3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种高效率、高产率、低成本可以适用于工业化生产的3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的方法，该方法以2,4-二叔丁基苯酚为原料，将原料溶解于甲醇溶剂中，加入碱金属氢氧化物或碱金属醇化物，在60-65℃条件下，反应2h后，常压蒸馏，待无馏分蒸出时，得到无水2,4-二叔丁基苯酚盐，加入二甲基甲酰胺溶剂溶解，通入CO2气体，在70-140℃、0.5MPa-1.5MPa条件下，保温反应12-20h，反应液经后处理，得3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。本发明采用气—液反应，工艺步骤简单，降低了反应的设备要求，反应物料及溶剂可循环利用，能够以高且稳定的收率获得高纯度的3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，适合于工业化生产。
【专利说明】3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成化学领域，涉及一种3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 化合物 3, 5-二叔丁基-2-轻基苯甲酸(英文名称：2-Hydroxy-3, 5-di-tert-buty lbenzoic acid, CAS 号：19715-19-6,分子式：C14H21N02,分子量：250. 33)，是一种重要的 受阻酚类抗氧剂中间体，被广泛的应用于带负电荷的静电复印机墨粉电荷调节剂；作为信 息材料，用于压敏复印纸及热感纸。
[0003] 目前，所报道的合成3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸化合物的方法主要有下列两种 工艺路线： 路线一：以2,4-二叔丁基苯酚为原料，通过气固相反应制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯 甲酸： EP1559705 A1报道了以2,4-二叔丁基苯酚、氢氧化钠溶液为原料，在210°C、通N2条 件下，脱水制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐，然后在210°C、0. 6 MPa条件下，气 固相反应制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。此方法中2,4-二叔丁基苯酚相对于氢氧化 钠过量12倍摩尔量，最终产率相对于氢氧化钠94%，相对于2,4-二叔丁基苯酚仅有7%左 右。
[0004] US20060183939 A1报道了以2,4-二叔丁基苯酚、甲醇钠为原料，甲醇为溶剂，在 180°C、通N2条件下，制备无水3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐，然后在200°C、0. 6 MPa条件下，气固相反应制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。此方法中2，4-二叔丁基苯酚 相对于氢氧化钠过量6倍摩尔量，最终产率相对于氢氧化钠80%，相对于2,4-二叔丁基苯酚 仅有12%左右。
[0005] JP昭62-61949报道了以2,4-二叔丁基苯酚、氢氧化钾溶液为原料，在KKTC、减 压条件下，脱水制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐，然后在140-160°C、0. 9-1. 3 MPa条件下，气固相反应制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。此方法中2，4-二叔丁基苯酚 相对于氢氧化钠过量9倍摩尔量，最终产率相对于氢氧化钠93%，相对于2,4-二叔丁基苯酚 仅有10%左右。
[0006] 以上三种所报道的工艺方法，反应原料2,4-二叔丁基苯酚投入量大，单批收率 低，生产成本高昂，中间体3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐固体难以粉碎，且反应需很 高的温度，对设备要求很高，工艺操作繁琐，无法应用于工业化生产。
[0007] CN1319584A报道了以2,4_二叔丁基苯酚、氢氧化钠为原料，低级醇为溶剂，在 50-80°C、减压条件下，脱水制备无水3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐固体，然后在 110-250°C、0. 5-1. 0 MPa条件下，气固相反应制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率 80%-90%。此方法中间体3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐固体难以粉碎，且羧化反应 属于气固相反应，需很高的温度和较好的搅拌设施，对设备要求很高，难以应用于工业化生 产。
[0008] 路线二：以2,4-二叔丁基苯酚为原料，通过气液相反应制备3, 5-二叔丁基-2-羟 基苯甲酸： EP0834494A1报道了以2,4_二叔丁基苯酚、氢氧化钠溶液为原料，甲苯、1，3-二甲 基-2-咪唑啉酮为混合溶剂，共沸脱水制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐，然后在 甲苯、1，3_二甲基-2-咪唑啉酮混合溶剂中，通入C02，120°C、0. 6 MPa条件下，反应5h，得 到3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。此方法中2,4-二叔丁基苯酚相对于氢氧化钠过量4-6 倍摩尔量，最终产率相对于氢氧化钠90%，相对于2,4-二叔丁基苯酚仅有20%左右；反应原 料2,4-二叔丁基苯酚投入量大，单批收率低，溶剂为混合溶剂，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮无 法循环利用，生产成本高昂，无法应用于工业化生产。
[0009] JP平2-290829报道了以2,4-二叔丁基苯酚、氢氧化钠溶液为原料，苯、煤油、乙 二醇二甲醚为混合溶剂，共沸脱水制备3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐，然后在苯、煤 油、乙二醇二甲醚混合溶剂中，通入〇)2，1101：、0.5 10^条件下，反应211，得到3,5-二叔丁 基-2-羟基苯甲酸，产率80%。此方法溶剂为混合溶剂，无法循环利用，且价格昂贵，后处理 复杂,生产成本很高，无法应用于工业化生产。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种高效率、高产率、低成本可以适用于工业化生产的 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的方法。
[0011] 本发明技术方案如下：一种3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法，其步骤如 下： (1) 以2,4-二叔丁基苯酚为原料，将原料溶解于2-4倍重量的甲醇溶剂中，加入原料摩 尔量的0. 8-1. 5倍碱金属氢氧化物或碱金属醇化物，在60-65°C条件下常压蒸馏，待无馏分 蒸出时，得到无水2,4-二叔丁基苯酚盐； (2) 在（1)的产物中加入占原料2,4-二叔丁基苯酚重量1-5倍的二甲基甲酰胺溶剂溶 解，通入C02气体，在70-140°C、0· 5MPa-l. 0 MPa条件下，保温反应2-5h，得到3, 5-二叔丁 基-2-羟基苯甲酸金属盐； (3) 在（2)的反应液中加入占原料2,4-二叔丁基苯酚重量3-6倍的水和3-6倍重量的 萃取剂，滴加质量浓度为10-36%的无机酸溶液至pH2-3,分去水相； (4) 向（3 )分出的有机相中加入质量浓度为10-30%的无机碱溶液至pH9-l 1，静置l-3h， 分去有机相； (5) 向（4)分出的水相中加入质量浓度为10-36%的无机酸溶液至pH2-3,搅拌，析出不 溶于水的白色絮状物，过滤干燥得3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。
[0012] 优选的，所述碱金属氢氧化物或碱金属醇化物为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙 醇钠中的一种。
[0013] 优选的，所述反应液萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯。
[0014] 优选的，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸。
[0015] 优选的，所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
[0016] 本发明3,5_二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法，是以甲醇为反应溶剂，以 2, 4-二叔丁基苯酚、碱金属氢氧化物或碱金属醇化物为原料，常压蒸馏，待无馏分蒸出时， 得到无水2,4-二叔丁基苯酚碱金属盐，加入二甲基甲酰胺溶剂溶解，采用气液相反应，通 入C02气体，保温反应，得到3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。
[0017] 本发明相对现有技术具有以下优点： 本发明采用气液相连续生产工艺，与气固相反应相比，改进了合成工艺，将分段反应变 为连续反应，中间体3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐固体不需粉碎，直接加入溶剂溶 解进行羧化反应，而羧化反应段极大的降低了反应温度和搅拌要求，从而降低了反应对设 备的要求，并且实现了酚盐反应段与羧化反应段的连续生产工艺，使得工艺步骤更为简便、 安全；与气液相反应相比，采用更为廉价易得、低毒的溶剂替换价格高昂、高毒的溶剂，溶剂 优化为甲醇、二甲基甲酰胺，溶剂的改进降低了反应条件，不需共沸脱水，仅在60_65°C条件 下常压蒸馏除水甲醇，从而使得中间体3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸金属盐更易于制备， 并能够有效的提高羧化反应段的转化率，改进了反应物料比，极大的降低了 2,4_二叔丁基 苯酚的投料量，有效的降低了反应原料单耗，提高了单批反应的转化率和收率，并实现了物 料的循环利用。在反应后处理段，采用反相破乳技术，以酸、碱、酸的滴加、萃取顺序在水相 中得到高纯度的3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。整个合成工艺简便、安全、生产成本低廉、 反应稳定，易于控制，最终产物的收率高，可达85%，纯度高，最终产物的纯度> 99. 0%，同 时，操作工艺完全满足工业化的生产要求，可应用于工业化生产。
[0018] 本发明合成产物的表征如下： 核磁共振数据见图1 : WNMR (CDC13): δ 1·31-δ 1.43 (s，18H，ieri-butyl )，7.59 (d，1H，ArH)， 7.80 (d, 1H, ArH), 10. 94(s, 1H, C00H)。
[0019] 质谱数据见图2: MS m/z: 273. 2 [Μ + Na+]。
[0020] 高效液相色谱测定见图3，表明纯度> 99. 0%。
【专利附图】
【附图说明】
[0021] 图1是本发明合成产物的核磁共振数据图； 图2是本发明合成产物的质谱数据图； 图3本发明合成产物的高效液相色谱图。
【具体实施方式】
[0022] 下面通过具体实施例对本发明2, 6-二叔丁基4-亚硝基苯酚化合物的合成方法作 进一步的说明。
[0023] 实施例1 (1) 将2, 4-二叔丁基苯酚（5. 20g，25. OOmmol)溶解在无水甲醇（15. 60g)中，加入氢 氧化钠（0. 80g，20. OOmmo 1)，搅拌状态下，升温至60 °C，反应2h后，常压蒸馈，待无馈分蒸出 时， (2) 加入二甲基甲酰胺（15. 60 g)，通入C02气体，在70°C、0. 5MPa条件下，保温反应2h， (3) 反应结束后，加入水（15. 60g)、甲苯（15. 60g)，再滴加质量分数36%的盐酸溶液至 pH2-3,静置分层，分去水相； (4) 在有机相中加入质量浓度为10%的氢氧化钠溶液至pH9,静置2h分层，分去有机相， (5) 在水相中加入质量浓度为36%的盐酸溶液至pH2,搅拌，析出不溶于水的白色絮状 物，过滤、干燥得4. 75g 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率为76%，HPLC纯度为99. 0%。 [0024] 实施例2 将2, 4-二叔丁基苯酚（20. 80g，100. OOmmol)溶解在无水甲醇（62. 40g)中，加入氢氧化 钾（3. 60g，90. OOmmol)，搅拌状态下，升温至65°C，反应2h后，常压蒸馈，待无馈分蒸出时， 加入二甲基甲酰胺（62. 40g)，通入C02气体，在140°C、1. 0 MPa条件下，保温反应5h， 反应结束后，加入水（62. 40g)，二氯甲烷（62. 40g)，再滴加质量分数为36%的硫酸溶液 至PH3,静置lh分层，分去水相，在有机相中加入质量浓度为10%的氢氧化钾溶液至pHll， 静置分层，分去有机相，在水相中加入质量浓度为36%的硫酸溶液至pH3,搅拌，析出不溶于 水的白色絮状物，过滤、干燥得20. 00g 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率为80%，HPLC纯 度为99. 0% ; 实施例3 将2, 4-二叔丁基苯酚（20. 80g，100. OOmmol)溶解在无水甲醇（62. 40g)中，加入甲醇钠 (6. 00g，150. OOmmol),搅拌状态下，升温至60°C，反应2h后，常压蒸馈，待无馈分蒸出时，力口 入二甲基甲酰胺（62. 40g)，通入C02气体，在100°C、1. 0 MPa条件下，保温反应5h，反应结 束后，加入水（62. 40g)、三氯甲烷（62. 40g)，再滴加质量分数为36%的磷酸溶液至pH3,静置 2h分层，分去水相，在有机相中加入质量浓度为30%的氢氧化钾溶液至pH10,静置分层，分 去有机相，在水相中加入质量浓度为36%的磷酸溶液至pH2,搅拌，析出不溶于水的白色絮 状物，过滤、干燥得21. 30g 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率为85%，HPLC纯度为99. 0% ; 实施例4 将2, 4-二叔丁基苯酚（104. 00g，500. OOmmol)溶解在无水甲醇（208. 00 g)中，加入乙 醇钠（16. 00g，400. OOmmol )，搅拌状态下，升温至65°C，反应2h后，常压蒸馈，待无馈分蒸出 时，加入二甲基甲酰胺（104. 00g)，通入C02气体，在110°C、0. 8MPa条件下，保温反应5h，反 应结束后，加入水（312. 00g)、苯（312. 00g)，再滴加质量分数为36%的硝酸溶液至pH2,静置 分层，分去水相，在有机相中加入质量浓度为10%的氢氧化钠溶液至pH10,静置3h分层，分 去有机相，在水相中加入质量浓度为36%的硝酸溶液至pH3,搅拌，析出不溶于水的白色絮 状物，过滤、干燥得97. 60g 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率为78%，HPLC纯度为99. 0% ; 实施例5 将2, 4-二叔丁基苯酚（104. 00g，500. OOmmol)溶解在无水甲醇（208. 00 g)中，加入氢 氧化钠（30. 00g，750. OOmmol )，搅拌状态下，升温至60°C，反应2h后，常压蒸馈，待无馈分蒸 出时，加入二甲基甲酰胺（104. 00g)，通入C02气体，在80°C、0. 7MPa条件下，保温反应5h， 反应结束后，加入水（312. 00g)、二甲苯（312. 00g)，再滴加质量分数为36%的盐酸溶液至 PH3,静置分层，分去水相，在有机相中加入质量浓度为10%的氢氧化钠溶液至pHl 1，静置2h 分层，分去有机相，在水相中加入质量浓度为36%的盐酸溶液至pH2,搅拌，析出不溶于水的 白色絮状物，过滤、干燥得102. 60g 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率为82%，HPLC纯度 为 99. 0% ; 实施例6 将2, 4-二叔丁基苯酚（104. OOg，500. OOmmol)溶解在无水甲醇（416. 00 g)中，加入氢 氧化钠（30. 00g，750. OOmmol )，搅拌状态下，升温至65°C，反应2h后，常压蒸馈，待无馈分蒸 出时，加入二甲基甲酰胺（520. 00g)，通入C02气体，在120°C、0. 6MPa条件下，保温反应5h， 反应结束后，加入水（624. 00g)、甲苯（624. 00g)，再滴加质量分数为36%的盐酸溶液至pH2， 静置分层，分去水相，在有机相中加入质量浓度为10%的氢氧化钠溶液至pH9,静置3h分 层，分去有机相，在水相中加入质量浓度为36%的盐酸溶液至pH3,搅拌，析出不溶于水的白 色絮状物，过滤、干燥得106. 40g 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率为85%，HPLC纯度为 99. 0% ； 实施例7 将2, 4-二叔丁基苯酚（104. 00g，500. OOmmol)溶解在无水甲醇（416. 00 g)中，加入氢 氧化钠（30. 00g，750. OOmmol )，搅拌状态下，升温至60°C，反应2h后，常压蒸馈，待无馈分蒸 出时，加入二甲基甲酰胺（520. 00g)，通入C02气体，在130°C、1.0 MPa条件下，保温反应5h， 反应结束后，加入水（624. 00g)、甲苯（624. 00g)，再滴加30%的硫酸溶液至pH3,静置分层， 分去水相，在有机相中加入质量浓度为30%的氢氧化钾溶液至pHl 1，静置lh分层，分去有机 相，在水相中加入质量浓度为30%的硫酸溶液至pH2,搅拌，析出不溶于水的白色絮状物，过 滤、干燥得106. 40g 3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸，产率为85%，HPLC纯度为99. 0%。
【权利要求】
1. 一种3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于其步骤如下： (1) 以2,4-二叔丁基苯酚为原料，将原料溶解于2-4倍重量的甲醇溶剂中，加入原料摩 尔量的0. 8-1. 5倍碱金属氢氧化物或碱金属醇化物，在60-65°C条件下常压蒸馏，待无馏分 蒸出时，得到无水2,4-二叔丁基苯酚盐； (2) 在（1)的产物中加入占原料2,4-二叔丁基苯酚重量1-5倍的二甲基甲酰胺溶剂溶 解，通入C02气体，在70-140°C、0· 5MPa-l. 0 MPa条件下，保温反应2-5h，得到3, 5-二叔丁 基-2-羟基苯甲酸金属盐； (3) 在（2)的反应液中加入占原料2,4-二叔丁基苯酚重量3-6倍的水和3-6倍重量的 萃取剂，滴加质量浓度为10-36%的无机酸溶液至pH2-3,分去水相； (4) 向（3)分出的有机相中加入质量浓度为10-30%的无机碱溶液至pH9-ll，静置l-3h， 分去有机相； (5) 向（4)分出的水相中加入质量浓度为10-36%的无机酸溶液至pH2-3,搅拌，析出不 溶于水的白色絮状物，过滤干燥得3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸。
2. 如权利要求1所述3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碱 金属氢氧化物或碱金属醇化物为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠中的一种。
3. 如权利要求1所述3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述反 应液萃取剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯。
4. 如权利要求1所述3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述无 机酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸。
5. 如权利要求1所述3, 5-二叔丁基-2-羟基苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述无 机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。
【文档编号】C07C51/02GK104086411SQ201410342114
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2014年7月18日 优先权日:2014年7月18日
【发明者】李卫平, 张鹏云, 刘茵, 杨明波, 张鸿铭, 蒋捷, 何开宇, 刘云利 申请人:甘肃省化工研究院