5-氟胞嘧啶的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物化学合成【技术领域】，具体涉及一种5-氟胞嘧啶的制备方法。所述的制备方法包括以下步骤：向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金属催化剂的作用下与氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温搅拌、再升温保温得到中间体；中间体在有机胺催化剂的作用下与氯化剂进行氯化取代，得到氯化产物；氯化产物在氨气压力环境以及相转移催化剂N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷、四丁基溴化铵的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；氨化产物进行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。本发明制得的5-氟胞嘧啶，收率高，纯度好，制备过程中避免使用剧毒氟气，减少生产过程中对设备以及操作人员的伤害。
【专利说明】5-氟胞嘧啶的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学合成【技术领域】，具体涉及一种5-氟胞嘧啶的制备方法。
【背景技术】
[0002]5-氟胞嘧啶，用于治疗隐球菌和念珠菌等所致的真菌感染，如真菌败血症、心内膜炎、脑膜炎及肺部和泌尿道感染抗真菌药。主要用于皮肤黏膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎、念珠菌关节炎、隐球菌脑膜炎和着色真菌病。用药期间应定期检查血象。肝、肾功能不全血液病患者及孕妇慎用；严重肾功能不全患者禁用。该品在国外作为治疗严重全身性白色含珠菌及隐球菌感染的首选药物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。
[0003]JP37553/1979报道了直接用胞嘧啶进行氟化的方法，该方法涉及到氟气的使用，该方法5-氟胞嘧啶的收率和纯度较高，但是使用氟气对设备以及安全等要求较高，并且会对操作人员造成伤害。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种5-氟胞嘧啶的制备方法，既可以保证制得5-氟胞嘧啶的收率纯度和稳定性，又可以避免剧毒氟气的使用，减少生产过程中对设备以及操作人员的伤害。
[0005]本发明所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤:
[0006](I)向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金属催化剂的作用下与氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温搅拌、再升温保温得到中间体；
[0007](2)中间体在有机胺催化剂的作用下与氯化剂进行氯化取代，得到氯化产物；
[0008](3)氯化产物在氨气压力环境以及相转移催化剂N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷、四丁基溴化铵的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；
[0009](4)氨化产物进行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。
[0010]其中:
[0011]步骤(I)升温至20°C搅拌2h，再升温至42°C保温1h得到中间体，金属催化剂为金属钠或者金属钾，氟乙酸甲酯、二甲苯、甲酸乙酯、催化剂的摩尔比为1:2.75:2.33:0.5。
[0012]步骤(2)氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺，中间体与氯化剂的摩尔比为1:4，有机胺催化剂为异丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、二乙胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、三乙胺、1，2-二甲基丙胺、乙二胺、二乙醇胺或三乙醇胺中的一种或多种，氟乙酸甲酯与有机胺催化剂摩尔比为1:0.5。
[0013]步骤(3)氨气压力为0.8?IMPa，氯化产物与相转移催化剂的摩尔比为1:0.45，N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷、四丁基溴化铵三者之间的质量比为1:1: 0.83。
[0014]步骤⑷酸性水解是在pH = 5的酸性环境中进行，优选采用硫酸控制pH，也可以采用其他酸进行控制。
[0015]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:
[0016]本发明制得的5-氟胞嘧啶，收率高，纯度好，制备过程中避免使用剧毒氟气，减少生产过程中对设备以及操作人员的伤害。
【具体实施方式】
[0017]下面结合实施例对本发明作进一步描述。
[0018]实施例1
[0019]在IL反应瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金属钠、80g氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温至20°C搅拌2h，再升温至42°C保温1h得到中间体；向中间体中加入27g异丙胺、50g N-氯代丁二酰亚胺，100°C反应5h得到氯化产物；氯化产物在0.SMPa氨气压力环境、相转移催化剂N-烷基膦酰胺3g、次甲基桥磷3g、四丁基溴化铵2.5g的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；氨化产物在pH = 5的酸性环境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶58.2g，纯度99.99%。
[0020]实施例2
[0021]在IL反应瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金属钠、80g氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温至20°C搅拌2h，再升温至42°C保温1h得到中间体；向中间体中加入25g 二乙胺、50g N-氯代丁二酰亚胺，95°C反应5h得到氯化产物；氯化产物在0.SMPa氨气压力环境、相转移催化剂N-烷基膦酰胺3g、次甲基桥磷3g、四丁基溴化铵2.5g的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；氨化产物在pH = 5的酸性环境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶56.1g,纯度99.99%。
[0022]实施例3
[0023]在IL反应瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金属钠、80g氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温至20°C搅拌2h，再升温至42°C保温1h得到中间体；向中间体中加入28g三乙胺、50g N-氯代丁二酰亚胺，105°C反应5h得到氯化产物；氯化产物在0.9MPa氨气压力环境、相转移催化剂N-烷基膦酰胺3g、次甲基桥磷3g、四丁基溴化铵2.5g的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；氨化产物在pH = 5的酸性环境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶57.2g，纯度99.99%。
[0024]实施例4
[0025]在IL反应瓶中加入200ml 二甲苯，向二甲苯中滴入200g甲酸乙酯，再加入5g金属钠、80g氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温至20°C搅拌2h，再升温至42°C保温1h得到中间体；向中间体中加入30 二乙醇胺、50g N-氯代丁二酰亚胺，100°C反应5h得到氯化产物；氯化产物在0.9MPa氨气压力环境、相转移催化剂N-烷基膦酰胺3g、次甲基桥磷3g、四丁基溴化铵2.5g的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物；氨化产物在pH = 5的酸性环境中水解得到5-氟胞嘧啶，精制后得到5-氟胞嘧啶56.6g，纯度99.99%。
【权利要求】
1.一种5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)向二甲苯中滴入甲酸乙酯，在金属催化剂的作用下与氟乙酸甲酯进行缩合反应，经升温搅拌、再升温保温得到中间体； (2)中间体在有机胺催化剂的作用下与氯化剂进行氯化取代，得到氯化产物； (3)氯化产物在氨气压力环境以及相转移催化剂N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷、四丁基溴化铵的作用下，进行氨化取代，得到氨化产物； (4)氨化产物进行酸性水解得到5-氟胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)升温至20°C搅拌2h，再升温至42°C保温1h得到中间体。
3.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)金属催化剂为金属钠或者金属钾。
4.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(I)氟乙酸甲酯、二甲苯、甲酸乙酯、催化剂的摩尔比为1:2.75:2.33:0.5。
5.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(2)氯化剂为N-氯代丁二酰亚胺。
6.根据权利要求1或5所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(2)中间体与氯化剂的摩尔比为1:4。
7.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(2)有机胺催化剂为异丙胺、二正丁胺、2-乙基己胺、二乙胺、二异丙胺、异丁胺、己二胺、三乙胺、1，2-二甲基丙胺、乙二胺、二乙醇胺或三乙醇胺中的一种或多种，氟乙酸甲酯与有机胺催化剂摩尔比为 1:0.5。
8.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(3)氨气压力为0.8 ?IMPa0
9.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(3)氯化产物与相转移催化剂的摩尔比为1:0.45，N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷、四丁基溴化铵三者之间的质量比为1: 1:0.83。
10.根据权利要求1所述的5-氟胞嘧啶的制备方法，其特征在于:步骤(4)酸性水解是在pH = 5的酸性环境中进行。
【文档编号】C07D239/47GK104356071SQ201410676436
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】赵奇, 侯乐伟, 蔡会敏, 李珊珊, 宋道淮 申请人:山东金城医药化工股份有限公司