5-氟尿嘧啶的制备方法
【专利摘要】本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶的制备方法。所述的制备方法包括以下步骤：(1)氮气置换后，向甲苯中加入甲醇钠，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完毕，搅拌，反应；(2)加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15-25℃，加入尿素反应，反应完毕，除去溶剂，再加入水，降温，搅拌，调节pH＝3-4，过滤得产物。本发明采用甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的混滴，并且降低滴加温度，减少了甲酸乙酯的损失，从而能促进甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的反应，提高收率，达74.5％以上；加入溶剂量少，能显著减少溶剂回收的量，大大降低生产成本。
【专利说明】5-氟尿嘧啶的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种5-氟尿嘧啶的制备方法。
【背景技术】
[0002]5-氟尿嘧啶除了本身是抗菌药以外，还是制备卡培他滨等抗癌药物的主要中间体。因此5-氟尿嘧啶具有广阔的市场前景，开发更加环保和更低成本的新工艺对于5-氟尿嘧啶的广泛应用具有极其重大的实际意义。
[0003]专利201310343187.0涉及了 5_氟尿嘧啶制备工艺中步骤a涉及的5_氟尿嘧啶的制备工艺:甲苯中分批加甲醇钠，加完后，先滴加甲酸乙酯，滴加完毕，再滴加氟乙酸甲酯，滴完搅拌1.0-2.0h后，升温至36-38°C反应5_8h ;然后加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温15-25°C，再加入尿素反应4-6h，反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20°C以下，搅拌l_2h，用浓盐酸调节pH = 3-4，温度控制在20°C以下搅拌l_2h ;过滤得到固体，用水洗涤，得到化合物5-氟尿嘧啶。
[0004]该专利虽然避免了使用剧毒硫酸二甲酯，但是存在以下问题:(1)使用溶剂量过大，溶剂回收量大，增加了生产成本；(2)反应过程中，甲酸乙酯滴加完毕后再滴加氟乙酸甲酯，甲酸乙酯在甲醇钠的强碱条件下，不仅容易分解生成二氧化碳和乙醇，并且能够和甲醇钠反应生成甲酸钠和二甲醚，致使甲酸乙酯大量损失，从而导致产率低。
【发明内容】
[0005]针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种5-氟尿嘧啶的制备方法，解决现有技术中5-氟尿嘧啶收率低，使用溶剂量大，生产成本高的问题。
[0006]本发明所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，包括以下步骤:
[0007](I)氮气置换后，向甲苯中加入甲醇钠，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完毕，搅拌，反应；
[0008](2)加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15_25°C，加入尿素反应，反应完毕，除去溶齐IJ，再加入水，降温，搅拌，调节PH = 3-4，过滤得产物。
[0009]其中，
[0010]甲苯、甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的质量比为:3.33:1.25:1.25:1:
1.08，其中，步骤⑴与步骤⑵中加入甲醇钠的质量比为3:2。甲酸乙酯在甲醇钠的强碱条件下，不仅容易分解生成二氧化碳和乙醇，并且能够和甲醇钠反应生成甲酸钠和二甲醚，因此，甲酸乙酯的用量需要严格控制，才能做到保证反应充分而且不造成浪费，甲酸乙酯和氟乙酸甲酯在质量比为1.25:1时最为合适。甲酸乙酯和氟乙酸甲酯在甲醇钠强碱的环境中反应完后，体系粘稠，难以搅拌，溶剂甲苯在该比例下效果最好，溶剂减少时不能搅拌并且控温不均匀，致使产率下降；溶剂甲苯增加时，不能改善体系粘稠的情况，产率也没有提高,还会增加溶剂回收的成本。
[0011]步骤⑴中，加入甲醇钠，控制温度低于35°C。
[0012]步骤(I)中，先滴加的部分甲酸乙酯占甲酸乙酯总质量的1/3-2/3。由于氟乙酸甲酯需要在甲酸乙酯在过量的条件下进行反应，甲酸乙酯在强碱条件下易分解，并且易发生副反应，不仅造成甲酸乙酯的损失，而且还会有副产物的生成，因此，先滴加部分甲酸乙酯，再将氟乙酸甲酯和甲酸乙酯混滴，减少甲酸乙酯的损失和副产物的生成。
[0013]先滴加部分甲酸乙酯的温度控制在5-10°C，同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯时，温度控制在5-10°C。将甲酸乙酯的滴加温度控制在5-10°C，能减缓甲酸乙酯在强碱条件下的分解，并且阻碍甲酸乙酯与甲醇钠反应形成甲酸钠和二甲醚的过程。
[0014]步骤(I)中搅拌，搅拌时间为l_2h，温度控制在20_30°C。
[0015]步骤(I)中反应，反应温度为36_38°C，反应时间为5_8h。
[0016]步骤(2)中加入尿素反应，反应温度为15_25°C，反应时间为4_6h。
[0017]与现有技术相比，本发明具有以下优点:
[0018](I)本发明首先滴加部分甲酸乙酯，然后将余下的甲酸乙酯和氟乙酸甲酯混滴，并且降低滴加温度，减少了甲酸乙酯的损失，摩尔利用率提高了 9.53%以上，从而能促进甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的反应，提高收率，达74.5%以上，纯度达99.3%以上；
[0019](2)加入溶剂量少，能显著减少溶剂回收的量，大大降低生产成本。
【具体实施方式】
[0020]下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0021 ] 实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
[0022]5-氟尿嘧啶的HPLC检测条件为:
[0023]流动相为乙腈:(水-0.1 %三氟乙酸-0.1 %三乙胺)=9:1，流速为1.0min/L，柱子型号为C18色谱柱,柱温为25°C,柱长为25cm，柱内径为50mm。
[0024]实施例1
[0025](I)在100mL的三口瓶中，通入氮气置换，加入甲苯200g，分批加入甲醇钠45g，0.833mol)，控制温度25°C ;滴加甲酸乙酯25g，控制滴加温度5°C ;再将甲酸乙酯50g和氟乙酸甲酯60g同时滴加，控制滴加温度10°C ;滴加完毕，温度控制在20°C，搅拌lh，升温至36°C 反应 5h。
[0026](2)加入甲醇65g和甲醇钠30g，搅拌并降温至15°C，再加入尿素65g反应4h。反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至18°C，搅拌lh，用浓盐酸调节pH = 3，温度控制在15°C搅拌Ih ;过滤，用水洗涤，得产物70g，收率74.5%，纯度99.31%。
[0027]实施例2
[0028](I)在100mL的三口瓶中，通入氮气置换，加入甲苯200g，分批加入甲醇钠45g，控制温度20°C ;滴加甲酸乙酯50g，控制滴加温度10°C ;再将甲酸乙酯25g和氟乙酸甲酯60g同时滴加，控制滴加温度5°C ;滴加完毕，温度控制在22°C，搅拌Ih。升温至37°C反应8h。
[0029](2)加入甲醇65g和甲醇钠30g，搅拌并降温至20°C，再加入尿素65g反应6h。反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至10°c，搅拌2h，用浓盐酸调节pH = 3.5，温度控制在10°C搅拌2h ;过滤，用水洗涤，得产物72g，收率76.6%，纯度99.50%。
[0030]实施例3
[0031 ] (I)在100mL的三口瓶中，通入氮气置换，加入甲苯200g，分批加入甲醇钠45g，控制温度15°C ;滴加甲酸乙酯35g，控制滴加温度5°C ;再将甲酸乙酯40g和氟乙酸甲酯60g同时滴加，控制滴加温度5°C ;滴加完毕，温度控制在25°C，搅拌2h。升温至38°C反应5h。
[0032](2)加入甲醇65g和甲醇钠30g，搅拌并降温至25°C，再加入尿素65g反应4h。反应完毕，除去溶剂，再加入水，温度降至20°C，搅拌2h，用浓盐酸调节pH = 4，温度控制在20°C搅拌2h ;过滤，用水洗涤，得产物71g，收率75.6%，纯度99.35%。
【权利要求】
1.一种5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)氮气置换后，向甲苯中加入甲醇钠，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完毕，搅拌，反应； (2)加入甲醇和甲醇钠，搅拌并降温至15-25°C，加入尿素反应，反应完毕，除去溶剂，再加入水，降温,搅拌,调节pH = 3-4，过滤得产物。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:甲苯、甲醇钠、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的质量比为:3.33:1.25:1.25:1:1.08，其中，步骤(I)与步骤(2)中加入甲醇钠的质量比为3:2。
3.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，加入甲醇钠，控制温度低于35 °C。
4.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)中，先滴加的部分甲酸乙酯占甲酸乙酯总质量的1/3-2/3。
5.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:先滴加部分甲酸乙酯的温度控制在5-10°C，同时滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯时，温度控制在5-10°C。
6.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)中搅拌，搅拌时间为l_2h，温度控制在20-30°C。
7.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)中反应，反应温度为36-38 °C，反应时间为5-8h。
8.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(2)中加入尿素反应，反应温度为15-25°C，反应时间为4-6h。
【文档编号】C07D239/553GK104447576SQ201410676999
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】李珊珊, 孙智源, 赵奇, 叶德坤, 张德仕 申请人:山东金城医药化工股份有限公司