卡格列净中间体及其无定形的制备方法
【专利摘要】本发明提供了卡格列净中间体及其无定形的制备方法，其中卡格列净无定形的制备方法的步骤包括通过将(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇在良性溶剂中加热溶清，然后滴加到快速搅拌的不良溶剂中，过滤析出的固体，得到无定形卡格列净。本发明的制备方法能够降低溶剂用量，所得产品易分离，而且，所得产品收率好、纯度高，方法操作简单。
【专利说明】卡格列净中间体及其无定形的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种卡格列净中间体及其无定形形式的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净，化学名：（IS)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基）-2_噻吩基]甲 基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS: 842133-18-0,结构：
[0003]
【权利要求】
1. 一种卡格列净中间体的制备方法，包括以下步骤： 将2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-S-内酯与2-(4_氟苯 基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩加入四氢呋喃和甲苯的混合溶剂中，在低温条 件下加入正丁基锂，反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并用甲磺酸处理，加入碱性溶液调 pH值至7?8,静置分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，洗涤、干燥、过滤、浓缩 得油状物，油状物析晶、过滤，得到卡格列净中间体（I)，
所述2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-S-内酯与2-(4_氟苯 基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的摩尔比为1.1:1?2.5:1，优选1.8:1。
2. -种卡格列净无定形的制备方法，包括以下步骤： 将（1S)-1，5-脱氢-l-[3-[[5-(4-氟苯基）-2_噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡 萄糖醇在良性溶剂中加热溶清，然后滴加到快速搅拌的不良溶剂中，过滤析出的固体，在合 适的温度下干燥，得到无定形卡格列净。
3. 根据权利要求2所述的卡格列净无定形的制备方法，其特征在于，所述良性溶剂为 丙酮、乙醇、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选甲基叔丁基醚。
4. 根据权利要求2所述的卡格列净无定形的制备方法，其特征在于，所述甲基叔丁基 醚与（1S)-1，5-脱氢-l-[3-[[5-(4-氟苯基）-2_噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄 糖醇的体积质量比为5?15:1，优选10:1。
5. 根据权利要求2-4中任一所述的卡格列净无定形的制备方法，其特征在于，所述不 良溶剂为水、正庚烷、正己烷、环己烷或异丙醚，优选正庚烷。
6. 根据权利要求5所述的卡格列净无定形的制备方法，其特征在于，所述正庚烷与 (1S) -1，5-脱氢-1-[3-[ [5- (4-氟苯基）-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇的 体积质量比为25:1?100:1，优选50:1。
7. 根据权利要求2所述的卡格列净无定形的制备方法，其特征在于，干燥的温度为 30-40°C，优选30°C，干燥方式为鼓风干燥。
【文档编号】C07H15/04GK104402946SQ201410653240
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月17日 优先权日:2014年11月17日
【发明者】田辉, 于海州, 余俊, 杨宝海 申请人:连云港恒运医药科技有限公司