专利名称：奥美拉唑镁的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备奥美拉唑镁盐的新方法；新物理形态的奥美拉唑镁盐，尤其是作为上述新方法产物的镁盐；新形态的奥美拉唑镁盐在制备药物制剂中的应用；以及新形态的奥美拉唑镁盐在医学中的应用。
背景技术：
俗名为奥美拉唑的化合物描述于欧洲专利说明书0005129等中。
奥美拉唑可用于抑制胃酸分泌，在哺乳动物和人体内具有胃粘膜保护活性。在更一般的意义上讲，奥美拉唑可用于预防和治疗哺乳动物和人的与胃酸有关的疾病及胃肠炎性疾病，包括胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。
本说明书所用的术语“奥美拉唑”指中性形式的化合物，即不含成盐阳离子的形式。
欧洲专利说明书0124495中描述了某些奥美拉唑盐。该专利说明书中强调了对药物制剂贮存稳定性的要求及其重要性。该欧洲专利说明书中描述了在贮存稳定性等方面具有优越性质的盐。
在EP0124495中，实施例5和6公开了奥美拉唑镁盐的合成。
所述的奥美拉唑镁盐工业生产中的分离和纯化，有一个重大的难题就是奥美拉唑镁盐晶体很脆，使得采用该晶体的方法在工业生产中缺少诱惑力。如果不经奥美拉唑镁结晶步骤就进行该方法，则得到的产品不太适合作为药物。
为在制备主要供口服的药物制剂如片剂过程中以工业规模使用奥美拉唑的镁盐(在本说明书中称为奥美拉唑镁)，有必要使所述奥美拉唑镁具有某种性质组合，以使工业规模生产成为可行。本发明的一个目的是提供一种工业生产奥美拉唑镁的方法。本发明的另一个目的是提供一种新形态的奥美拉唑镁盐，这种奥美拉唑镁盐可用于工业生产药物制剂如片剂。
本发明的新奥美拉唑镁产品的结晶度、粒径、密度、吸湿性、含水量和其他溶剂含量等物理性质的组合是很有利的，允许生产出其形态具有所期望性质的奥美拉唑镁。
新形态的奥美拉唑镁还可制成供口服和其他给药方式(如直肠给药)的其他剂型。制剂的例子有片剂、丸剂、粒剂、胶囊剂、悬浮剂和栓剂。
本发明我们现提供一种具有所期望的物理性质组合的新形态奥美拉唑镁盐。这使工业生产奥美拉唑镁及工业生产其药物制剂成为可行。
新的奥美拉唑镁生产方法还克服了上述生产难题，并使奥美拉唑镁在传统化工设备中的回收和后处理成为可能。
现已发现，下列性质对获得所述产品具有重要意义a)结晶态，用X-射线粉末衍射法测得的结晶度不低于70％，优选高于75％。
该产品最好还具有下列性质b)用激光衍射技术测得的以平均质量直径(MMD)表示的粒径小于30μm，优选小于20μm。
c)用粉末比重瓶测得的密度在1.33g/cm3和1.35g/cm3之间。
d)在最高为94％的相对空气湿度下贮存一月后，用重量分析法测得的吸湿性不超过2％增重。
e)用费歇尔滴定法测得的含水量在5％和10％(重量)之间。
f)在用甲醇作溶剂的情况下，用气相色谱法测得的甲醇含量低于0.1％(重量)，优选低于0.05％。
本发明的另一方面涉及一种制备新形态奥美拉唑镁的方法。该方法将在后面更详细地叙述。
本发明涉及在“发明领域”部分中给出的所有方面。
生产新形态奥美拉唑镁的方法的特征是下列连续步骤a)用醇镁溶液处理奥美拉唑或其盐；b)从反应混合物中分出无机盐；c)结晶奥美拉唑镁；d)分离所得到的结晶奥美拉唑镁；e)任选用常规方法纯化和干燥结晶奥美拉唑镁。
生产所述新产品的方法可以以如下方式描述在0℃和回流温度之间的温度下，用经过称重的镁在极性溶剂的溶液中处理低级醇，如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选甲醇。温度应优选在10和30℃之间。溶液中加入镁后，第二步中的温度可以在0℃和回流温度之间进一步提高，优选提高到20-50℃。反应终止后，温度降至0-40℃，优选10-25℃。然后在溶液中加入奥美拉唑或奥美拉唑盐，反应终止后，将混合物冷却至-10℃至+20℃，优选-5℃至+5℃。然后将溶剂蒸发至原体积的40-60％，使无机盐沉淀。从反应液中分离出沉淀物，例如用离心或过滤法，并将溶液加热至5℃至30℃，而后溶液用奥美拉唑镁晶体接种。加入约等于溶液体积的水开始结晶。将溶液冷却至-10至+20℃，优选0-10℃，以使结晶完全。然后从母液中分离出晶体，例如用离心法或过滤法，并用极性溶剂洗涤，优选用低级醇水溶液如甲醇水溶液洗涤。最后，对所得晶体进行干燥，优选在减压和加热条件下干燥。
新形态奥美拉唑镁的制备方法不同于先前已知方法之处是，先从母液中分出无机盐，再在醇(优选甲醇)水溶液中进行受控结晶步骤，然后回收产品。该步骤出人意料地达到较高的结晶度，产品具有较高的纯度且更加稳定而不易吸水分解。可以进行干燥步骤而不会结块。该新方法有可能在常规化工设备中实施，所得产品的产率比迄今已知的方法要高。
以下详述的实施例1用于说明按照本发明以工业规模生产奥美拉唑镁的方法。在
图1和图2中，样品A是按该实施例生产的。
实施例1在一个反应器中装入2026升甲醇。启动搅拌器，将温度调至20℃。在容器中加入3.90kg镁，然后紧接着加入1.0升CH2Cl2。将反应器加热至40℃并保持该温度60分钟。然后冷却至15℃，再加入99.9kg奥美拉唑。将反应器保持在该温度60分钟，然后冷却到0℃。温度保持在该水平30分钟，然后真空蒸发1000升甲醇，通过先离心再过滤，从液体中分离出无机固体盐。将液体加热至10℃，液体用奥美拉唑镁晶体接种，然后加入900升水使奥美拉唑镁盐沉淀。再将混合物冷却到5℃。结晶完全后离心出奥美拉唑镁晶体，然后用50升甲醇和150升水的混合物洗涤。生成的奥美拉唑镁经减压干燥，最终生成92.5kg结晶产物，相当于产率为81.4％。
实施例1的新形态奥美拉唑镁盐具有下列性质a)结晶态，用X-射线粉末衍射法测得的结晶度为76％。
b)用激光衍射技术测得的以平均质量直径(MMD)表示的粒径为19μm。
c)用粉末比重瓶测得的密度为1.342g/cm3。
d)在最高为94％的相对空气湿度下贮存一月后，用重量分析法测得的吸湿性为1.62％增重。
e)用费歇尔滴定法测得的含水量为7.6％(重量)。
f)用气相色谱法测得的甲醇含量为0.006％(重量)。
图1和图2示出用先有技术方法进行两个实验室规模实验而得到的两个不同的奥美拉唑镁样品与本发明的新形态奥美拉唑镁的比较。在这两个附图中，A代表在工业生产设备中生产的本发明新形态奥美拉唑镁。样品B代表通过用Mg(OCH3)2处理奥美拉唑进行合成而得到的制备产物。样品C代表通过用MgCl2处理奥美拉唑钠而得到的制备产物。
图1表明，方法A的产品以平均质量直径表示的粒径为19μm，小于方法B产品和方法C产品的相应粒径，后两者分别为25μm和大于600μm。
图2表明，方法A的产品颗粒的结晶度为76％，高于样品B产品和样品C产品的相应数值，后两者分别为0％和67％。
权利要求
1.奥美拉唑镁，其特征在于用X-射线粉末衍射法测得的结晶度高于70％。
2.权利要求1的奥美拉唑镁，其中结晶度高于75％。
3.权利要求1的奥美拉唑镁，其中用激光衍射技术测得的平均粒径小于30μm，优选小于20μm。
4.权利要求1的奥美拉唑镁，其中用粉末比重瓶测得的密度在1.33g/cm3和1.35g/cm3之间。
5.权利要求1的奥美拉唑镁，其中在最高为94％的相对空气湿度下贮存一月后，用重量分析法测得的吸湿性低于2％增重。
6.权利要求1的奥美拉唑镁，其中用费歇尔滴定法测得的含水量在5％至10％(重量)之间。
7.权利要求1的奥美拉唑镁，其中用气相色谱法测得的溶剂含量小于0.1％(重量)。
8.权利要求1的奥美拉唑镁，其中用气相色谱法测得的溶剂含量小于0.05％(重量)。
9.一种生产权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁的方法，其特征在于以下连续步骤a)用醇镁溶液处理奥美拉唑或其盐；b)从反应混合物中分出无机盐；c)结晶奥美拉唑镁；d)分离所得到的结晶奥美拉唑镁；e)任选用常规方法纯化和干燥结晶奥美拉唑镁。
10.权利要求9的方法，其中醇镁是甲醇镁。
11.权利要求9的方法，其中溶剂是甲醇。
12.权利要求9的方法，其中通过加入水进行结晶。
13.权利要求9的方法，其中通过离心分离晶体而进行奥美拉唑镁的分离。
14.权利要求9的方法，其中通过结晶后过滤晶体而进行奥美拉唑镁的分离。
15.权利要求9的方法，其中通过用极性溶剂的溶液洗涤晶体而进行奥美拉唑镁晶体的纯化。
16.权利要求9的方法，其中优选在减压下干燥奥美拉唑镁晶体。
17.权利要求9的方法，其中通过加热蒸发剩余的溶剂而进行奥美拉唑镁晶体的干燥。
18.用权利要求9-17中任一项的方法制得的奥美拉唑镁。
19.一种药物组合物，该组合物含有权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁作为活性成分。
20.一种供口服的药物制剂，该制剂含有权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁作为活性成分。
21.一种片剂，该片剂含有权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁作为活性成分。
22.权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁，它用于治疗。
23.权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁，它用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。
24.权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁，它用作在哺乳动物和人体内具有胃粘膜保护活性的药剂。
25.权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁，它用于治疗哺乳动物和人的与胃酸有关的疾病。
26.权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁在制备用于抑制胃酸分泌的药物中的应用。
27.权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁在制备用于获得胃粘膜保护活性的药物中的应用。
28.权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁在制备用于治疗与胃酸有关的疾病的药物中的应用。
29.一种抑制哺乳动物和人胃酸分泌的方法，该方法是给有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁。
30.一种治疗哺乳动物和人的与胃酸有关的疾病的方法，该方法是给有此需要的宿主施用治疗有效剂量的权利要求1-8中任一项的奥美拉唑镁。
全文摘要
描述了一种可用于制备药物制剂的新化合物形态的奥美拉唑镁、该产品的应用及其生产方法。
文档编号C07F3/02GK1126993SQ9419273
公开日1996年7月17日 申请日期1994年7月8日 优先权日1993年7月9日
发明者L·A·卡斯特龙, M·A·奈格伦 申请人:阿斯特拉公司