比阿培南的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种比阿培南的制备方法，包括：(a)以具有式Ⅲ化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷：四（三苯基磷）钯=（1～3）：1的钯催化体系，10～50℃温度条件下搅拌反应1.5h～2h，其中，所述四（三苯基磷）钯的加入量为式Ⅲ的1.5～2%；(b)步骤(a)反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南；(c)向步骤(b)所得比阿培南水溶液中用有机酸调节pH值5～6，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2h～3h，析出比阿培南结晶体。反应过程中既不需要使用氢气，反应本身也不产生氢气，反应条件温和，大大提高了生产的安全性。反应中无需加入缓冲盐以控制反应液的pH，能适应工业化生产且操作简单。
【专利说明】比阿培南的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及比阿培南的制备方法。
【背景技术】
[0002]碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代发现，90年代发展起来的一类新型的非典型β -内酰胺类广谱抗生素。碳青霉烯类药物对革兰阴性菌的外膜透过性很好，也能适度透过革兰阳性菌的胞壁粘肽层，属广谱抗菌药物。碳青霉烯抗生素能与革兰阴性菌的ΡΒΡ-2与ΡΒΡ-3结合，或者与革兰阳性菌的PBP-1与ΡΒΡ-2结合显示出很强的杀菌活性。碳青霉烯抗生素对大多数β -内酰胺酶稳定，对超广谱β -内酰胺酶(ESBLs)亦稳定，分子中的β -内酰胺环不容易被内酰胺酶水解失活。
[0003]比阿培南是美国氰胺制药公司开发的新型I β -甲基碳青霉烯类抗生素，2002年3月首次在日本上市，对DHP-1稳定。比阿培南与主要的青霉素结合蛋白高度结合，具有广谱抗菌活性，对革兰阴性菌的活性优于亚胺培南，对革兰阳性菌的活性优于美罗培南，并能耐受多种内酰胺酶的水解，耐药性较其他内酰胺类抗生素低。而且对耐药的绿脓杆菌、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性。
[0004]比阿培南化学名为:(IR,5S, 6S)-2_[(6，7_ 二氢 _5H_ 吡唑-[1，2_ α ] [I, 2，4]三唑内鐵氯化物-6基)硫]-6-[ (IR)-1-羟基乙基]-1_甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸,如下结构式1:
【权利要求】
1.一种比阿培南的制备方法，反应式为:
包括以下步骤: (a)以式III化合物为原料，在有机溶剂中，加入三苯基磷:四(三苯基磷)钯=(I~3):1的钯催化体系，10~50°C温度条件下搅拌反应1.5h~2h，其中，所述四(三苯基磷)钯的加入量为式III的1.5~2% ； (b)步骤(a)反应液加入水稀释，用二氯乙烷或二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到水溶液，则水相含有比阿培南； (c)向步骤(b)所得比阿培南水溶液中用有机酸调节pH值5~6，加入丙酮或乙醇，冷却至室温以下，搅拌析晶2h~3h，析出比阿培南结晶体。
2.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于:步骤(a)中的有机溶剂为:包括乙睛或丙睛的C1-C4的睛类；或者，包括甲醇、乙醇或异丙醇的C1-C4的醇类；或者，包括丙酮或丁酮的C1-C4的酮类；或者，包括四氢呋喃的C1-C4的醚；包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-吡咯烷酮的C3-C6的酰胺。
3.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于:所述的有机酸为氢氟酸、盐酸、硫酸、乙酸。
4.根据权利要求1所述的比阿培南的制备方法，其特征在于:步骤(c)中冷却结晶温度为-25°C ~25°C。
【文档编号】C07D519/06GK104072523SQ201410332268
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年7月14日 优先权日:2014年7月14日
【发明者】崔万胜, 郑玉林 申请人:上海新亚药业有限公司, 辽宁美亚制药有限公司