专利名称：环丙烷衍生物和含它们的抗病毒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作治疗各种病毒性疾病的药剂的、具有抗病毒活性的环丙烷衍生物以及含有它们的抗病毒剂。
许多核酸衍生物具有抗病毒活性，并且无环鸟苷(acyclovir)、ganciclovir、叠氮胸苷等实际上已用作抗病毒剂。然而，这些核酸衍生物有许多问题，因为它们一般具有差的水溶性。例如，为了用作注射剂，这些化合物应该溶于大量水中，通过静脉滴注给药。此外，这些化合物很难用作眼用溶液。
作为与无环鸟苷比具有改进的水溶性的化合物，日本专利申请JP-A-59/10587公开了无环鸟苷的氨基酸酯，具体讲是无环鸟苷的甘氨酸酯或丙氨酸酯。未审查而公开的日本专利申请64-68373公开了，无环鸟苷的缬氨酸酯和异亮氨酸酯与所述的甘氨酸酯和丙氨酸酯相比口服后具有较好的生物利用度(口服吸收能力)。
日本专利申请JP-A-2/218667公开了ganciclovir的氨基酸酯，但没给出口服吸收能力数据。因此，尚不清楚，什么类型的氨基酸酯可以改进口服吸收能力。
另一方面，日本专利申请JP-A-5/78357公开了下面通式(Ⅱ)所示的化合物具有强效的抗病毒活性。
式中X表示氢、羟基、氨基或卤原子;Y表示氢、羟基或氨基。
然而，与已知的核酸衍生物类似，该化合物具有低的水溶性，具有诸如口服吸收能力差和皮肤渗透性差等问题。
本发明人对上述通式(Ⅱ)所示的化合物进行了广泛的研究以改进其水溶性和口服吸收能力，结果发现，用特殊的氨基酸对该化合物的羟基酯化后，口服吸收能力得到了改善，实际治疗效果得到了提高。
因此，本发明涉及通式(Ⅰ)所示的环丙烷衍生物或其可药用的盐以及含有它们的抗病毒剂 式中R1和R2可相同或不同，各表示氢或式(Ⅰ)所示基团 (式中R3表示含1-6个碳原子的烷基)，条件是，R1和R2至少一个不是氢原子;X表示氢、羟基、氨基或卤原子;Y表示氢、羟基或氨基。
上述式(Ⅰ)中含有1-6个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、正戊基和正己基，其中优选的是甲基、乙基、异丙基、异丁基和2-丁基，特别优选的是甲基和乙基。由于不对称碳原子的通式(Ⅰ)化合物的构型为S-构型。
卤原子的实例包括氟、氯、溴和碘。
可药用的盐的实例包括与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸以及有机酸如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸和甲磺酸形成的盐。
优选的本发明的环丙烷衍生物如下9-[1′α，2′α-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基鸟嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-2-氨基丁酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基鸟嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-缬氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基鸟嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基鸟嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-异亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基鸟嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-2-氨基丁酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-缬氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-异亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基-6-氯嘌呤
9-[1′α，2′α-二(O-L-2-氨基丁酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基-6-氯嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-缬氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基-6-氯嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基-6-氯嘌呤9-[1′α，2′α-二(O-L-异亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基-2-氨基-6-氯嘌呤本发明的环丙烷衍生物包括外消旋形式和各旋光化合物。将环丙烷认为是一个平面，各化合物的相对构型用符号α和β表示，其中α指位于环丙烷平面的下侧位置的基团，而β指位于环丙烷平面的上侧位置的基团。
本发明的化合物可以通过例如下述方法制备。
式中X、Y和R3如上定义，Z表示氨基保护基。
首先，用偶合剂如碳化二亚胺类(如N，N′-二环己基碳化二亚胺)和2-氯-1-甲基吡啶鎓甲苯磺酸盐在极性溶剂如二甲基甲酰胺、吡啶、乙腈和四氢呋喃中使由日本专利申请JP-A-5/78357中所述方法等制备的环丙烷衍生物(式(1))和N-被保护的氨基酸(式(2))进行偶联，得到式(3)的酯。通过适当的方法除去所得酯中的氨基保护基，得到目的化合物(式(4))。
作为式(2)中的氨基保护基，可以将肽合成中常用的那些保护基用于本发明中，其实例包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。当使用叔丁氧羰基时，通过用三氟乙酸、盐酸等酸化可以除去该保护基。当使用苄氧羰基时，通过在钯-炭存在下催化氢化可以除去该保护基。此外，也可用叠氮基作为保护基，通过还原可将其转化成氨基。
不用上述偶合剂，该反应可以用N-被保护的氨基酸的活泼酯与N-羟基琥珀酰亚胺、2，4-二硝基苯酚等反应来进行，或者也可以使用N-被保护的氨基酸的酸酐类。
本发明的化合物具有抗病毒活性，预期可用作抗病毒剂。所述病毒的实例包括单纯性疱疹病毒、细胞巨化病毒、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒和肝炎病毒。
本发明化合物通过静脉给药、口服给药、经皮给药或眼用给药而用作抗病毒剂。虽然临床剂量随病人的症状和年龄、给药途径等而变，但该剂量通常为0.1-500mg/kg/天。本发明化合物作为通过将该化合物与合适的药物载体混合而制得的抗病毒组合物给药。
制剂的剂型实例包括注射液、片剂、颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、胶囊、乳油、栓剂。所述的药物载体的实例包括乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、碳酸钙、高岭土、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、硬脂酸镁、滑石、乙酰化的纤维素、蔗糖、氧化钛、苯甲酸、对羟基苯甲酸类、脱氢乙酸钠、阿拉伯胶、黄蓍胶、甲基纤维素、蛋黄、表面活性剂、单糖浆、柠檬酸、蒸馏水、甘油、丙二醇、大粒凝胶、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、氯化钠、苯酚、Salomethyl和亚硫酸氢钠。根据制剂的剂型，将这些药物载体适当地与本发明的化合物混合。
制剂中本发明活性成分的含量可以根据制剂的剂型而变，不应具体限定，但是基于制剂的总量，活性成分的用量一般为0.01-80%(重量)，优选1-70%(重量)。
实施例19-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备方法1制备9-[1′S，2′R-二[O-(N-叔丁氧羰基)-L-丙氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤在60℃下将通过如在未审查而公开的日本专利申请5-78357中的方法获得的99.2mg(0.374mmol)9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于3mlN，N′-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入195mg(1.03mmol)N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸、259mg(1.26mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和13mg(0.106mmol)4-二甲氨基吡啶。在室温下搅拌反应混合物80小时后，将反应混合物升至60℃，再加入195mg(1.03mmol)N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸和259mg(1.26mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺。将反应混合物冷却至室温，再搅拌90小时。然后滤除不溶物，减压下蒸掉溶剂。将所得残留物进行硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到了162.6mg(0.267mmol，70%)标题化合物，白色固体。
1H-NMR(CD3OD)δ0.85(t，J＝5.4Hz，1H)，1.22-1.32(m，1H)，1.27(d，J＝7.5Hz，3H)，1.37(d，J＝7.2Hz，3H)，1.47(s，9H)，1.48(s，9H)，1.78-1.90(m，1H)，3.97(d，J＝14.4Hz，1H)，4.04-4.28(m，6H)，4.36(dd，J＝6.5，11.9Hz，1H)，7.84(s，1H)质谱(FAB)607(MH+)方法2制备9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐将144.8mg(0.238mmol)9-[1′S，2′R-二[O-(N-叔丁氧羰基)-L-丙氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于2ml1，4-二噁烷中，向所得溶液中加入2ml4N盐酸-二噁烷。搅拌1小时后，滤集沉出的白色固体，减压下干燥，定量得到了114.3mg(0.238mmol)标题化合物，白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88(t，J＝5.6Hz，1H)，1.29(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)，1.73-1.84(m，1H)，3.95-4.27(m，8H)，7.14(brs，2H)，8.60(brs，3H)，8.68(brs，3H)，9.00(s，1H)，11.63(brs，1H)高分辨质谱(C17H26N7O5，MH+)计算值408.1995实测值408.1993。
下列化合物按相似于实施例1的方法制得。
实施例29-[1′S，2′R-二(O-L-缬氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.92(m，7H)，0.98(d，J＝7.2Hz，6H)，1.22-1.32(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，3.98-4.40(m，8H)，6.77(brs，2H)，8.42(s，1H)，8.46(brs，3H)，8.58(brs，3H)
高分辨质谱(C21H34N7O5，MH+)计算值464.2621实测值464.2630。
实施例39-[1′S，2′R-二(O-L-亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(D2O)δ0.90-0.96(m，12H)，1.02(t，J＝6.0Hz，1H)，1.40(dd，J＝5.7Hz，9.0Hz，1H)，1.50-1.80(m，6H)，4.00-4.23(m，6H)，4.40(s，2H)，4.48-4.60(m，2H)，8.65(s，1H)高分辨质谱(C23H38N7O5，MH+)计算值492.2934实测值492.2941。
实施例49-[1′S，2′R-二(O-L-异亮氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.79-0.86(m，7H)，0.91(t，J＝6.9Hz)，1.12-1.48(m，5H)，1.74-1.94(m，3H)，3.70-3.94(m，2H)，4.00-4.30(m，6H)，6.98(brs，2H)，8.57(brs，3H)，8.70(brs，3H)，8.84(s，1H)，11.48(brs，1H)高分辨质谱(C23H38N7O5，MH+)计算值492.2934实测值492.2913。
实施例59-[1′S，2′R-二(O-α-L-2-氨基丁酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82-0.95(m，1H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(dd，J＝5.7Hz，9.0Hz，1H)，1.70-1.83(m，5H)，3.85-4.00(m，2H)，4.00-4.35(m，6H)，6.99(brs，2H)，8.60(brs，3H)，6.67(brs，3H)，8.80(s，1H)，11.48(brs，1H)高分辨质谱(C19H30N7O5，MH+)计算值436.2308实测值436.2309。
比较实施例下列化合物按相似于实施例1的方法制得。
比较实施例19-[1′S，2′R-二(O-甘氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝5.4Hz，1H)，1.34(dd，J＝5.1，8.7Hz，1H)，1.64-1.76(m，1H)，3.72-3.86(m，4H)，3.91-4.33(m，6H)，7.13(brs，2H)，8.50(brs，3H)，8.57(brs，3H)，8.89(s，1H)，11.58(brs，1H)高分辨质谱(C15H22N7O5，MH+)计算值380.1680实测值380.1682。
比较实施例29-[1′S，2′R-二(O-L-脯氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，J＝5.7Hz，1H)，1.28(dd，J＝5.1Hz，9.0Hz，1H)，1.74-2.00(m，9H)，2.14-2.30(m，4H)，4.00-4.40(m，8H)，7.04(brs，2H)，8.83(s，1H)，9.08-9.30(m，3H)，10.26-10.50(m，3H)，11.53(brs，1H)高分辨质谱(C21H30N7O5，MH+)计算值460.2308实测值460.2290。
比较实施例39-[1′S，2′R-二(O-L-苯丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.65(t，J＝5.7Hz，1H)，1.14(dd，J＝5.7Hz，9.0Hz，1H)，1.49-1.61(m，1H)，3.00-3.24(m，4H)，3.85-4.32(m，8H)，6.98(brs，2H)，7.16-7.35(m，10H)，8.72(brs，3H)，8.87(s，1H)，8.82(brs，3H)，11.49(brs，1H)高分辨质谱(C29H34N7O5，MH+)计算值560.2621实测值560.2605。
比较实施例49-[1′S，2′R-二(O-α-L-天冬氨酰)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76-0.83(m，1H)，1.20-1.28(m，1H)，1.58-1.68(m，1H)，2.90(d，J＝5.1Hz，2H)，3.66(d，J＝9.6Hz，2H)，3.92-4.40(m，6H)，6.84(brs，2H)，8.50-8.80(m，7H)，11.34(brs，1H)
高分辨质谱(C19H26N7O9，MH+)计算值496.1792实测值496.1793。
比较实施例59-[1′S，2′R-二(O-β-L-天冬氨酰)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.82(m，1H)，1.21-1.30(m，1H)，1.58-1.68(m，1H)，2.80-3.02(m，4H)，3.73-3.76(m，2H)，3.92-4.38(m，6H)，6.85(brs，2H)，8.42-8.82(m，7H)，11.34(brs，1H)高分辨质谱(C19H26N7O9，MH+)计算值496.1792实测值496.1790。
比较实施例69-[1′S，2′R-二(O-β-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.83-0.90(m，1H)，1.26-1.44(m，5H)，1.65-1.80(m，1H)，2.68-2.80(m，2H)，2.95-3.03(m，2H)，3.82-4.44(m，6H)，7.30(bs，2H)，8.31(bs，3H)，8.73(bs，3H)，9.06(d，J＝7.8Hz，1H)，11.78(bs，1H)高分辨质谱(C17H26N7O5，MH+)计算值408.1995实测值408.2010。
比较实施例79-[1′S，2′R-二(O-D-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(t，J＝5.7Hz，1H)，1.29(dd，J＝5.7Hz，9.0Hz，1H)，1.35(d，J＝7.2Hz，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)，1.67-1.78(m，1H)，3.90-4.38(m，8H)，6.94(brs，2H)，8.57(brs，3H)，8.64(brs，3H)，8.70(s，1H)，11.18(brs，1H)高分辨质谱(C17H26N7O5，MH+)计算值408.1995实测值408.1997。
比较实施例89-[1′S，2′R-二(O-D-缬氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐的制备白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(t，J＝5.6Hz，1H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，0.96(d，J＝7.2Hz，3H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，1.71-1.81(m，1H)，2.06-2.22(m，2H)，3.99-4.34(m，8H)，6.94(bs，2H)，8.52(bs，2H)，8.69(bs，2H)，11.36(bs，1H)高分辨质谱(C21H34N7O5，MH+)计算值464.2622实测值464.2642。
比较实施例99-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤五盐酸盐的制备方法1制备9-[1′S，2′R-二[O-(α-N-叔丁氧羰基)-ω-N-苄氧羰基-L-赖丙氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤将200mg(0.74mmol)9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加769mg(2.02mmol)α-N-叔丁氧羰基-ω-N-苄氧羰基-L-赖氨酸、507mg(2.46mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和26mg(0.21mmol)4-二甲氨基吡啶。在室温下搅拌反应混合物28小时后，再加入769mg(2.02mmol)α-N-叔丁氧羰基-ω-N-苄氧羰基-L-赖氨酸、507mg(2.46mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和26mg(0.21mmol)4-二甲氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌110小时。然后滤除不溶物，减压下蒸掉溶剂。将所得残留物进行硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)，得到了440mg(0.444mmol，58.9%)标题化合物，白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.68-0.72(m，1H)，1.02-1.15(m，1H)，1.38(s，9H)，1.42(s，9H)，1.22-1.80(m，13H)，3.10-3.20(m，4H)，3.70-4.35(m，8H)，5.07(s，4H)，5.24-5.32(m，1H)，5.36-5.44(m，1H)，7.26-7.34(m，10H)，7.63(s，1H)质谱(FAB)990(MH+)方法2制备9-[1′S，2′R-二(O-L-赖氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤五盐酸盐将365(0.369mmol)9-[1′S，2′R-二[O-(α-N-叔丁氧羰基)-ω-苄氧羰基-L-赖氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于5ml甲醇中，向所得溶液中加入150mg 5%钯-炭(52.4%湿度)。在氢气氛和室温下搅拌反应混合物3小时，过滤。从滤液中蒸掉溶剂，残留物溶于4ml甲醇中，向其中加入4ml4N盐酸-二噁烷。将混合物在室温下搅拌6小时，减压下蒸掉溶剂。所得残留物从甲醇-乙酸乙酯中再沉淀，滤集沉淀物，减压下干燥，得到241.7mg(0.343mmol，93.3%)标题化合物。
白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(t，J＝5.7Hz，1H)，1.29(dd，J＝5.7，9.0Hz，1H)，1.32-1.83(m，13H)，2.70-2.83(m，4H)，3.85-4.30(m，8H)，7.04(brs，2H)，8.12(brs，6H)，8.62-8.84(m，7H)，11.52(brs，1H)高分辨质谱(C23H40N9O5，MH+)计算值522.3152实测值522.3178。
比较实施例109-[1′S，2′R-二(O-L-丝氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸的制备方法1制备9-[1′S，2′R-二[O-(N-叔丁氧羰基)-O-苄基丝氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤将200mg(0.754mmol)9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入597mg(2.02mmol)N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸、507mg(2.46mmol)N，N-二环己基碳化二亚胺和26mg(0.21mmol)4-二甲氨基吡啶。在室温下搅拌反应混合物28小时后，再加入597mg(2.02mmol)N-叔丁氧羰基-O-苄基-L-丝氨酸、507mg(2.46mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和26mg(0.21mmol)4-二甲氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌110小时。然后滤除不溶物，减压下蒸掉溶剂。将所得残留物进行硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)，得到了427.7mg(0.522mmol，69.2%)标题化合物，白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.60-0.68(m，1H)，1.00-1.10(m，1H)，1.39(s，9H)，1.41(s，1H)，1.52-1.65(m，1H)，3.60-3.94(m，6H)，4.02-4.30(m，4H)，4.36-4.58(m，2H)，4.46(s，2H)，4.50(s，2H)，5.42(d，J＝8.1Hz，1H)，5.61(d，J＝8.1Hz，1H)，6.00(brs，2H)，7.20～7.32(m，10H)，7.59(s，1H)质谱(FAB)820(MH+)方法2制备9-[1′S，2′R-二(O-L-丝氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤三盐酸盐将300mg(0.366mmol)9-[1′S，2′R-二[O-(N-叔丁氧羰基)-O-苄氧基丝氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于5ml甲醇中，向所得溶液中加入150mg 5%钯-炭(52.4%湿度)。在3kgf/cm2的氢气氛和40℃下搅拌反应混合物10小时，过滤。减压下从滤液中蒸掉溶剂，向残留物中加入4ml 4N盐酸-二噁烷。将混合物在室温下搅拌1小时，减压下蒸掉溶剂。所得残留物从甲醇-乙醚中再沉淀，滤集沉淀物，减压下干燥，得到180.5mg(0.329mmol，89.9%)标题化合物。
白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，J＝5.7Hz，1H)，1.28(dd，J＝5.1，8.7Hz，1H)，1.62-1.72(m，1H)，3.70-3.92(m，6H)，3.94-4.28(m，6H)，6.80(brs，2H)，8.38(s，1H)，8.54(brs，3H)，8.60(brs，3H)，11.18(brs，1H)高分辨质谱(C17H26N7O7，MH+)计算值440.1894实测值440.1894。
实施例69-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤二盐酸的制备方法1制备9-[1′S，2′R-二[O-(N-苄氧羰基)-L-丙氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤将200mg(0.754mmol)9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于50ml N，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入451mg(2.02mmol)N-苄氧羰基-L-丙氨酸、507mg(2.46mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和26mg(0.21mmol)4-二甲氨基吡啶。在室温下搅拌反应混合物48小时后，再加入451mg(2.02mmol)N-苄氧羰基-L-丙氨酸、507mg(2.46mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和26mg(0.21mmol)4-二甲氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌96小时。然后滤除不溶物，减压下蒸掉溶剂。将所得残留物进行硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)，得到了429mg(0.635mmol，84.3%)标题化合物，白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.72(m，1H)，1.13(m，1H)，1.17(d，J＝7.5Hz，3H)，1.26(d，J＝7.5Hz，3H)，1.59(m，1H)，3.8-4.2(m，8H)，5.03(s，4H)，6.27(bs，2H)，7.2-7.4(m，10H)，7.63(s，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，10.51(bs，1H)质谱(FAB)676(MH+)方法2制备9-[1′S，2′R-二(O-α-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤二盐酸盐将2.042g(3.02mmol)9-[1′S，2′R-二[O-(N-叔丁氧羰基)-α-L-丙氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于30.2ml甲醇中，向所得溶液中加入408mg 10% Pd-C。将反应混合物在氢气氛下搅拌24小时。滤除不溶物，减压下蒸掉溶剂，定量得到了1.61g标题化合物。
白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，J＝5.4Hz，1H)，1.19(dd，J＝5.4，8.7Hz，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，1.39(d，J＝7.2Hz，3H)，1.67～1.75(m，1H)，3.90～4.26(m，8H)，6.49(bs，2H)，7.78(s，1H)，8.50(bs，6H)，10.72(bs，1H)质谱(FAB)408(MH+)高分辨质谱(C17H26N7O5，MH+)计算值408.1995实测值408.1984。
实施例79-[1′S，2′R-二(O-L-缬氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤二盐酸的制备方法1制备9-[1′S，2′R-二(O-(N-苄氧羰基)-L-缬氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤将5.305g(20mmol)9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于150mlN，N-二甲基甲酰胺中，向所得溶液中加入13.468g(53.6mmol)N-苄氧羰基-L-缬氨酸、13.453g(65.2mmol)N，N-二环己基碳化二亚胺和684mg(5.6mmol)4-二甲氨基吡啶。在室温下搅拌反应混合物78小时后，再加入13.468g(53.6mmol)N-苄氧羰基-L-缬氨酸、13.453gmg(65.2mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和684mg(5.6mmol)4-二甲氨基吡啶。将反应混合物在室温下搅拌98小时。然后滤除不溶物，减压下蒸掉溶剂。将所得残留物进行硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶5)，得到了9.82g(13.4mmol，67.1%)标题化合物，白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ0.64(t，J＝5.4Hz，1H)，0.80-1.00(m，12H)，1.10-1.20(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，3.80-4.37(m，8H)，5.00～5.15(m，4H)，5.44(d，J＝9.0Hz，1H)，5.70(d，J＝9.0Hz，1H)，6.29(brs，2H)，7.17-7.40(m，10H)，8.02(s，1H)质谱(FAB)732(MH+)方法2制备9-[1′S，2′R-二(O-L-缬氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤二盐酸盐将290mg(0.437mmol)9-[1′S，2′R-二[O-(N-苄氧羰基)-L-缬氨酰氧基甲基]环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于4ml甲醇中，向所得溶液中加入0.96ml1N盐酸和200mg5%钯-炭(52.4%湿度)。在氢气氛和室温下搅拌反应混合物1小时，过滤，减太下蒸掉溶剂。所得残留物从乙醇-乙酸乙酯中再沉淀，滤集沉淀物，减压下干燥，得到250mg(0.437mmol，100%)标题化合物。
白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.92(m，7H)，0.98(d，J＝7.2Hz，6H)，1.22-1.32(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，2.00-2.18(m，2H)，3.98-4.40(m，8H)，6.77(brs，2H)，8.42(s，1H)，8.46(brs，3H)，8.58(brs，3H)高分辨质谱(C21H34N7O5，MH+)计算值464.2621实测值464.2643。
试验实施例1口服吸收能力的测定将各试验化合物溶于0.2ml生理盐水中，以0.1mmol/kg的剂量口服给予5周龄的雄性ICR小鼠，给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时或4小时后，分别从三只小鼠体内收集血液，在3，000rpm下离心10分钟，得到血浆。向血浆(100μl)中加入20%的三氯乙酸水溶液(100μl)，振荡所得混合物，然后在8，000rpm下离心1分钟，得到上清液。通过HPLC测定9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤在上清液中的浓度，计算血浓度时间曲线下的面积(AUC)。结果示于下表1中。
表1试验化合物AUC(μM×hr)实施例1 化合物49实施例2 化合物41实施例3 化合物28实施例4 化合物30实施例5 化合物43比较实施例1 化合物14比较实施例2 化合物12比较实施例3 化合物14比较实施例4 化合物10比较实施例5 化合物0比较实施例6 化合物1比较实施例7 化合物6比较实施例8 化合物22比较实施例9 化合物20比较实施例10 化合物259-[1'S,2'R-二(羟甲基)环丙烷-1'-基]甲基鸟嘌呤16
9-(2-O-L-缬氨酰氧基乙氧基)甲基鸟嘌呤40如上述结果清楚表明的，与9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤相比，本发明化合物具有优越的口服吸收能力，本发明化合物的口服吸收能力与9-(2-O-L-缬氨酰氧基乙氧基)甲基鸟嘌呤的相等或比之更好。
试验实施例2口服给药的效果试验通过腹膜内方式使4周龄雄性CDF-1小鼠以2.4×105pfu/小鼠的量感染HSV-1(Tomioka菌株)。感染后3小时，开始给予各试验化合物。将试验化合物溶于0.2ml注射用蒸馏水中，按0.625、1.25或2.5μmol/kg/天的剂量通过导管每天胃内给药一次，进行五天。每个试验组由10只小鼠组成，由此获得了给药21天后的存活率和平均存活天数。结果示于下表2中。
表2 如上面的结果所清楚表明的，本发明化合物之一，即9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤具有优于9-[1′S，2′R-二(羟甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤的效果。
实施例8注射和静脉滴注用制剂的制备将1g 9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤溶于600ml纯化水中，用微孔过滤器过滤对所得溶液灭菌。将滤液分成15g一份，装入20ml药用小瓶中，冷冻干燥，得到了每瓶含25mg活性化合物的冻干制剂。
实施例9片剂的制备将10g 9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤、40g乳糖、49g结晶纤维素和1g硬脂酸镁充分混合，用压片机压成片得到每片含250mg活性化合物的片剂。
实施例10颗粒剂的制备将10g9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤、90g乳糖和100g结晶纤维素充分混合，用辊型压榨机压制混合物，粉化，然后过筛，得到20-80目颗粒。
实施例11软膏的制备将1g9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤、6g丙二醇、4g羧甲基纤维素和89g白色凡士林加热至大约60℃，熔混后，得到含1%(重量)活性化合物的软膏。
实施例12眼用溶液的制备将1g9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′-基]甲基鸟嘌呤和1g氯化钠溶于100ml纯水中，用磷酸一氢钠将所得溶液调至pH7.5，得到了含约1%(重量)活性化合物的眼用溶液。
本发明的效果本发明的环丙烷衍生物具有优良的水溶解性，可提供具有优良的口服吸收能力和治疗效果的抗病毒剂。
权利要求
1.通式(Ⅰ)所示的环丙烷衍生物或其可药用的盐， 式中R1和R2可相同或不同，各表示氢或式(1)所示基团 式中R3表示含1-6个碳原子的烷基，条件是R1和R2至少一个不是氢原子；X表示氢、羟基、氨基或卤原子；Y表示氢、羟基或氨基。
2.权利要求1的环丙烷衍生物或其可药用的盐，其中X为羟基，Y为氨基。
3.权利要求1或2的环丙烷衍生物或其可药用的盐，其中R1和R2各自为式(1)所示基团。
4.权利要求3的环丙烷衍生物或其可药用的盐，其中R3选自由甲基、乙基、异丙基、异丁基和2-丁基组成的一组基团。
5.9-[1′S，2′R-二(O-L-丙氨酰氧基甲基)环丙烷-1′β-基]甲基鸟嘌呤或其可药用的盐。
6.一种药物组合物，其中包含权利要求1-5的环丙烷衍生物或其可药用的盐和可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
全文摘要
通式(Ⅰ)所示的环丙烷衍生物或其可药用的盐以及含有它们的抗病毒剂，式(Ⅰ)中R
文档编号C07D473/00GK1111244SQ94118409
公开日1995年11月8日 申请日期1994年11月18日 优先权日1993年11月18日
发明者关山隆显, 池村治, 大西智之, 辻尚志, 岩山聪, 铃木克也, 大村裕子, 奥西昌彦 申请人:味之素株式会社