一种普瑞巴林的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种普瑞巴林的合成方法，该合成方法以异戊醛和氰乙酸烷基酯为起始原料，依次经过缩合反应、迈克尔加成反应、水解反应和环酰胺化反应等步骤获得3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，然后再经过拆分和霍夫曼消去得到普瑞巴林。该合成方法的最大改进在于水解反应和环酰胺化反应在近临界水条件下进行，既避免了催化剂的加入，同时又提高了反应的收率，并且可以将流动反应器应用于该反应，从而获得更好的反应效果。
【专利说明】一种普瑞巴林的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种普瑞巴林及其中间体的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林的化学名为（S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，其结构如式（I )所示， 是上个世纪九十年代初期发现的一种用于治疗癫痫、神经性疼痛、焦虑和社交恐惧症的 GABA( Y-氨基丁酸）类似物型药物。较新的研究表明其对某些慢性疼痛的具有较好的疗 效，同时也被发现可以作为抗痉挛剂使用。
[0003]
【权利要求】
1. 一种普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 异戊醛和氰乙酸烷基酯在O?30°c发生缩合反应，生成2-氰基-4-甲基-戊-2-烯 酸烷基酯，然后所述2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯与丙二酸二烷基酯原位进行迈克 尔加成反应得到2-氰基-4-烷氧羰基-3-异丁基戊二酸二烷基酯，然后在相同的反应条件 下进一步转化成3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺；其中，所述的氰乙酸烷基酯的结 构如式（II )所示：
式（II )或（III)中，RJP 1?2独立地选自烷基； (2) 步骤（1)得到的3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺在近临界水中进行水解反 应，得到3-异丁基戊二酸和3-异丁基戊二酰亚胺的混合物； 所述水解反应不需要加入催化剂； (3) 步骤（2)得到的混合物与酰胺化试剂在近临界水中进行环酰胺化反应得到3-异丁 基戊二酰亚胺，3-异丁基戊二酰亚胺再在碱性条件下开环形成3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己 酸； (4) 使用R-(+)-1-苯乙胺对3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸氨甲酰甲基进行拆分，得到 R(+)-l-苯乙胺盐，从R-(+)-l-苯乙胺盐中得到R(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的粗 产物； (5) 对拆分后的母液中的S(+)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸进行消旋化，得到消旋的 3_(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸； (6) 将步骤⑷得到的（R)-㈠-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的粗产物用乙酸乙酯和 水处理得到纯的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸； (7) 步骤（6)得到的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸与霍夫曼试剂反应得到所 述的普瑞巴林。
2. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的缩合 反应在无溶剂的条件下进行； 所述的缩合反应以哌啶作为催化剂，哌啶与异戊醛的摩尔比为〇. 005?0. 05 :1。
3. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，2-氰 基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯与丙二酸二烷基酯的反应在无溶剂条件下进行，该反应所 用的催化剂为DBU，DBU与2-氰基-4-甲基-戊-2-烯酸烷基酯的摩尔比为0. 05?0. 15 : 1〇
4. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（2)的水解反应中， 近临界水和3-羧甲基-2-烷氧羰基-5-甲基己酰胺的重量比为1:1-7:1 ; 近临界水的温度为200?350°C，反应时间为2-20小时。
5. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（2)的水解反应在微 型反应器中进行。
6. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（3)中，混合物中的 3-异丁基戊二酸与酰胺化试剂的摩尔比为1:1-5 ; 所述酰胺化试剂选自氨水、氨气、尿素、碳酸铵、重碳酸铵或醋酸铵； 所述近临界水的温度在150?280°C之间。
7. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（3)的反应在连续式 反应体系中进行。
8. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，从步骤（1)的迈克尔加成 反应至步骤（3)的环酰胺化反应，都在串联的连续式反应器中进行或者各自独立的进行。
9. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（4)中，拆分产物 R(_) -3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸时，所使用的溶剂为乙酸乙酯和水。
10. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（5)中，加热消旋化 的温度为50?150°C，所述加热消旋化不需要添加催化剂。
11. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤￠)中，在纯化 R(-)-3_(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸时，所用的溶剂为乙酸乙酯和水； R(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、乙酸乙酯和水的质量比为1:1?5:0. 5?2 ; 温度为〇?80°C。
12. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（7)中，所述的霍夫 曼试剂选自NBS、NCS、次氯酸钠或次溴酸钠。
13. 根据权利要求1?12任一项所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（1) 中，与异戊醛反应的试剂由氰乙酸烷基酯替换为丙二酸二烷基酯。
14. 根据权利要求1?12任一项所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（1) 中，氰乙酸烷基酯和/或丙二酸二烷基酯替换为氰乙酰胺。
15. 根据权利要求1所述的普瑞巴林的合成方法，其特征在于，步骤（3)中的酰胺化反 应在加压条件下进行。
【文档编号】C07C227/04GK104496832SQ201410675675
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】亚罗米尔·托曼, 姚成志, 陈为人, 刘雄, 丁世雄, 鲍继胜, 支浩西, 廖腾火生 申请人:浙江美诺华药物化学有限公司