一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法
【专利摘要】本发明公开了一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，包括以下步骤：第一步、在反应釜中0-10℃加入浓硫酸和发烟硝酸，搅拌下分批加入对羧基苯硼酸，随后保温2-3h；第二步、向反应釜中加入醇和第一步制备的2-硝基-4-羧基苯硼酸，室温滴加脱水剂，回流反应3-5小时；第三步、向反应釜中加入醇和第二步制备的2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸、催化剂、和浓盐酸，通入1-3atm H2，在30-50℃保温反应8-10小时，旋蒸，加入丙酮或乙酸乙酯打浆，过滤、干燥得到产物。本发明采用连续合成工艺，操作简单，成本低，纯度和收率高，提供一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，满足市场需求。
【专利说明】-种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸 盐酸盐的方法。
【背景技术】
[0002] 蛋白激酶CK2抑制剂的研究和开发一直是新药研究的热点，例如ATP竞争性CK2 抑制剂口服新药CX-4945 (参考J. Med. Chem. 2011，54, 635)已经应用于治疗癌症的临床阶 段。作为合成该药物的关键中间体2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐一直没有合成方法 公开。
[0003]
【权利要求】
1. 一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在于，用对羧基苯硼酸 在发烟硝酸作用下硝化制备2-硝基-4-羧基苯硼酸，再经过酯化反应，最后在浓盐酸和氢 气作用得到产品2-氨基-4-甲氧羰基苯硼酸盐酸盐。
2. 根据权利要求1所述的一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征 在于，包括以下步骤： 第一步、在反应釜中〇-l〇°C加入浓硫酸和发烟硝酸，搅拌加入对羧基苯硼酸，随后保温 2_3h，反应完毕，反应液倒入冰水中，搅拌、过滤，干燥得到2-硝基-4-羧基苯硼酸； 第二步、向反应釜中加入醇和第一步制备的2-硝基-4-羧基苯硼酸，室温滴加脱水剂， 回流反应3-5小时，反应完毕，反应液滴加入冰水中，搅拌、过滤、干燥得到2-硝基-4-烷氧 羰基苯硼酸； 第三步、向反应釜中加入醇和第二步制备的2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸、催化剂、和浓 盐酸，通入l_3atm H2，在30-50°C保温反应8-10小时，反应完毕，旋蒸,加入丙酮或乙酸乙酯 打浆，过滤、干燥得到产物2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐；所述醇与第二步中醇相同； 所述醇为甲醇或乙醇。
3. 根据权利要求2所述一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征 在于，第一步中，所述对羧基苯硼酸与浓硫酸或发烟硝酸的摩尔比为1:5-15,所述浓硫酸 与发烟硝酸的摩尔比为1:1-1. 2 ;第二步中，所述2-硝基-4-羧基苯硼酸与醇的质量比为 1:10-30。
4. 根据权利要求2所述一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在 于，第二步中，所述脱水剂选自氯化亚砜、草酰氯、醋酸酐、乙酰氯中的一种，2-硝基-4-羧 基苯硼酸与氯化亚砜或草酰氯的摩尔比为1:1-2, 2-硝基-4-羧基苯硼酸与醋酸酐或乙酰 氯的摩尔比为1:0. 1-0. 3。
5. 根据权利要求2所述一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在 于，第二步中，所述回流反应是在醇进行。
6. 根据权利要求2所述一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在 于，第三步中，所述2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸与催化剂的质量比为1:0. 05-0. 2,所述催 化剂为Pd/C或Raney-Ni，所述醇与第二步反应投料醇相同。
7. 根据权利要求2所述一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在 于，第三步中，所述2-硝基-4-烷氧羰基苯硼酸与浓盐酸的摩尔比为1:1-1. 1。
8. 根据权利要求2所述一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在 于，包括以下步骤： 第一步、向250mL瓶中加入43. 3g浓硫酸，搅拌下加入10. 0g对羧基苯硼酸，在0-10°C 下滴加32. 2g发烟硝酸，保温反应2小时，TLC检测反应完毕，反应液倒入冰水中，搅拌0. 5 小时，过滤干燥得到11. 3g中间体2-硝基-4-羧基苯硼酸； 第二步、向250mL瓶中加入120g甲醇，12. 0g上步得到的中间体2-硝基-4-羧基苯硼 酸，室温滴加1. 6当量氯化亚砜，加毕后回流反应3小时，TLC检测反应完毕，反应液滴加入 冰水中，搅拌0. 5小时，过滤干燥得到10. 5g中间体2-硝基-4-甲氧羰基苯硼酸； 第三步、向100mL瓶中加入50g甲醇，7. 5g上步得到的中间体2-硝基-4-甲氧羰基苯 硼酸，4. 7g浓盐酸和10% Pd/C lg，通入latm H2，在35-40°C保温反应8小时，TLC检测反 应完毕，旋蒸，加入45g乙酸乙酯打浆，过滤干燥得到2-氨基-4-甲氧羰基苯硼酸盐酸盐 5. Og〇
9. 一种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在于，用乙醇或甲醇和 对羧基苯硼酸酯化反应，再经发烟硝酸进行硝化，最后在浓盐酸和氢气作用得到产品2-氨 基-4-甲氧羰基苯硼酸盐酸盐。
10. -种合成2-氨基-4-烷氧羰基苯硼酸盐酸盐的方法，其特征在于，用对羧基苯硼酸 在发烟硝酸作用下硝化制备2-硝基-4-羧基苯硼酸，再经过酯化反应，然后还原，还原后再 加入盐酸；所述原时压力需要提高12倍标准大气压。
【文档编号】C07F5/02GK104277060SQ201410489409
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2014年9月23日 优先权日:2014年9月23日
【发明者】薛峰, 李长恭, 祝勇, 李永芳, 崔茂金, 张毅军, 王九霞, 娄天军 申请人:河南科技学院