一种利伐沙班的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班的制备方法。其是以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(II)和2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-2酮(III)为起始原料，经过胺与环氧的开环反应、羰基咪唑关环反应、乙醇胺脱保护以及胺与酰氯的对接反应制备利伐沙班。本发明提供的利伐沙班的制备方法操作简单，避免了毒性溶剂或试剂在最后一步生产中的使用，从而能够得到高纯的产品，并且收率高，成本低，适合工业化规模生产。
【专利说明】一种利伐沙班的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，特别是涉及一种利伐沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班，英文名称为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-N-({(5S)_2-氧 代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺，其结 构式为：
[0003]
【权利要求】
1. 一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的利伐沙班的制备方法包括按顺序进 行的下列步骤： 1) 以4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮（II)和部分2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲 哚-1，3(2Η)-2酮（III)作为起始原料，在有机溶剂中，加热至70°C进行反应，反应完毕后降 温浓缩溶剂，补加余量的2-[ (2S) -2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3 (2H) -2酮（III)， 继续升温至70°C进行反应，反应完毕后降温，得到2- ((2R) -2-羟基-3- {[4- (3-氧代-4-吗 啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮（IV); 2) 将羰基二咪唑和4-二甲氨基吡啶环化2- ((2R) -2-羟基-3- {[4- (3-氧代-4-吗 啉基）苯基]氨基}丙基）-1Η-异吲哚-1，3 (2H)-二酮（IV)在有机溶剂中加热进行反应 而制备出2-([(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1,3-噁唑烷_5_基}甲 基）-1Η-异吲哚-1，3(2H)_ 二酮（V); 3) 在有机溶剂中采用加热的方式用乙醇胺除去2- ([ (5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧 代-4-吗啉基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）-1Η-异吲哚-1，3 (2H)-二酮（V)上的 邻苯二甲酰亚胺保护基，反应完毕后，在60-70°C的温度下向该反应混合物中滴加氢溴酸水 溶液，直至pH为2-3,使4- {4- [ (5S) -5-(氨基甲基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基} 吗啉-3-酮（VI)以溴化氢盐的形式被分离出来； 4) 将4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮 (VI)溶于有机溶剂中，滴加5-氯噻吩-2-羰基氯（VII)，在有机碱作用下，对接反应制备 出5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲 基）-2-噻吩甲酰胺（I)。
2. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)中 4-(4-氨基苯基）-3-吗啉酮（11)、2-[(25)-2-环氧乙烷基甲基]-1!1-异吲哚-1，3(2!1)-2 酮（III)及有机溶剂的用量比为1:1. 5:23 ;有机溶剂为乙醇和水的混合溶剂，乙醇：水的体 积比为4:1 ;第一阶段反应4小时，然后降温到25-45°C，优选30-35°C ;第二阶段反应4小 时，降温到25-45°C，优选25-30°C ;浓缩掉的溶剂体积为反应溶剂重量的1/2 ;第二次和第 一次使用的2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2Η)-2酮（III)的用量比为 0· 4-0. 7 :0· 3-0. 6,优选为 0· 6 :0· 4。
3. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)中羰基二 咪唑、4-二甲氨基吡啶环化2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基）苯基]氨基} 丙基）-1Η-异吲哚-1，3 (2H)-二酮（IV)和有机溶剂的用量比为1.5:0. 25:1 ;有机溶剂为 四氢呋喃。
4. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)中乙醇胺 与2- ([ (5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代-4-吗啉基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-1H-异 吲哚-1，3 (2H)-二酮（V)的用量比为4:1，有机溶剂为乙醇。
5. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述的步骤4)中使用的 有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、二氯甲烷、 氯仿中的至少一种或所述溶剂与水的混合物；有机碱为三乙胺或者1，8-二氮杂二环i^一 碳-7-烯（DBU);滴加化合物5-氯噻吩-2-羰基氯（VII)的温度为10-20°C，反应温度为 25。。。
【文档编号】C07D413/14GK104086539SQ201410342220
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月17日 优先权日:2014年7月17日
【发明者】宋洪海, 王兴锋, 黄海平, 林松 申请人:天津炜捷制药有限公司