一种阿比特龙醋酸酯的合成方法
【专利摘要】本发明公开一种阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于该方法以如式（I）所示去氢表雄酮醋酸酯为原料，经还原、脱水、Heck偶联反应制得如式（Ⅱ）所示阿比特龙醋酸酯。该技术易操作，总收率高，是一条新的合成技术路线，安全，原料易得，有利于工业化生产。。
【专利说明】一种阿比特龙醋酸酯的合成方法
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种阿比特龙醋酸酯的合成方法。
【背景技术】
[0003] 阿比特龙醋酸酯（Abiraterone acetate)，化学名为（3A )-乙酰氧基-17- (3-批 陡基）雄甾-5,16-二烯，是阿比特龙的前体药物。最初由英国癌症研究所（Institute of Cancer Research, ICR)研发，英国技术集团（The British Technology Group，BTG)提供 资助和开发临床应用。一期临床由德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim)完成，美国 Cougar生物技术公司承担二期和三期临床的工作。在2009年7月强生公司（Johnson & Johnson)收购了 Cougar生物技术后，Janssen Biotech Inc负责三期临床的评价和上市。 阿比特龙醋酸酯2011年4月28日经美国FDA批准上市，商品名为Zytiga，同年7月欧洲药 品管理局（EMA)批准其在欧盟上市。
[0004] 目前，文献上关于阿比特龙醋酸酯的合成报道主要有两种。方法一：该路线以 去氢表雄酮醋酸酯为起始原料，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶作碱，先与三氟甲磺酸酐 发生烯醇酯化反应生成3,-乙酰氧基雄留-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，然后再在 PdCl2(PPh3)2的催化下与二乙基（3-吡啶基)-硼烷发生Suzuki偶联得到阿比特龙醋酸酯， 两步反应总收率48. 7%。该路线较短，但是在第一步烯醇酯化反应中，乙酰氧基会发生消除 生成雄甾-3，5，16-三烯-17-三氟甲磺酸酯副产物，该消除副产物不易通过重结晶除去。 方法二：该路线以去氢表雄酮（DHEA)为起始原料，先在硫酸肼的催化下与水合肼反应生成 去氢表雄酮17-腙，然后四甲基胍作碱，经碘氧化成17-碘代-雄留-5，16-二烯-3 β -醇 d，再在PdCl2 (PPh3) 2的催化下与二乙基（3-吡啶基)-硼烷发生Suzuki偶联得到阿比特龙， 最后将3位羟基乙酰化得到阿比特龙醋酸酯，四步反应总收率41. 5%。该路线的不足之处 在于Suzuki偶联反应所需时间较长，生成的产物阿比特龙容易与原料烯碘化合物生成副 产物。
[0005]
【发明内容】
本发明所要解决的技术问题是，提供一种阿比特龙醋酸酯的新反应路线，该反应路线 短、条件温和、收率高、原料易得。
[0006] 为解决以上技术问题，本发明所述阿比特龙醋酸酯的合成方法，以如式（I)所示去 氢表雄酮醋酸酯为原料，经还原、脱水、Heck偶联反应制得如式（II)所示阿比特龙醋酸酯，
【权利要求】
1. 一种阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于该方法以如式（I)所示去氢表雄酮醋 酸酯为原料，经还原、脱水、Heck偶联反应制得如式（II )所示阿比特龙醋酸酯，
2. 根据权利要求1所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于该方法具体包括如 下反应步骤： (1)、反应容器中加入去氢表雄酮醋酸酯、异丙醇铝，并添加异丙醇和甲苯的混合溶剂， 加热进行还原反应，反应结束后冷却； (2 )、加入干燥剂和脱色剂加热回流脱水，然后冷却； (3) 、加入3-溴吡陡，醋酸钯和三乙胺，加热回流，并浓缩； (4) 、柱层析环己烷：乙酸乙酯（体积比）=5 : 2的混合溶剂作为展开剂分离纯化制 得产物。
3. 根据权利要求2所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于步骤（1)中所述异 丙醇用量与甲苯用量之比为1:1?10 (体积）。
4. 根据权利要求2所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于步骤（1)所述还原 反应的温度为50?150°C，时间为1?15小时。
5. 根据权利要求2所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于步骤（2)所述干燥 剂和脱色剂为分子筛、或分子筛与硅藻土的混合物、或分子筛与活性炭的混合物、或分子筛 与硅藻土及活性炭的混合物，且干燥剂和脱色剂的质量用量以克计量时为反应溶剂体积用 量以晕升计量时的5?30%。
6. 根据权利要求5所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于所述干燥剂和脱色 剂为分子筛与硅藻土或活性炭中的一种的混合物时，分子筛与硅藻土或活性炭的重量比为 1 :1 ?3。
7. 根据权利要求5所述的阿比特龙醋酸酯的合成方法，其特征在于所述干燥剂和脱色 剂为分子筛、硅藻土和活性炭三者的混合物时，其重量比为1 :1?3 : 1?3。
【文档编号】C07J43/00GK104370991SQ201410654955
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年11月18日
【发明者】朱建勋, 裴文, 尚军旗 申请人:仙居县力天化工有限公司