氨噻肟酸的合成方法
【专利摘要】本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种氨噻肟酸的合成方法。所述的合成方法包括以下步骤：将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，滴加硫酸反应，用氯仿萃取，收集有机相；得到的有机相与硫酸二甲酯发生烃化反应，得甲基化产物；对得到的甲基化产物溴化，得溴化物；溴化物与硫脲发生环合反应，得氨噻肟酸甲酯；经水解，酸化，得氨噻肟酸粗品；将粗品加入到甲醇中回流精制，得氨噻肟酸纯品。所述的合成方法操作简单、易于实现，总反应质量收率达到96％上；反应过程产生废水量少，后期废水处理的负担较小，有利于实现工业化。
【专利说明】氨噻肟酸的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化合物合成领域，具体涉及一种氨噻肟酸的合成方法。
【背景技术】
[0002]氨噻肟酸是一种重要的、附加值很高的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素-先锋霉素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。工业上对氨噻肟酸的生产方法不断进行改进，以期获得最大的经济效益和社会效益。国内外生产氨噻肟酸常用的方法包括乙酰乙酸乙酯单步法、乙酰乙酸甲酯法、4-氯乙酰乙酸乙酯法和乙酰乙酸乙酯一锅煮法。现有技术中，废水产生量大且难以处理，工业化成本高，难度大。
【发明内容】
[0003]针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种氨噻肟酸的合成方法，该方法工艺合理、易于实现。
[0004]本发明所述的氨噻肟酸的合成方法，包括如下步骤:
[0005](I)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制温度18-20.5°C，滴加硫酸，滴加完毕，保温，用氯仿萃取，分液，收集有机相；
[0006](2)将纯碱和步骤⑴得到的有机相加入到水中，控制温度18-20.5°C，滴加硫酸二甲酯，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相；
[0007](3)向步骤(2)得到的有机相中滴加溴素反应，蒸馏，得溴化物；
[0008](4)将硫脲加入到环合母液中，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，控制温度28-32°C下反应，调节pH到7.3-7.8，得氨噻肟酸甲酯；
[0009](5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，脱色液用盐酸调PH到2.4-2.6，得氨噻肟酸粗品；
[0010](6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
[0011]其中，
[0012]步骤(I)中硫酸为质量分数为98%的浓硫酸。
[0013]步骤⑵中的水为步骤⑴分液后得到的水相加入液碱调pH到中性后得到的。减少了反应过程中废水的产生，减少了废水处理压力和环保压力。
[0014]步骤(2)中反应完毕，用氯仿萃取前，升温至48_50°C。升温的目的是:分解过量的硫酸二甲酯，消除剧毒化学品带来的隐患。
[0015]步骤⑷中硫脲的加入量为乙酰乙酸乙酯质量的0.6-0.8倍。
[0016]步骤(4)中环合母液为水和甲醇的混合液，环合母液的比重为0.920-0.925。环合母液的加入量为乙酰乙酸乙酯质量的4-6倍。既能保证氨噻肟酸甲酯的质量又能保证其收率。
[0017]步骤(4)中，滴加步骤(3)得到溴化物前，在环合母液内加入醋酸钠作为缓冲剂，保证环合体系的pH值稳定。
[0018]步骤(5)中水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为0.5-1:2_6。
[0019]步骤(6)中的甲醇为水含量为O?7%的甲醇，甲醇与噻肟酸粗品的质量比为3-5:1。
[0020]所用的有机溶剂甲醇和萃取剂氯仿可以回收利用，有效的降低了产品的生产成本。
[0021]与现有技术相比，本发明具有以下优点:
[0022](I)本发明合成方法成本低，产生废水量小；
[0023](2)本发明合成方法工艺简单、易于实现；
[0024](3)在环合步骤中，加入了醋酸钠作为缓冲剂以维持体系的pH稳定，反应进行更彻底，总反应质量收率达到96%以上。
【具体实施方式】
[0025]下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0026]实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
[0027]实施例1
[0028](I) 100mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度为18°C，滴加98%的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温Ih后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相；
[0029](2)将步骤(I)得到的水相，加入液碱调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(I)得到的有机相，控制温度18°C，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应lh，升温至48°C保温lh，用氯仿萃取，收集有机相；
[0030](3)步骤⑵得到的有机相，在无水条件下滴加溴素35mL，3h滴完，反应20min后蒸馏除去氯仿，得溴化物；
[0031](4)将硫脲54g加入到360g比重为0.920的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸钠90g，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，2h滴完，控制温度28°C，继续反应2.5h，调节pH到7.5，析出氨噻肟酸甲酯；
[0032](5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45°C溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.5，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为1:4。
[0033](6)将氨噻肟酸粗品投入到3倍质量的甲醇中升温回流lh，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率96.5%。
[0034]实施例2
[0035](I) 100mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度20°C，滴加98%的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温Ih后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相；
[0036](2)将步骤(I)得到的水相，加入液碱调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(I)得到的有机相，控制温度20°C，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应lh，升温至50°C保温lh，用氯仿萃取，收集有机相；
[0037](3)步骤⑵得到的有机相，在无水条件下滴加溴素35ml，3h滴完，反应20min后蒸馏除去氯仿，得溴化物；
[0038](4)将硫脲63g加入到450g比重为0.925的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸钠90g，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，2h滴完，控制温度30°C，继续反应2.5h，调节pH到7.3，析出氨噻肟酸甲酯；
[0039](5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45°C溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.4，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为0.7:3 ;
[0040](6)将氨噻肟酸粗品投入到4倍质量的甲醇中升温回流1.2h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率96.2%。
[0041]实施例3
[0042](I) 100mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亚硝酸钠和90g乙酰乙酸乙酯，控制温度20.50C，滴加98%的浓硫酸40g，1.5h滴完，保温Ih后分液，水相用氯仿萃取，合并有机相；
[0043](2)将步骤(I)得到的水相，加入液碱调节pH至7，然后加入纯碱55g和步骤(I)得到的有机相，控制温度20.50C，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，温度不变保温反应lh，升温至48°C保温lh，用氯仿萃取，收集有机相；
[0044](3)步骤⑵得到的有机相，在无水条件下滴加溴素35mL，3h滴完，反应20min后蒸馏除去氯仿，得溴化物；
[0045](4)将硫脲72g加入到540g比重为0.925的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸钠90g，向内滴加步骤(3)得到的溴化物，2h滴完，控制温度32°C，继续反应2.5h，调节pH到7.8，析出氨噻肟酸甲酯；
[0046](5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液碱的混合液中，升温至45°C溶清后，加入2g活性炭脱色，脱色液用盐酸调pH到2.6，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液碱的混合液，液碱与水的质量比为1:6 ；
[0047](6)将氨噻肟酸粗品投入到5倍质量的甲醇中升温回流1.5h，冷却析晶，烘干得氨噻肟酸，总反应质量收率97.1 %。
【权利要求】
1.一种氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:包括如下步骤: (1)将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制温度18-20.5°C，滴加硫酸，滴加完毕，保温，用氯仿萃取，分液，收集有机相； (2)将纯碱和步骤(I)得到的有机相加入到水中，控制温度18-20.5°C，滴加硫酸二甲酯，反应完毕，用氯仿萃取，收集有机相； (3)向步骤(2)得到的有机相中滴加溴素反应，蒸馏，得溴化物； (4)将硫脲加入到环合母液中，滴加步骤(3)得到的溴化物，控制温度28-32?下反应，调节PH到7.3-7.8，得氨噻肟酸甲酯； (5)将步骤(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液碱的混合液中，加入活性炭脱色，脱色液用盐酸调PH到2.4-2.6，得氨噻肟酸粗品； (6)将步骤(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸产品。
2.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步骤(2)中的水为步骤(I)分液后得到的水相加入液碱调PH到中性后得到的。
3.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步骤(2)中反应完毕，用氯仿萃取前，升温至48-50°C。
4.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步骤(4)中环合母液为水和甲醇的混合液，环合母液的比重为0.920-0.925。
5.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步骤(4)中，滴加步骤(3)得到的溴化物前，在环合母液内加入醋酸钠。
6.根据权利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步骤￠)中的甲醇为水含量为ο?7%的甲醇，甲醇与噻肟酸粗品的质量比为3-5:1。
【文档编号】C07D277/593GK104478825SQ201410676294
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】赵奇, 宋道淮, 刘春霖, 张蕾, 张德仕 申请人:山东金城医药化工股份有限公司