一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸类化合物及其制备和应用，所述化合物为[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸、(R)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸或(S)-[1-卤代-(2-丙氧基)]-甲基膦酸；结构式分别如下：本发明用于替诺福韦的制备可以很好的解决目前工艺的缺陷；自身工艺具有收率高、产品质量好等优点，可大幅度降低替诺福韦生产成本，适合于工业化生产。
【专利说明】-种[1 -卤代-(2-丙氧基）]-甲基滕酸类化合物及其制备 和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于富马酸替诺福韦酯领域，特别涉及一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基 膦酸类化合物及其制备和应用。
【背景技术】
[0002] 富马酸替诺福韦酯（Tenofovir Disoproxil Fumarate，英文缩写TDF，结构式[1]， 化学名称：5-{[(lR)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1-甲基乙氧基]甲基}-2,4,6,8_四 氧-5-磷杂壬二酸二异丙酯-5-氧化物富马酸盐），是由美国Gilead Sciences公司研发， 2001年首次在美国上市，用于治疗HIV(艾滋病）感染。2008年FDA又批准其用于治疗成 人慢性HBV (乙肝）感染。
[0003]
【权利要求】
1. 一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物，其特征在于：所述化合物为 [1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸、（R) - [1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸或⑶-[1-卤 代- (2-丙氧基）！-甲基膦酸：结构式分别如下：
其中，X为氟、氯、溴或碘。
2. -种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的制备方法，包括： (1) 按摩尔比1 :1?1 :3将1-卤代-2-丙醇、（R)-I-卤代-2-丙醇或（S)-I-卤 代-2-丙醇在干燥氯化氢气体的存在下，室温?65°C下与多聚甲醛反应得到1-卤代-2-氯 甲氧基丙烧、（R) _1_齒代_2_氯甲氧基丙烧或（S) -1-齒代-2-氯甲氧基丙烧； (2) 按摩尔比1 :1?1 :3将步骤（1)得到的产物于50?120°C与亚膦酸三烷基酯反应 得到[1-卤代- (2-丙氧基）]_甲基亚膦酸二烷基酯、（R)-[1-卤代- (2-丙氧基）]-甲基 亚膦酸二烷基酯或（S)-[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基亚膦酸二烷基酯； (3) 步骤（2)得到的产物在三甲基溴硅烷乙腈溶液、溴化氢水溶液、三甲基氯硅烷/溴 化钠混和试剂中的一种的作用下水解，然后用强碱调节pH值至10?14,萃取得水相再用 强酸调节PH值至2?3,萃取、蒸馏即得[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸、（R)-[l-卤 代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸或（S) -[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸。
3. 根据权利要求2所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（2)中的亚膦酸三烷基酯为亚膦酸三乙酯、亚膦酸三甲酯、亚膦 酸三异丙酯或亚膦酸三叔丁酯。
4. 根据权利要求2所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的制备 方法，其特征在于：所述步骤（3)中在三甲基溴硅烷乙腈溶液的作用下水解，反应温度为室 温，步骤（2)得到的产物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1 :2?1 :6,三甲基溴硅烷与乙腈的比 例为 Imol :1000 ?5000ml。
5. 根据权利要求2所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（3)中在溴化氢水溶液的作用下水解，反应温度为室温，步骤（2) 得到的产物与溴化氢的摩尔比为1 :2?1 :10。
6. 根据权利要求2所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（3)中在三甲基氯硅烷/溴化钠混和试剂的作用下水解，反应温 度为室温至120°C，步骤（2)得到的产物、溴化钠、三甲基溴硅烷的摩尔比为1 :2 :2?1 :10 : 10。
7. 根据权利要求2所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（3)中的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、无水碳酸钠或无水碳酸钾。
8. 根据权利要求2所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的制备方 法，其特征在于：所述步骤（3)中的强酸为盐酸、硫酸或磷酸。
9. 一种如权利要求1所述的[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的应用，其特 征在于：所述化合物应用于制备替诺福韦。
10. 根据权利要求9所述的一种[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸类化合物的应用， 其特征在于：具体制备方法如下： 按摩尔比I :0.8?1 :3将[1-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸、（R)-[l-卤代-(2-丙 氧基）]-甲基膦酸或（S)-[l-卤代-(2-丙氧基）]-甲基膦酸与腺嘌呤于50?120°C在强 碱水溶液中反应，反应完成后，反应液冷却至室温，用强酸调节PH值至2?3 ;然后用有机 溶剂萃取，冷却水相0?5°C结晶，再重结晶得到产品。
【文档编号】C07F9/38GK104230987SQ201410403552
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月15日 优先权日:2014年8月15日
【发明者】李舸, 李海林, 王世运, 张建现, 陈林, 张爱强 申请人:上海科一生物医药有限公司