燥制得硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为22°C，干燥时间为6小时。
[0029]加速试验随机取实施例2制备的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂样品I批，将其批号命名为20120102,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月末取样考察，与O月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0030]该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0031]实施例3
将2-氯丙酸163克(1.5mol)与三氯化磷68.7克(0.5mol)，加至干燥的500ml反应瓶，隔绝潮气情况下搅拌反应，在反应温度50°C下反应3小时生成2-氯代丙酰氯。反应结束后，蒸馏收集107~113°C的馏分得无色液体2-氯代丙酰氯182克，收率95.6%。将甘氨酸37.5克(0.5mol)、无水碳酸钠26.5克(0.25mol)和水250ml加至100ml反应瓶，搅拌溶解。用冰盐浴冷却，剧烈搅拌下滴加2-氯代丙酰氯63.5克(0.5mol)，反应温度控制在_15°C，同时加入无水碳酸钠的饱和溶液，使反应液呈弱碱性。加完后继续搅拌反应5小时。反应结束后，用浓盐酸酸化至pH = I,用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩至有晶体析出，放置，过滤，干燥得到2-氯代丙酰基甘氨酸白色针状结晶56.9 克，收率 65.4%。
[0032]250ml 烧杯中加入硫化钠(Na2S.9Η20) 48 克(0.2mol)，升华硫 6.4 克(0.2mol)及适量水，加热搅拌至溶解，得棕红色二硫化钠溶液备用。将2-氯代丙酰基甘氨酸33.3克(0.2mol)，无水碳酸钠11.2克加至500ml反应瓶中，缓慢加入200ml水，以免气泡溢出。冷却至O~10°C滴加上述二硫化钠溶液,滴加完毕后于15°C反应10小时。反应结束后降至(TC，滴加浓硫酸酸化至pH = I。过滤，滤液在搅拌并氮气保护下分批加入锌粉34克，进行常温反应3小时。反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩低温析晶，过滤，真空干燥得到硫普罗宁粗品23.7克，纯度96.9%。
[0033]将硫普罗宁粗品20克，置于250ml烧瓶中，加入乙酸乙酯60ml、丙酮1ml和正己烷20ml，混合溶解，升温回流2小时，搅拌降温至室温，保温I小时，继续降温至O~5°C，搅拌保温5小时，过滤，固体用正己烷淋洗，经真空干燥制得高纯度的硫普罗宁18.6克，纯度99.8%。
[0034]将干燥的高纯度硫普罗宁用二级对喷式气流粉碎成超细粉体。硫普罗宁结晶体通过加料斗，通过进料管线进入粗粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在粗粉碎仓中进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞。达到一定粒度大小后，通过出料口进入细粉碎仓的喷枪，被喷枪的高速气流喷出在细粉碎仓中再次进行对撞粉碎，通过循环管线进行反复循环对撞，达到标准大小粒度后，通过产品回收管进入产品收集桶回收。通过控制气流速度，可以控制产品的粒径大小。控制粉碎气流速度为450m/s，得到超细粉体的颗粒直径为
0.5~1.2 μ m,进行回收。
[0035]将硫普罗宁的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，预冻温度为-40°C，预冻时间为3时，然后进行低温真空干燥，低温真空干燥的温度为_15°C，干燥时间为20小时，再进行低温真空反复升华干燥，低温真空反复升华温度为_5°C，干燥时间为3小时；最后进行升温真空干燥制得硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂，升温真空干燥温度为25°C，干燥时间为5小时。
[0036]加速试验随机取实施例3制备的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂样品I批，将其批号命名为20120103,置于40°C且75%湿度避光环境中，分别于放置后第1、2、3、6个月末取样考察，与O月考察数据进行比较，试验结果见表1。
[0037]该批样品在25°C且65%湿度避光环境中的长期试验结果见表2。
[0038]表1
【权利要求】
1.一种硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂，其特征在于:所述硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂以2-氯丙酸和三氯化磷为原料，反应生成2-氯代丙酰氯，接着与甘氨酸反应生成2-氯代丙酰基甘氨酸，然后与二硫化钠进行反应，再经锌粉还原得到硫普罗宁粗品，经精制，气流超细粉碎，冻干制得。
2.一种根据权利要求1所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:该方法包括如下步骤: 步骤1，将2-氯丙酸与三氯化磷反应生成2-氯代丙酰氯；在低温弱碱性水溶液中，将2-氯代丙酰氯与甘氨酸反应生产2-氯代丙酰基甘氨酸，酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥过滤，滤液减压蒸馏析晶，过滤，干燥得到2-氯代丙酰基甘氨酸白色针状结晶； 步骤2，在弱碱性水溶液中，将2-氯代丙酰基甘氨酸与二硫化钠溶液进行反应，低温酸化，过滤，滤液在氮气保护下加入锌粉进行反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，干燥过滤，浓缩低温析晶，过滤，真空干燥得到硫普罗宁粗品； 步骤3，将硫普罗宁粗品、乙酸乙酯、丙酮和正己烷混合溶解，升温回流，梯度降温析晶，过滤，固体用正己烷淋洗，经真空干燥制得高纯度的硫普罗宁； 步骤4，将干燥的硫普罗宁用气流粉碎成超细粉体，然后将硫普罗宁的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温真空干燥，低温真空反复升华干燥，最后进行升温真空干燥制得硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂。
3.根据权利要求2所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤I中2-氯丙酸与三氯化磷的摩尔比为3:1，反应温度为40~50°C，反应时间为3~4小时。
4.根据权利要求2所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤I中弱碱性水溶液为碳酸钠水溶液，2-氯代丙酰氯与甘氨酸的反应温度为-5~-15°C，反应时间为3~5小时，2-氯代丙酰氯、甘氨酸与碳酸钠的摩尔比为2:2:1，酸化所用的酸为盐酸，酸化至pH=l,萃取液用无水硫酸钠干燥。
5.根据权利要求2所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤2中弱碱性水溶液为碳酸钠水溶液，二硫化钠溶液用硫化钠与升华硫在水中加热搅拌至溶解制得，其中硫化钠与升华硫的摩尔比为1: 1，2-氯代丙酰基甘氨酸与二硫化钠溶液反应温度为5~15°C，反应时间为10~15小时。
6.根据权利要求2所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤2中酸化温度为0°C，酸化所用的酸为硫酸，酸化至PH=I，萃取液用无水硫酸钠干燥。
7.根据权利要求2所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤3中乙酸乙酯、丙酮与正己烷的体积比为6:1:2，升温回流时间为I~2小时，降温析晶时间为5~8小时。
8.根据权利要求2所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤4中气流粉碎采用多级粉碎，超细粉体的颗粒直径为0.5~3 μ m。
9.根据权利要求8所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤4中气流粉碎采用二级对喷式气流粉碎，气流粉碎的气流速度为350~450m/s。
10.根据权利要求2所述的硫普罗宁特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述步骤4中预冻温度为-50~-40°C，预冻时间为I~3小时；低温真空干燥的温度为-20~_15°C，干燥时间为20~22小时；低温真空反复升华温度为-10~_5°C，干燥时间为3~5小时 ；升温真空干燥温度为20~25°C，干燥时间为5~7小时。
【文档编号】C07C319/02GK104163781SQ201410216448
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年5月22日 优先权日:2014年5月22日
【发明者】傅苗青, 李凤生, 陈宇东 申请人:杭州长典医药科技有限公司