具有p.de-iv抑制活性的新型化合物的制作方法

专利名称：：具有p.de-iv抑制活性的新型化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及嘌呤衍生物、这类衍生物的制备方法、含这类衍生物的药物组合物及其在医学上的使用。尤其是，本发明涉及具有支气管和气管松弛和/或消炎活性的3-取代和3，8-二取代6-氨基嘌呤衍生物。本发明也涉及这些嘌呤衍生物的前体化合物异鸟嘌呤和二硫代黄嘌呤，以及含这类化合物的药物组合物和它们的应用。环核苷酸磷酸二脂酶(PDEs)作为止喘药的分子靶已受到重大关注。环3，5＇-腺苷一磷酸(cAMP)和环3＇，5＇-鸟嘌呤一磷酸(cGMP)是已知的传递细胞对众多激素、神经传递质和自体有效物质的功能性响应的第二信使。至少两种治疗上的重要效应可能是磷酸二脂酶的抑制作用引起的，导致哮喘病理生理学的关键细胞中的细胞内的3＇，5＇-腺甘-磷酸(cAMP)或3＇，5＇-鸟嘌呤-磷酸(cGMP)的增加。这类化合物使平滑肌松弛(导致支气管扩张)，具有消炎活性。已经知道，存在多种性质截然不同的PDE同功酶，这类酶在它们的细胞分布方面有差异。已经合成出对一种或另一种同功酶具有显著程度的选择性的多种抑制剂。曾经详尽地论述过同功酶-选择性抑制剂的结构-活性相互关系(SAR)，例如，TheodoreJ.Torphy等的论文“治疗哮喘的新型磷酸二酯酶抑制剂”，药物新闻及展望杂志(DragNews&Prospec-tives)6(4)1993年5月，203—214页)。按照PDE酶对cAMP和cGMP的水解特异性、根据这类酶对钙、钙调节蛋白或cGMP的调节作用和灵敏度，依据这类酶被各种化合物的选择性抑制作用，PDE酶可被分成五类。PDEI可被Ca2+/钙调节蛋白所刺激。PDEII是受cGMP刺激的，存在于心脏和肾上腺中。PDEIII是受cGMP抑制的，并且具有正向影响肌肉收缩力的活性。PDEIV是cAMP特异的，具有气道松弛作用、消炎、抗抑制活性。PDEV对调节血管平滑肌中cGMP含量起重要作用，因此PDEV抑制剂可能具有心血管活性。虽然提供PDEIII抑制作用的大量结构活性之间相互关系的研究得到了一些化合物，然而PDEIV结构类型的成员相对地讲很有限。先前曾经指出过，如欧洲专利EP-A-0256692中所述的3，8-二取代的6-二硫代黄嘌呤衍生物，与相应的黄嘌呤衍生物比较，能增强支气管扩张和消炎活性。将这类6-硫代黄嘌呤衍生物转化到相对应的异鸟嘌呤，能实质性地降低支气管扩张和消炎活性。PDEIV(而且有可能PDEV)存在于哮喘的所有主要的炎症细胞中，这些细胞包括嗜酸性细胞、中性白细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。PDEIV抑制作用可引起细胞活性的下调，并且松弛支气管和气管的平滑肌细胞。另一方面，在心肌中存在PDEIII，对PDEIII抑制作用可提高心脏收缩力和心脏收缩率。这些作用对消炎来讲是不希望的副效应。茶碱(1，3-二甲基黄嘌呤)是一种非选择性PDE抑制剂，既抑制PDEIII，又抑制PDEIV，既造成所希望的止喘效应，又造成不希望的心血管刺激作用。由于PDE同功酶之间存在这种众所周知的截然不同性质，用茶碱治疗时，伴随着消炎和支气管扩张的良机，不存在相关的众多副效应，这是显而易见的，在过去十年内，许多西方国家因哮喘引起的发病率和死亡率提高，这就迫使在临床上强调这种疾病的炎症特性，吸入甾族化合物的好处。显然，选择性PDEIV抑制剂比茶碱应当更有效，副效应不多。因此，曾经尝试寻找具有更强选择性并且能提高PDEIV抑制作用的新型化合物。使人感到惊奇的是，本发明者发现，当将3和3，8-二取代硫代次黄嘌呤，它们本身通常即使对任何活性的话也是显得微不足道的，作类似物转换成为相对应的嘌呤类衍生物时，则可与EP-A-0256692的6-硫代黄嘌呤衍生物相比，或者在某些场合下，具有更强的活性。在J.Org.Chem.，55，5761—5766(1990)中报道过3-甲基-6-二甲基氨基-3H-嘌呤，3-苄基-6-甲氨基-3H-嘌呤和3-苄基-6-异丙基氨基-3H-嘌呤的制备法。曾披露这类化合物无生物活性。因此，本发明的首要目标是提供对PDEIV有效抑制的新型化合物。本发明的第二目标是提供既是对PDEIV的有效抑制又是对PDEIII抑制较少的抑制剂的新型化合物。本发明的第三目标是提供合成本发明的新型化合物的一种方法。本发明的第四目标是提供治疗需要PDEIV抑制的患者一种方法。本发明的第五目标是提供治疗处于疾病状态的哺乳动物的一种方法，这类疾病选自包括哮喘、变态反应、炎症、抑郁、痴呆等具有异常高的促细胞分裂素(诸如肿瘤坏死因子)的生理水平相关的病态组成的一类疾病。基于上述目标以及待考虑的目标，本发明部分涉及具有支气管扩张和/或消炎活性的一组新型3-取代和3，8-二取代6-氨基嘌呤衍生物。因此，本发明提供了式(I)的化合物其中R3、R6a和R8是相同或不同的，每个基团代表H或C1-8烷基，这种烷基是无支链或有支链的，是未取代的或由OH、烷氧基、CO2H、＝NOH、＝NOCONH2或＝O取代的；C3-8环烷基，该基团是未取代的或由OH、烷氧基、卤素、卤代烷基、CO2h、＝NOH、＝NOCONH2或＝O所取代；C4—C8环烷基烷基，其中环烷基部分是未取代过的或被一个或多个OH、烷氧基、CO2H、＝NOH、＝NOCONH2或＝O所取代；芳基，该基团是未取代的或被下述一个或多个基团所取代Cl、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、C1—C8烷基酰氨基、C1—C3烷基酰氨基、OH、烷氧基、C＝NOH、C＝NOCONH2、C1—C3烷基、苯基或苄基；芳烷基(C1—C4)、杂环；杂环烷基(C1—C4)；杂芳基；R6b代表H或R6n，或者R6b，N和R6a一起形成C3—C8的环，其中包括1到3个氮原子，零到2个氧原子，0到2个硫原子，任意地取代有烷氧基，CO2H，CONH2，＝NOH，＝NOCONH2，＝O；当芳基是苯基或萘基时，杂环是5，6或7员环，它包括1到3个氮原子，1或2个氧原子，零到2个硫原子，且可如芳基在该环的碳或氮上被取代；或者由此生成的一种药物学上可被接受的盐，如果R3是苄基，R6a是甲基或异丙基并且R6b是氢原子，或R3，R6a和R6b是甲基，R8不是氢原子的话。在某些较佳的实施例中，R3代表C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基或芳(C1—C4)烷基；R6a代表C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基，芳(C1—C4)烷基，或杂环(C1—C4)烷基；R6b代表氢原子或C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基或芳(C1—C4)烷基；或者-NR6aR6b一起形成5员或6员环，这种环任意地含一个或多个额外的杂原子；而且R8代表一个氢原子或C1—C8烷基，C3—C7环烷基，C4—C8环烷基烷基，芳基，芳(C1—C4)烷基，吡啶基或吡啶基(C1—C4)烷基；就本发明的目的而言，本专利所用的C1—C8烷基或芳(C1—C4)烷基的C1—C4烷基部分或者杂环(C1—C4)烷基基团可以是直链或支链的，这些基团可以是被取代或未取代的。C1—C8烷基基团较好的是C1—C4烷基基团，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或异戊基。适宜的取代基包括羟基，烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，卤素(如氟，氯或溴)和卤代烷基(如三氟甲基)。C3—C7环烷基或C4—C8环烷基烷基的环烷基部分较好地是环丁基，环丙基或环戊基，但合适的是环丙基或环戊基。C4—C8环烷基烷基可以是环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基或环庚基甲基，但是适宜的是环丙基甲基或环戊基甲基。环烷基或环烷基烷基可以是取代或未取代的。适宜的取代基包括羟基，烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，卤素(如氟，氯或溴)和卤代烷基(如三氟甲基)。芳基或芳基(C1—C4)烷基的杂芳基部分较好地是苯基。芳基部分可以是被取代或未被取代的，例如被C1—C4烷基(如甲基)或者被吸电子基，如卤素原子(如氟或氯)、硝基或三氟甲基，被推电子基如烷氧基或环氧基所取代。芳(C1—C4)烷基较合适的是苄基或取代的苄基。杂环(C1—C4)烷基的杂环部分可适当地含一个或多个杂原子，如氧或氮，通常是吗啉基。凡是-NR6aR6b形成含一个额外的杂原子的五员或六员环的时候，杂原子较好的是氮或氧。由-NR6aR6b形成的环可以是未被取代的，或者被取代过的，如被C1—C4烷基(如甲基或乙基)或卤素原子(如氟或氯)所取代，该环可含一个或多个单位的不饱和度。适当地，-NR6aR6b可是取代的或未取代的吗啉或哌嗪环。在一组优选的分子式(I)的化合物中，R3表示C1—C8(较好地是C1—C5)烷基，尤其是丙基，芳(C1—C4)烷基，例如取代的或未取代的苄基或C3—C7环烷基，尤其是环丙基甲基。在另一组优选的分子式(I)的化合物中，R6a表示C1—C8烷基，如甲基或乙基。R6b适宜地表示氢原子。在另一组优选的分子式(I)的化合物中，R6a表示杂芳基(C1—C4)烷基，如4-吡啶基甲基。在另一组优选的分子式(I)的化合物中，R8表示氢原子，C3—C7环烷基，尤其是环丙基，或者C1—C8烷基，尤其是异丙基。本发明所用的术语“较低级烷基”的定义是指具有1至5个碳原子的直链或支链基团。同样，本发明所用的术语“烷氧基”的定义是指RO，其中R是1至6个碳原子组成的直链或支链或环状基团。按照本发明，较合适的腺嘌呤化合物包括3-苄基-6-乙氨基-3H-嘌呤；6-乙氨基-3-己基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙氨基-3H-嘌呤；6-环戊氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲氨基)-3H-嘌呤；6-环戊氨基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；3-(4-氯苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；3-(4-氯苄基)-6-环戊氨基-8-环丙基-3H-嘌呤；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-苄基-6-乙氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤；3-乙基-6-环戊氨基-8-环丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-乙氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤；3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-乙基-6-乙胺基-8-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基〕苄基)-3H-嘌呤；3-丁基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-乙氨基-3-丙基-3H-嘌呤；3-乙基-6-环戊氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；6-氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-环丙氨基-3-丙基-3H-嘌呤；6-环戊氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤；6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄氨基)-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；3-苄基-6-甲氨基-3H-嘌呤；6-丁氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-乙基-6-丙氨基-3H-嘌呤；6-环己氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤；3，8-二乙基-6-吗啉基-3H-嘌呤；以及上述化合物的药物学上可接受的盐类。在某些较适宜的实施方案中，从下述化合物中选择腺嘌呤化合物3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-3H-嘌呤(PDEIVI50＝2.15μM)；3-(4-氯苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(PDEIVI50＝1.13μM)；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤(PDEIVI50＝0.32μM)；和(特别优选的)6-环戊基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤(PDEIVI50＝0.03μM)以及这类化合物的药物学上能被接受的盐类。本发明也涉及上述腺嘌呤化合物的前体异鸟嘌呤化合物。令人惊奇地发现，这类化合物除了起着前体化合物作用之外，也对PDEIV具有明显抑制作用。因此，本发明部分针对分子式(II)的化合物其中R2为O或S；以及R3，R6a，R6b和R8是相同或不相同的，所代表的基团与上述化合物(I)的基团相同。按照本发明，较合适的异鸟嘌呤化合物包括6-环戊氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2H-嘌呤-2-硫酮(PDEIVI50＝7.41μM)；6-(2-羟乙氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-乙基-2H-嘌呤-2-硫酮(PDEIVI50＝4.48μM)；(特别适宜的)8-环丙基-3，7-二氢-6-(4-吡啶基甲氨基)-2H-嘌呤-2-硫酮(PDEIVI50＝0.41μM)；以及这类化合物的药物学上可接受的盐类。本发明也涉及上述腺嘌呤化合物的前体2，6-二硫代黄嘌呤化合物。令人惊奇地发现，这类化合物除了作为前体化合物之外，也对PDEIV具有明显抑制活性。因此，本发明也部分地针对分子式(III)的化合物其中R3和R8可相同或不相同，这些基团与上述化合物(I)所提出的基团相同。按照本发明，较合适的二硫代黄嘌呤化合物包括3-苄基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二硫酮(PDEIVI50＝3.40μM)；3-环己基甲基-8-环丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二硫酮(PDEIVI50＝3.03μM)；3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二硫酮(PDEIVI50＝2.40μM)；8-环丙基-3-环丙基甲基)-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二硫酮(PDEIVI50＝2.2μM)；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-1H-嘌呤-2，6-二硫酮(PDEIVI50＝0.80μM)；(特别优选的)8-环丙基-3，7-二氢-1，3-二乙基-1H-嘌呤-2，6-二硫酮(PDEIVI50＝0.42μM)以及这类化合物的药物学上可被接受的盐类。可被接受的药物学上的盐类为本
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中之众所周知者，且包括，例如与无机酸形成的酸加合盐类，如盐酸盐，磷酸盐和硫酸盐，与有机酸形成的酸加合盐类，如酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐。目前，已经用下列试验证明本发明的腺嘌呤以及它们的异鸟嘌呤和2，6-二硫代黄嘌呤前体具有PDEIV抑制活性标准的实验室试验，如酶分析法，天竺鼠气管平滑肌检测和PAF皮肤水肿以及二十碳四烯酸小鼠耳水肿试验和淋巴细胞增生。这些化合物对于治疗人体和其它哺乳动物的其它疾病可能也有用，例如，治疗生理学上有害的过量肿瘤坏死因子(YNF)相关的疾病。TNF能活化单核细胞，巨噬细胞和T-淋巴细胞。这种活化作用牵连到人体免疫缺陷病毒(HIV)感染的进展以及与由TNF的产生和由TNF调制引起的其它促细胞分裂素有关的其它疾病。因此，本发明也旨在提供一种本发明的化合物或其药物学上可被接受的一种盐以供医学上使用，尤其是指明了PDEIV抑制效应的疾病的治疗(例如，慢性阻塞气道疾病)。本发明还提供供作治疗PDEIV抑制效应疾病的药物的本发明的化合物或者该化合物的药物学上可被接受的盐类的制造法。在另一方面，本发明提供了用支气管扩张药和消炎药治疗疾病的一种方法，包括服用药物学是有效量的一种或多种本发明的化合物或者这类化合物的药物学上可被接受的盐类。活性组分最好作为药物制剂而出现，宜以单位剂量形式供应。依据再进一步的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，它包含至少一种分子式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐，配方成可按任何简便的途径加以服用。本发明的药物组合物能按照常规方式，与一种或多种药物学上被接受的载体或赋形剂一起方便地配制而成。按照本发明，这类化合物可方便地被配制成剂量形式供口服和非肠胃道服用，或者供吸入法服用。供口服用时，适当的剂量形式包括诸如片剂和胶囊的固体剂量形式，可将它们与药物学上能被接受的赋形剂一起用常规的药物手段加以制得，赋形剂有例如粘合剂(例如，淀粉或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂(如硬脂酸镁或滑石)，甜味剂或润滑剂。可被利用的液体剂量形式包括溶液，糖浆或悬浮液，它们系常规的手段与药物学上可被接受的佐剂一起被制成，这些佐剂有，例如，吸湿剂，悬浮剂，乳化剂和调味剂或香料等。为供非肠胃道服用，本发明的化合物可方便地采取灭菌水溶液或非水溶液，悬浮液或乳化剂等形式，它们可包含稳定剂，悬浮剂或分散剂。组合物也可呈诸如粉末状的固体组合物形式，使用前与适当的赋形剂灭菌水和其它灭菌注射介质进行重组。为了供吸入法使用，活性组分可以通过气溶胶或喷雾剂来传递。这种活性组分呈固体，悬浮体或溶液形式。除此以外，当本发明的化合物被掺入到中服剂量形式时，预期此种剂量形式可提供这种化合物在胃肠道中的中等释放，或者通过胃肠道提供可控和/或持续的释放。品种繁多的可控和/或持续释放的配方对本领域的技术熟练人员而言已为众所周知，且打算将这些配方用于本发明的配方中。例如，通过在口服剂量形式上涂上一层，或者将本发明的化合物掺入到控释和/或持续释放的基质中，就可提供控释和/或持续释放。在“药物赋形剂手册”(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(美国药物协会出版AmericalPharmaceuticalAssocia-tion，1986年)上叙述了可用于配制口服剂量形式的药物学上可被接受的口服剂量形式的特定的载体和赋形剂的实例，该手册在此被引作参考。制备固体口服剂量形式的工艺和组合物在“药物剂量形式片剂”(PharmaceuticalDosageFormsTablets)中有阐述(编者Lieberman，Lachman和Schwartz)第2版，由MarcelDekker，Inc出版，在此引作参考。制造片剂(压制和模制)，胶囊(硬和软凝胶)和丸剂的工艺和组合物也在“Remington’s药物科学(Remington’sPharmaceuticalSciences)中有叙述，编者ArthurOxol，1553—1593(1980)，在此引作参考。制备液体中服剂量形式的工艺和组合物在“药物剂量形式分散体系”(PharmaceuticalDosageFormDis-perseSystems)中有叙述，(编者Lieberman，Rieger和Banker)，由MarcelDekker，Inc.，出版，在此引作参考。其中，本发明化合物的剂量取决于待治疗的病苦，症状的严重性，给药的途径，剂量间隔的频率，所存在的任何有害的副反应，以及所使用的具体化合物。服用的活性组分剂量取决于所用的特定化合物，患者的病情，服用的次数和途径，以及待治疗的病，可将本发明的化合物方便地服用一次或多次，例如每天1至4次。本发明化合物的推荐剂量是1—10mg/kg体重，较好地是每天100mg至1000mg。按照本发明的另一个方面，可用下述方法制备分子式(I)的化合物及其药物学上可被接受的盐类，其中，除另有说明外，R3，R6a，R6b和R8的定义同分子式(I)。按照一种通用的方法(A)，分子式(I)的化合物可用分子式(IV)的化合物与一种分子式(V)的化合物反应而得R6aR6bNH(V)当存在或不存在一种适当反应介质以及温度0—100℃，较合适地为100℃时，可简便和使化合物(IV)与(V)一起反应。合适的溶剂包括水、醇(如乙醇)和碳氢化合物(如苯)和卤代烃(如二氯甲烷)。分子式(IV)的化合物本身可通过相应的6-氧代化合物的硫代作用制得，例如，在吡啶中用五硫化磷处理。这种6-氧代化合物在吡啶中的悬浮体用过量的五硫化磷处理时，即可适宜地进行硫代作用。相应的6-氧代化合物则可依据本领域的熟知方法从相应的2-硫代黄嘌呤衍生物制得(例如，可参阅ArchPharm，244，11—20(1906)和J.Prg.Chem.，25，148—149(1960)和J.Org.Chem.27，2478—2491(1962))。按照另一种通用的过程(B)，分子式(I)的化合物可由分子式(II)的化合物用一种适当还原剂进行还原而制得当存在诸如Raney镍时之类的金属时，可方便地实现催化还原作用。这种还原作用可在一种适宜的诸如醇(如乙醇)，碳氢化合物(如苯)或水之类的溶剂中，并且在适当的温度，宜于在室温下实现。在一种特殊的实施方案中，Raney镍由Na-Al合金和一种强碱(如氢氧化钠)在原位制得。或者，可用在液氨或含碱的肼中的碱金属(如钠)实现还原作用。分子式(II)的化合物本身可由分子式为(III)的相应2，6-二硫代黄嘌呤衍生物按照上述过程(A)的方法与胺R6aR6bNH反应而制得。而分子式(III)的化合物又可从相应的2-硫代黄嘌呤衍生物通过硫化作用例如在吡啶中用五硫化磷处理而制得。2-硫代黄嘌呤化合物是已知化合物，或可用常规方法从易于得到的原料制得。下述实施例说明本发明的各个方面，而不应理解为是对权利要求的任何方式的限制。实施例13，8-二乙基-6-吗啉基-3H-嘌呤(i)3，8-二乙基-次黄嘌呤将3，8-二乙基-2-硫代黄嘌呤(18.9克)溶解于370ml2NNaOH。于65℃，在1.5小时内分批加入镍铝合金(75.6克)(1.4MAl的0.6MNi)。在65℃—70℃再反应半小时后，过滤反应产物，用200ml1NNaOH洗涤，用183ml5NNCl中和滤液至pH7。滤去形成的氢氧化铝，滤液浓缩至干，残渣悬浮于90℃的500ml无水乙醇中，滤去不溶解的NaCl并加以洗涤。浓缩滤液至干。溶解于200ml氯仿中，过滤，再次浓缩至干。残渣用150ml乙醇结晶，得到3，8-二乙基-次黄嘌呤(12.68克)，熔点305—307℃(分解)(220℃时升华)。(ii)3，8-二乙基-6-硫代次黄嘌呤将步骤(i)的产物(8.65克)和五硫化磷(12.0克)在150ml吡啶中回流1小时。在冷却下，滴加59.4ml2NNaOH，滤去固体物并用水洗涤。将滤液真空浓缩至干，残渣悬浮于200ml水中，然后加以收集。滤液用600ml氯仿萃取三次。有机相的残渣与被收集到的固体合并(总共6.08克)，溶解于500ml氯仿中，通过24克硅胶过滤。组分2和3脱出4.63克粗产物，后者在用120ml甲醇结晶，得到3，8-二乙基-6-硫代次黄嘌呤(3.58克)，在熔点250—270℃(分解)(升华于210℃)。第二批收得0.58克。元素分析％计算值C51.90H5.81N26.90S15.40％实测值C51.76H6.01N26.62S15.64(iii)3，8-二乙基-6-吗啉基-3H-嘌呤将步骤(ii)的产物(52mg)溶于5ml吗啉中，回流21小时。真空蒸发，得到65mg粗产品3，8-二乙基-6-吗啉基-3H-嘌呤。实施例23，8-二乙基-6-吗啉基-3H-嘌呤(i)3，8-二乙基-2，6-二硫代黄嘌呤将19.14克3，8-二乙基-2-硫代黄嘌呤和22.75克五硫化磷在280ml啉啶中回流4.5小时。冷却至室温后，在剧烈搅拌和冷却下，在15分钟内添加113ml2NNaOH。将悬浮液进行过滤，用吡啶洗涤，真空浓缩。将残渣悬浮于150ml水中，浓缩以除去吡啶。悬浮于水中，收集固体，得到粗产品，将它溶解于150ml1NNaOH中，用两份0.5克炭处理，过滤。用38ml5NHCl缓慢地酸化滤液至pH3，收集固体物。干燥过的粗产物(19.85克)悬浮于95℃的400ml异丙醇中。冷却至室温后，收集固体(17.62克)并加以洗涤。(ii)3，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉基-2H-嘌呤-2-硫酮将步骤(i)中的产物(14.42克)在78.4ml(900毫摩尔)吗啉中回流30小时。冷却至室温后。将反应产物悬浮于100ml丙酮中，收集标题产物(16.49克)，并加以洗涤。(iii)3，8-二乙基-6-吗啉基-3H-嘌呤将步骤(ii)的产物(7.34克)溶解于150ml2NNaOH中。在65℃，于1.25小时内加入50％Ni-Al合金(22.95克)(425毫摩尔Al和196毫摩尔Ni)。于65—70℃下再反应1.5小时后，再加15ml10NNaOH，分批加入11.48克50％Ni-Al合金。于65—70℃下再反应0.5小时后，让反应产物放置过夜。加入100ml二氯甲烷，过滤悬浮物，用二氯甲烷(200ml)和水(100ml)洗涤镍。分离有机相，用水洗涤两次，浓缩。将残渣在石油醚中研磨，得到固体的标题产物5.40克，熔点103—107℃。元素分析％计算值C59.75H7.33N26.80％实测值C59.64H7.55N26.35在丙酮中结晶的HCl盐的熔点为220—222℃(于145℃升华)。实施例38-环丙基-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤(i)8-环丙基-3-乙基-6-乙氨基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-硫酮按照实施例2(i)的方法制取8-环丙基-3-乙基-2，6-二硫代黄嘌呤(20.19克)，将它和70％乙胺水溶液(320ml，4.0M)置于450ml压力反应器中，加热至150℃，反应6小时。将反应液冷却至室温，用2份炭(0.2克)处理，过滤，蒸发至干。将残渣与300ml甲醇研磨，浓缩至约200ml，收集固体(16.48克)，熔点265℃(分解)。(ii)8-环丙基-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤将步骤(i)的产物(11.85克)溶解于2NNaOH(270ml)和10NNaOH(27ml)中，加热至65℃。于65—70℃，在剧烈搅拌下，于1.25小时内加入50％Ni-Al合金(518毫摩尔Ni和1125毫摩尔Al)(60.8克)，在相同温度下再反应0.75小时后，将反应混合物冷却至室温，用400ml氯仿处理。过滤去除Ni，用350ml氯仿和150ml水洗涤。分离滤液，将氯仿层蒸干。将残渣(19.64克)溶解于100ml丙酮中，用2份炭(0.15克)处理，过滤，蒸发。残渣用二乙醚(100ml)处理，收集晶体(6.10克)，熔点80—96℃。另得第二批产物1.25克。由二异丙醚重结晶的样品的熔点为103—105℃。元素分析(3.3％水)％计算值C60.25H7.54N29.28O2.93％实测值C60.52H7.46N29.10O2.92**(由差值算得)由甲醇-丙酮中结晶的HCl盐熔点183—191℃实施例4A.8-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐B.8-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤(i)3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基醇于15—22℃，在冷却下于10分钟内分批将8.57克(220毫摩尔)97％硼氢化钠加入至48.70克(220毫摩尔)3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛溶于250ml甲醇的溶液中。再反应20分钟后，真空除去甲醇，用10ml水和300ml乙醚收集残渣。将乙醚相蒸干，得48.5克(99.2％)液体苄醇。(ii)3-环戊氧基-4-甲氧基-苯乙腈在5分钟内，将32.7ml(450毫摩尔)亚硫酰氯加到40.00克(180毫摩尔)苯甲醇在530ml二氯甲烷中的溶液。将溶液真空蒸干，加入甲苯后重复该操作，得46.30克(106.9％)粗的苄基氯，将它溶解于230ml二甲基甲酰胺中，用23.50克(360毫摩尔)氰化钾处理。将混合物于50—55℃加热4小时。过滤除盐，滤液真空蒸干，加水后再重复，将残渣溶于乙醚中，用1NNaOH提取。将乙醚相蒸干，得到41.20克(99.0％)粗苯乙腈。(iii)(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)乙酰氯42.02克(180毫摩尔)苯乙腈在410ml94％乙醇，106ml水和180ml10NNaOH中回流20小时。在真空中除去乙醇，用水将溶液稀释至800ml，用2克炭处理二次，过滤，用185ml10NHCl酸化。这种酸缓慢地结晶，采集，在30℃干燥，得42.2克(92.9％)酸。从滤液中可用醚提出1.51克(2.3％)。两部分合并(173毫摩尔)，在500ml二氯甲烷和31.4ml(433毫摩尔)亚硫酰氯中回流1.5小时。用2克炭处理溶液两次，过滤，蒸干。用不多的甲苯重复两次，得到48.70克(＞100％)淡红色液体粗产物乙酰氯。(iv)8-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-3-乙基-2-硫代黄嘌呤将10.02克(45毫摩尔)5，6-二氨基-1-乙基-2-硫代尿嘧啶盐酸盐溶解于200ml吡啶中，用6.05克(57毫摩尔)碳酸钠处理，于5—10℃，10分钟内添加15.5(56毫摩尔)实施例4(iii)的产物(溶解于25ml乙醚中)。室温下1.5小时后，将固体滤出，滤液在真空中蒸干。残渣溶解于100ml2NNaOH和200ml水中，进行回流，在1小时内蒸出70ml。将该溶液过滤，用52ml5NHCl中和至pH7.5。收集固体，干燥，得14.37克(79.7％)粗2-硫代黄嘌呤(从水中回收4.2克苯乙酸)，再将它悬浮于250ml热甲醇中，再次收集得10.68克(59.3％)纯化的2-硫代黄嘌呤，将它溶解于100ml1NNaOH中，滤液被酸化至pH6，收集固体得8.82克(48.9％)2-硫代黄嘌呤，熔点(260℃分解)280—310℃。(v)8-(3-环戊氧基)-4-甲氧基-苄基)-3-乙基-2，6-二硫代黄嘌呤8.41克(21毫摩尔)2-硫代黄嘌呤与5.60克(25.2毫摩尔)五硫代磷在80ml吡啶中回流。5.5小时后，于5—10℃，添加27.7ml(55.4毫摩尔)2NNaOH。滤去固体，用吡啶洗涤。滤液在真空中蒸干，残渣悬浮于200ml水和不多的四氢呋喃(THF)中以便结晶，浓缩悬浮液，收集pH8时的固体，洗涤。再溶解于100ml0.5NNaOH中，用炭(20％)处理，过滤，酸化至pH6，得到固体粗二硫代黄嘌呤7.84克(89.6％)。从氯仿中结晶，悬浮于热甲醇中，得到5.31克(60.7％)二硫代黄嘌呤，熔点241—3℃。合并母液(2.36克)，用氯仿使其过滤穿过60克硅胶柱，收得第二批1.73克(19.8％)。(ii)8-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-3-乙基-6-乙氨基-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-硫酮在氮气下，于压力反应器(250psi)内将6.67克(16毫摩尔)二硫代黄嘌呤和52ml70％乙胺水溶液加热至150℃12小时。溶液用炭(5％)处理，过滤，在真空中蒸干。残渣悬浮于水中，用1NHCl酸化至pH4，用碳酸氢钠中和至pH8。收集固体，洗涤，干燥，得到6.66克(97.4％)粗硫代异鸟嘌呤。(vii)8-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐和6.41克(15毫摩尔)粗硫代异鸟嘌呤和9.70克(165毫摩尔)中性Raney镍在70ml正丙醇中回流3小时。过滤除镍，滤液在真空中蒸干。残渣(5.66克/98.8％)溶解于氯仿中，用1NNaOH充分提取。用5NHCl酸化NaOH溶液至pH4，用碳酸氢钠中和至pH7.5。沉淀出一种油，缓慢地结晶，收集将该固体，得0.49克8-(3-环戊氧基-4-羟基-苄基)-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤，熔点172—4℃。将氯仿溶液蒸干，得3.76克(63.4％)粗3H-嘌呤，将它溶于30ml甲醇中，用10ml1N甲醇-HCl处理。将溶液在真空中蒸干，残渣从丙酮-乙酸乙酯中结晶，得3.66在(565.5％)8-(环戊氧基-4-甲氧基苄基)-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐，熔点169—171℃。C22H30ClN5O2元素分析计算值C61.17H7.00N16.21实汕值C61.09H6.77N16.18实施例53-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(i)3-环戊氧基-4-甲氧基-苯甲醛将77.70克(400毫摩尔)异香草醛和69.40克(600毫摩尔)97％叔丁醇钾(t-BuOK)溶于800ml正丙醇中，69.0(630毫摩尔，并回流溶液。3小时后，于80℃时再添加9.25克(80毫摩尔)叔丁醇钾，悬浮液再回流3小时。滤去固体物，滤液在真空下蒸干。将残渣溶解于乙醚中，用1NNaOH提取。蒸干乙醚相分离出85.40克(77.5％)环戊氧基苯甲醛。(ii)3-环戊氧基-4-甲氧基-苯甲醛肟将85.4克(388毫摩尔)3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛溶解于350ml94％乙醇中，于15—20℃，在10分钟内加入到29.7克(427毫摩尔)盐酸羟胺和52.8克(388毫摩尔)乙酸钠三水合物在230ml水中的溶液中。2小时后，在真空下除去乙醇，残渣用16.3克(194毫摩尔)碳酸氢钠处理，直至不产生CO2，用乙醚提取。蒸发乙醚相，得到由二种异构体组成的肟混合物91.0克(99.7％)。(iii)2-环戊氧基-4-甲氧基-苄胺将73.5克(320毫摩尔)肟，80ml甲醇，55克液氨，18.5克中性Raney镍置于450ml压力反应器中。加入氢气直至压力达到1200psi，全体加热至75—80℃，当压力下降至600psi，再添加氢气至1200psi。4小时后，压力达1080psi且保持恒定。滤去Ni，用甲醇洗涤。滤液蒸干，溶解于乙醚中，用1NNaOH提取。乙醚相蒸干，得68.9克(97.3％)苄胺。(iv)异硫氰酸3-环戊氧基-4-甲氧基-苄酯将82.3克(372毫摩尔)苄胺溶解于10ml甲苯中，在15—20℃(冷却)于20分钟之内将其添加到22.5ml(372毫摩尔)二硫化碳和14.88克(372毫摩尔)NaOH在52ml水中的乳化液中。将反应混合物加热至75—80℃，加热1小时，冷却至40℃。在15分钟内，于40—45℃时添加35.4ml(372毫摩尔)氯甲酸乙酯。用2NNaOH将乳化液调节至pH约8，加热至55—60℃，用2NNaOH(总计约8ml)保持pH在8的情况下，大约10小时后，不再产生气体。收集有机层，蒸去溶剂得96.3克(98.3％)异硫氰酸苄酯。(v)1-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-2-硫脲将96.3克(366毫摩尔)异硫氰酸苄酯溶解于100ml四氢呋喃中，用44.2ml(732毫摩尔)32％氨溶液处理。在40—45℃反应半小时后，添加300ml水，真空下除去四氢呋喃。用200ml乙醚处理胶状悬浮液，收集晶体，用水和乙醚洗涤。悬浮于30ml二氯甲烷中并予收集，得65.77克(64.2％)苄基-2-硫脲，熔点144—5℃。(vi)6-氨基-1-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-2-硫尿嘧啶将29.65克(256毫摩尔)97％t-BuOK溶解于240ml异丙醇中。在80℃，添加65.33克(233毫摩尔)2-硫脲和25.3ml(238毫摩尔)氰基乙酸乙酯。30分钟回流后，形成溶液，4.5小时后，再添加2.96克(25.6毫摩尔)t-BuOK和4.97ml(46.6毫摩尔)氰基乙酸乙酯。回流22小时后，收集固体，与滤液的残渣合并，溶解于1升水中，用约50ml5NHCl沉淀(pH3—4)。收集固体，洗涤，干燥，悬浮于1升回流丙酮中进行重结晶，浓缩至约300ml，在23℃收集，得80.65克(85.7％)尿嘧啶，含1当量丙酮，熔点225—7℃。(vii)6-氨基-1-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-5-亚硝基-2-硫尿嘧啶将68.9克(170毫摩尔)尿嘧啶溶解于650ml乙酸中，为了除去丙酮，在真空下蒸去100ml，在65—70℃，于10分钟内添加43.4ml(174毫摩尔)4N亚硝酸钠溶液。再过5分钟，将悬浮液冷却至30℃，用1.7升水稀释。收集固体，洗涤，干燥，得64.08克(100％)亚硝基尿嘧啶，将它溶解于330ml1NNaOH和300ml水中，过滤，用5NHCl酸化至pH2，添加2升水以使其成为悬浮液。收集固体，洗涤，悬浮于60ml甲醇中，再收集，得54.2克(84.7％)亚硝基尿嘧啶。(viii)1-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-5，6-二氨基-2-硫尿嘧啶将15.06克(40毫摩尔)亚硝基尿嘧啶悬浮于300ml四氢呋喃中，用氢气和6克中性Raney镍氢化2.5小时，此时氢气吸收停止。1小时后，全部被溶解，然后形成新沉淀物，它溶解于二氯甲烷和甲醇混合物中。滤去镍，滤液在真空下蒸干，提13.96克(96.3％)粗二氨基尿嘧啶。(iv)6-氨基-1-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-5-异丁酰氨基-2-尿嘧啶在氮气下，将15.01克(41.4毫摩尔)二氨基尿嘧啶，180mlTHF，150ml水，6.96克(82.8毫摩尔)碳酸氢钠和10.52ml(62.1毫摩尔)异丁酸酐的两相溶液加热至55℃，加热1小时。真空下蒸去THF，用200ml水稀释残渣(pH8)。收集固体物，洗涤，干燥，得16.25克(90.7％)异丁酰氨基尿嘧啶。(x)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基(-8-异丙基-2-硫代黄嘌呤将17.81克(41.2毫摩尔)异丁酰氨基尿嘧啶在120ml1NNaOH和80ml水中回流0.75小时。将该溶液用炭处理两次，过滤，用5NHCl酸化，用碳酸氢钠溶液调至pH7—8。收集固体，洗涤，干燥，得15.31克(89.6％)2-硫化黄嘌呤，熔点270—276℃(分解)。(xi)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-8-异丙基-2，6-二硫代黄嘌呤在氮气下，将15.17克(36.6毫摩尔)2-硫代黄嘌呤和9.76克(43.9毫摩尔)五硫化磷在140ml吡啶中回流5.5小时。在5—10℃，滴加48.3ml(96.6毫摩尔)2NNaOH。滤出固体，用吡啶洗涤。滤液在真空下蒸干，用300ml水处理。悬浮液用碳酸氢钠调节至pH7，收集固体，洗涤，溶解于200ml0.5NNaOH溶液中，用1.6克炭处理两次，过滤，用5NHCl酸化，用碳酸氢钠溶液调节至pH7。收集固体，洗涤，干燥，得14.64克(92.9％)粗二硫代黄嘌呤，将它溶解于400ml二氯甲烷中，使其通过60克硅胶柱过滤。蒸发溶剂，残渣悬浮于200ml100％乙醇中，收集，得14.34克(82.2％)二硫代黄嘌呤，熔点204—6℃(含1摩尔乙醇)。(xii)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-3，7-二氢-6-乙基-8-异丙基-2H-吡啶-2-硫酮将6.20克(13毫摩尔)二硫代黄嘌呤和42ml70％乙胺水溶液置于450ml压力反应器中，加热至150℃(240psi)，加热12小时，过滤溶液，蒸干。残渣悬浮于水中，用1NHCl酸化至pH3，用碳酸氢钠溶液中和至pH7—8。收集固体，洗涤，干燥，得5.48克(95.5％)硫代异鸟嘌呤，熔点72—7℃。(xiii)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐将5.43克(12.3毫摩尔)硫代异鸟嘌呤和7.9克中性Raney镍在60ml正丙醇中回流4.5小时。过滤除镍，滤液在真空下蒸干得4.90克(97.2％)粗嘌呤，将它溶解于20ml氯仿中，用1NNaOH提取，通过30克硅胶柱过滤。蒸去溶剂，残渣溶于25ml甲醇中，用11ml甲醇1NHCl溶液处理，蒸干。将残渣悬浮于80ml乙酸乙酯中，收集，得3.49克(63.6％)3H-嘌呤盐酸盐，熔点202—212℃。C23H32ClN5O2元素分析计算值C61.94H7.23N15.70O7.17实测值C62.17H7.02N15.66O7.30实施例63-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐(i)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-2-硫代黄嘌呤将14.62克(40毫摩尔)1-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-5，6-二氨基-2-硫尿嘧啶溶解于200ml甲酸中。在室温下，真空浓缩溶液以除去水份。添加50ml甲酸，重复该程序。总计1小时后，在25℃，将甲酸溶液浓缩至30ml，用300ml水稀释。收集晶体，洗涤，干燥，得到13.48克(86.3％)粗5-甲酰胺(熔点210—30℃)，将它在86ml1NNaOH中回流15分钟。将此混浊的溶液用0.6克炭处理两次，过滤，用5NHCl酸化至pH2，中和至pH6.5。收集无定形固体，洗涤，在60℃干燥，得11.93克(80.1％)粗2-硫代黄嘌呤，将它溶解于150mlTHF中，用炭(5％)处理两次，过滤，浓缩至120ml后，收集所形成的固体，洗涤，干燥，得9.21克(61.9％)2-硫代黄嘌呤，熔点254—65℃。C18H20N4O3S元素分析计算值C58.05H5.41N15.04O12.89实测值C58.13H5.41N14.93O13.11(ii)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-2，6-二硫代黄嘌呤在氮气中，将8.94克(24毫摩尔)2-硫代黄嘌呤和6.40克(28.8毫摩尔)五硫化磷在96ml比啶中回流1.5小时。在5—10℃，冷却下添加31.7ml(63.4毫摩尔)2NNaOH，混合物用30ml吡啶稀释。过滤除去固体物，滤液在真空下蒸干。将残渣悬浮于30ml水中，过滤，用炭(20％)处理，再次过滤，用5NHCl酸化至pH5，收集固体，洗涤，干燥，得9.03克(96.9％)粗二硫代黄嘌呤。该产物溶解于400ml氯仿中，通过30克硅胶柱过滤。真空下除去溶剂，将残渣溶解于50mlTHF中，过滤，浓缩至30ml，用200ml乙醇稀释，再次浓缩至150ml，收集固体，洗涤，干燥，得8.65克(92.8％)二硫代黄嘌呤，熔点215—8℃。C18H20N4O2S2元素分析带0.25M乙醇和0.5M水计算值C54.32H5.54N13.70O10.76实测值C54.67H5.32N13.80O10.20(iii)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-3，7-二氢-2H-嘌呤-2-硫酮在氮气下，将4.66克(12毫摩尔)二硫代黄嘌呤和48.3克(60毫摩尔)70％乙胺水溶液在450ml压力反应器中150℃加热12小时(240psi)。溶液用炭(5％)处理两次，过滤，蒸干。将残渣收拾于100ml水中，用1NHCl酸化至pH3，用碳酸氢钠溶液中和至pH7，收集固体，得4.43克(92.5％)粗硫代异鸟嘌呤，熔点99—103℃。(iv)3-(环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐将4.39克(11毫摩尔)硫代异鸟嘌呤和7.10克(121毫摩尔)中性Raney镍在50ml正丙醇中回流4.5小时。过滤除镍，蒸干滤液。将残渣(3.79克/93.8％)溶解于20ml氯仿中和0.4ml甲醇中，通过24克硅胶柱，也带2％甲醇，以进行过滤。将各份合并，用1NNaOH洗涤，蒸干有机相。将残渣(2.69克/66.6％)溶解于30ml二氯甲烷和0.6ml甲醇中，再通过30克硅胶柱过滤。分离出总计1.86克(46.0％)3H-嘌呤，再将它溶解于20ml甲醇中，用5.4ml1N甲醇-HCl处理，真空下蒸干。从二氯甲烷和乙酸乙酯中结晶，得到1.75克(39.4％)3H-嘌呤盐酸盐，熔点170—85℃。C18H20ClN5O2元素分析计算值C59.47H6.49N17.34O7.92实测值C59.72H6.44N17.25O8.24实施例78-环丙基-6-(4-吡啶甲基氨基)-3-丙基-3H-嘌呤盐酸盐(i)8-环丙基-3-丙基-2，6-二硫代黄嘌呤在附有机械搅拌器和带有干燥管的冷凝器的5升三颈烧瓶中，放置2.2升吡啶和8-环丙基-3-丙基-2-硫代-6-氧代黄嘌呤(220克，0.88摩尔)。添加五硫化磷(236克，1.06摩尔)，在回流下加热混合物5小时，然后室温下放置过夜。将反应混合物冷却至5—10℃，搅拌下于1.5小时内添加3NNaOH溶液(770ml)。在除去冷却浴后，继续搅拌30分钟，用吸滤收集沉淀的产物。滤饼相继用吡啶(300ml)和4份300ml四氢呋喃洗涤。真空下蒸去溶剂，固体残渣与750ml水下起搅拌，过滤，用水洗涤。将粗产物溶解于1.7l1NNaOH，与5克DarcoG—60一起搅拌。滤出炭，用1份新鲜的炭重复处理。将该溶液用6NHCl酸化到pH1.5，收集浅黄色沉淀物。将固体再次溶解于1.7l1NNaOH中，相继用两份炭处理如上。酸化溶液，收集沉淀，用水洗涤。在真空下于54℃干燥至恒重，得到标题化合物129克(60％)。熔点超过245℃。(ii)8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-6-(4-吡啶基甲氨基)-2H-嘌呤-2-硫酮在氩气中，将5.33克(20毫摩尔)8-环丙基-3-正丙基-2，6-二硫代黄嘌呤和21.3ml(200毫摩尔)95％4-吡啶甲基胺加热至150—5℃。14小时后，将冷却后的溶液倾入100ml水中，用19ml10N盐酸和1N盐酸酸化至pH6，形成橙色粘胶。用碳酸氢钠中和混合物至pH7。当粘胶结晶时，收集固体，洗涤。将残渣悬浮在丙酮中，收集晶体，得3.92克(57.6％)粗产品。蒸干滤液，溶解于40ml0.5NNaOH中，用二氯甲烷萃取四次，再次用5NHCl酸化至pH6。粘胶又在48小时内结晶，用碳酸氢钠将混合物中和至pH7，收集固体，得1.75克(25.7％)粗产物。将两份粗产物溶解于30ml二氯甲烷中，通过30克硅胶柱过滤。先回收150mg(2.8％)原料，再用5％甲醇回收5.04克(74.0％)产物，将它溶解于32ml1NHCl中，用250毫克炭处理，过滤，用7.5ml2NNaOH和碳酸氢钠溶液中和至pH7—8。从胶状物中倾析出水相，胶状物用水洗涤，用丙酮重结晶，得到4.08克(59.9％)硫代异鸟嘌呤，熔点204—210℃(分解)。(iii)8-环丙基-6-(4-吡啶基甲氨基)-3-丙基-3H-嘌呤双盐酸盐在氩气中，将3.06克(9毫摩尔)硫代异鸟嘌呤和5.8克中性Raney镍在正丙醇中回流4小时。滤出镍，用甲醇洗涤。蒸干滤液，残渣溶解于20ml二氯甲烷中，用1NNaOH提取溶液，蒸干，得2.43克(87.4％)粗嘌呤，将它溶解于20ml甲醇中，用17ml1N甲醇-HCl处理，再次蒸干。从异丙醇中结晶提1.09克(36.3％)嘌呤双盐酸盐，熔点157—65℃(分解)。实施例86-环戊基氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤盐酸盐(i)6-环戊基氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2H-嘌呤-2-硫酮将5.33克(20毫摩尔)8-环丙基-3-正丙基-2，6-二硫代黄嘌呤和42ml环戊基胺于450ml压力反应器中不存在空气下加热至150℃(50psi)。20小时后，用甲醇将溶液转移至圆底烧瓶中，在真空下蒸干。残渣用丙酮重结晶得1.07克(15.1)硫代异鸟嘌呤盐酸盐，熔点196—98℃。母液溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液萃取并经45克硅胶柱过滤。将第一次得到的0.54克非极性物丢弃，剩下的产生4.63克(72.9％)胶状粗异鸟嘌呤。(ii)6-环戊基氨基-8-环丙基-3-正丙基-3H-嘌呤盐酸盐将4.49克(14.1毫摩尔)硫代异鸟嘌呤和9.2克中性Raney镍在45ml正丙醇中回流5小时。过滤除去镍，蒸干滤液。将残渣(＞100％)溶解于30ml甲醇中，用16.9ml1N甲醇-HCl溶液处理，蒸于。将残渣溶解于二氯甲烷中，用0.12克炭处理，过滤，浓缩，用丙酮稀释，蒸馏除去残留的二氯甲烷。收集晶体得1.04克(22.9％)嘌呤盐酸盐，熔点218—221℃。第二批得到0.61克(13.4％)。C16H24C1N5元素分析分子量321.86＋11％CH2Cl2计算值C54.70H6.95N19.37Cl18.98实测值C54.84H6.71N19.05Cl19.40实施例9一硫代异鸟嘌呤衍生物按照前述方法，合成本发明的下述硫代异鸟嘌呤衍生物。化学名称和熔点列于下表1中。硫代异鸟嘌呤<实施例10硫代异鸟嘌呤衍生物的元素分析A.3，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉基-2--2H-嘌呤-2-硫酮，熔点295—298℃(分解)计算值C58.98H7.59N22.93实测值C55.99H7.52N22.92B.3-(环丙基甲基)-3，7-二氢-8-异丙基-6-丙氨基-2H-嘌呤-2-硫酮熔点208-210℃元素分析计算值C62.26H8.01N24.20实测值C62.34H8.06N23.87实施例11用异鸟嘌呤化合物的PDEIV抑制按照下述程度测定某些前述硫代异鸟嘌呤化合物的PDEIV抑制活性。其结果列于表2中。IV型磷酸二酯酶分离实验报告按照由Silver，P.J.，Hamel，L.T.，Perrone，M.H.，Bent-ley，R.G，Bushover，C.R.，Evans，D.B.，Eur，J.Pharmacol.15085，1988.(1)先前报道过的相似的步骤从牛气管平滑肌中分离出IV型PDE。简单叙述如下，将牛气管平滑肌粉碎，以10倍体积的提取缓冲液利用Polytron进行均浆，该缓冲液包含10mM三羟甲基氨基甲烷-乙酸盐(pH7.5)，2mM氯化镁，1mM二硫苏糖醇和2000单位/ml抑肽酶。该步骤以及所有后面的步骤均在0～4℃时操作。均浆物经声处理，以48000xg离心30分钟。所得上清液上柱到DEAETrisacrylM柱，该柱预先用乙酸钠和二硫苏糖醇平衡过。试样上柱后，用乙酸钠/二硫苏糖醇洗涤，然后利用三羟甲基氨基甲烷-HCl/NaCl梯度淋洗从柱上洗脱下各种类型PDE。收集含PDEIV型的各个部分，透析，浓缩至原始体积的14％，用乙二醇将浓缩的各部稀释至50％，于-20℃存放。测量PDEIV型活性按照Thompson，W.J.，Teraski，W.L.，Epstein，P.N.，Strada，S.J.Adv.CyclicNucleotideRes.1069，1979.的报道，测量[3H]-环AMP的水解来估算酶活性。这一测量中所用的环AMP浓度是0.2μM，该浓度大致接近Km值。调节蛋白质浓度，以便确保在培养期所用底物的水解不超过15％。将全部测试化合物溶解于二甲基亚砜中(最终浓度2.5％)。该二甲基亚砜浓度大约抑制酶活性10％。表2异鸟嘌呤-生物系数据实施例12腺嘌呤衍生物按照上述实施例方法，由适当原料类似地制得下述化合物。除了另有注明外，所有温度以℃表示。数据示于下表3中。表3腺嘌呤>3-己基-6-甲氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析熔点190～195℃计算值C53.43H7.47N25.96Cl13.14实测值C53.70H7.81N25.92Cl13.183-苄基-6-甲氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析熔点220～236℃计算值C56.63H5.12N25.40Cl13.86实测值C56.70H7.81N25.92Cl13.188-环丙基-6-乙氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C58.15H7.81N22.60Cl11.44实测值C58.12H8.01N22.65Cl11.468-环丙基-3-乙基-6-丙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C55.41H7.15N24.85Cl12.58实测值C55.74H7.06N25.08Cl12.718-环丙基-3-乙基-6-甲氨基-3H-嘌呤的元素分析计算值C60.81H6.96N32.23实测值C60.58H7.02N32.673-丁基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析熔点221-227°计算值C51.65H7.09N27.28Cl13.88实测值C51.74H7.06N27.62Cl13.933-丁基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析熔点194-196℃计算值C56.83H7.49N23.67Cl11.98实测值C56.91H6.98N23.97Cl？6-乙氨基-3-丙基-3H-嘌呤的元素分析98％＋2％水计算值C57.35H7.44N33.44实测值C57.68H7.22N33.298-环丙基-6-乙氨基-3-丙基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C55.41H7.15N24.85Cl12.18实测值C55.45H7.13N24.96Cl12.718-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C57.23H6.87N23.84Cl12.07实测值C57.49H6.88N23.59Cl12.493-苄基-6-乙氨基-3H-嘌呤的元素分析计算值C66.39H5.97N27.65实测值C66.58H5.63N27.808-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C57.23H6.86N23.84Cl12.07实测值C57.30H6.90N23.77Cl12.163-环己基甲基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C56.84H7.50N23.67Cl11.98实测值C56.82H7.54N23.65Cl12.053-苄基-6-乙氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C61.52H6.68N21.10Cl10.68实测值C61.52H6.59N21.18Cl10.603-环己基甲基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C60.79H7.80N20.85Cl10.56实测值C60.55H7.48N20.85Cl11.343-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤的元素分析计算值C64.84H8.16N27.00实测值C64.42H7.86N26.873-乙基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C69.12H7.17N23.71实测值C69.27H7.44N23.603-乙基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C53.43H7.47N25.46实测值C53.62H7.66N25.346-苄氨基-8-环戊基-3-乙基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C63.78H6.76N19.57实测值C63.55H6.54N19.518-环戊基-3-乙基-6-乙氨基-3H-嘌呤盐酸盐的元素分析计算值C56.84H7.50N23.67实测值C56.54H7.37N23.633，8-二乙基-3，7-二氢-6-吗啉基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮的元素分析熔点190～195℃计算值C53.22H6.53N23.87？10.93实测值C53.01H6.77N23.82？10.973-(环丙基甲基)-3，7-二氢-8-异丙基-6-丙氨基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮计算值C62.26H8.01N24.20实测值C62.34H8.06N23.896-环戊氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2H-嘌呤-2-酮的元素分析计算值C54.30H6.84N19.79实测值C54.42H6.73N19.576-丁氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2-硫代-2-H-嘌呤-2-酮的元素分析计算值C58.98H7.59N22.93实测值C58.99H7.52N22.92实施例14用腺膘呤化合物的PDEIV抑制作用按照前述方法测试上述某些化合物的PDEIV抑制效应。结果示于下表4中。表4PDEVI结果<p>实施例15制备和分析了本发明的二硫代黄嘌呤衍生物。数据结果列于下表5中。表5二硫代黄嘌呤</tables>实施例16-药物试验分离出天竺鼠气管将测试化合物溶解于二甲基亚砜中。将分离出的天竺鼠气管肌肉置于37.5℃的含Krebs溶液的浴上，鼓碳合气泡(95％)O2，5％CO2)。用力置换换能器再配上电位测量笔录仪等容地记录强力变化。通过制作累积浓度效应曲线来研究测试化合物的松驰气管肌的能力。让各种浓度测试化合物与组织平衡5分钟，再作浓度增量(1倍)。每种组织中，将测试化合物与标准茶碱作比较。实施例17体内研究(i)研究用卵白蛋白诱发的天竺鼠中测试化合物对支气管过度向应(BHR)和细胞浸润模型的效应。(参阅，例如Morley等，AgentsandActions，Supplement，1988，23，187)。在7天内，用渗透微型泵腹膜注射试验化合物，其剂量为0.5和1.0mg/kg/天。采用茶碱和舒喘宁(Salbutamol)作标准，浓度为1mg/kg/天。作出每一动物对组胺(1-50μg/kg)的剂量向应曲线。图1-2表示所得到的结果。(ii)敏感性和激发步骤用卵白蛋白(OVA)(0.5ml/动物；20μgOVA在Al(OH)3；中，湿凝胶)腹膜注射至雄性DunkinHartl-cy天竺鼠(CharleRiver)(200～250g)；这种制剂产生含有过量Al(OH)3的可注射的稳定悬浮液。Sham动物单独用0.5mlAl(OH)3注射。18～21天周期后，将动物暴露于照射室中受OVA气溶胶(100mg/ml)照射1小时。(iii)支气管肺泡灌洗气溶胶吸入后的24小时后，用尿烷(25％，w/v，7ml/kg)，腹膜注射麻醉，气管插导管。通过气管导管滴注5ml灭菌盐水至肺中，进行支气管肺泡灌洗(BAL)，立即除去体液。再注入体液，该步骤总共反复5次。该步骤导致从天竺鼠肺中回收40～60％BAL体液。利用改进过的Neubauer血液计数仪对所得到的BAL体液进行总细胞计数。采用ShanolonCytospin2离心机制备Cytospin制剂。两滴BAL体液被加到每个Cytospin杯，试样以1300r.p.m.离心1分钟。将载片放在丙酮中，用苏木精和卡宝铬变素漆色，采用Lendrum(Lendrum，1944)报道的方法进行，对每个载片上随意200细胞计数，进行差示组胞计数，按照标准形态学指标将细胞类型分成中性细胞，嗜酸性细胞和单核细胞。随意地计数细胞。其结果按每毫升BAL体液的中性细胞，嗜酸性组胞和单核细胞表示。残余BAL体液被离心(10分钟，1000g)，分成所得到的细胞和无细胞的上清液，将无细胞的上清液冷冻。将化合物溶解于DMSO或者盐水中，在卵白蛋白激发之前1小时，以5mg/kg剂量腹膜注射。其结果列于下表6中。表6虽然已用一种特殊化合物的制备和使用为例阐明了本发明，但在不背离本发明的精神或范围之下显然可对本发明作变易和修改。权利要求1.分子式(I)的化合物其中的R3、R6a的R8是相同或不同的，且各自代表R1-8烷基，该基团是无支链或有支链的，是取代的或末取代的，取代基为OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，-NOCONH2或＝O；C3-8环烷基，该基团是未取代或被取代的，取代基是OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，＝NOCONH2或＝O；C4-8环烷基烷基，其中环烷基部分是未取代或取代的，取代基是OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，＝NOCONH2或＝O；芳基，该基团是末取代或取代的，取代基是Cl，NH2，烷氨基，二烷基氨基、酰氨基，C1—C8烷基酰氨基，C1—C3二烷基酰基，OH，烷氧基，C＝NOH，C＝NOCONH2，C1-C3烷基，苯基或苄基；芳烷基(C1-4)，杂环基；杂环烷基(C1—C4)和杂芳基；R6b代表H或R6a，或者R6b，与N和R6a一起形成一个C3—C8的环，该环含1到3个氮原子，零到2个氧原子，0到2个硫原子，任意地经羟基，烷氧基，CO2H，CONH2，＝NOH，＝NOCONH2，＝O取代过的；；而且，当芳基是苯基或萘基时，杂环基是5，6或7员环，它包含1至3个氮原子，0到2个氧原子，0至2个硫原子且在该环的碳或氮上可如芳基而被取代；或者是一种上述化合物的药物上可被接受的盐，其前提是，当R3是末取代的苄基，R6a是甲基或异丙基，并且R6b是氢原子或R3，R6a和R6b都是甲基，R8不是氢原子。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3代表C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基或芳(C1-4)烷基；R6a代表C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基，芳(C1-4)烷基，或杂环(C1-4)烷基；R6b代表氢原子或C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基或芳(C1-4)烷基；或-NR6aR6b一起形成5员或6员环，该环可任意地含1个或多个额外的杂原子；而且R8代表氢原子或C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基，芳(C1-4)烷基，吡啶基或吡啶基(C1-4)烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3代表C1-8烷基，芳(C1-4)烷基，C3-7环烷基。4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R6a代表(C1-8)烷基，而且R6b代表氢原子。5.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R8代表氢原子。6.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R8代表C4-8环烷基烷基或C3-7环烷基。7.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R8代表环丙基。8.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R8代表C1-8烷基。9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R8代表异丙基。10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物可从下述化合物中选择6-乙氨基-3-己基-3H-嘌呤；3-己基-6-甲氨基-3H-嘌呤；3-苄基-6-甲氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-乙氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤；8-环丙氨基-3-乙基-6-丙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-乙基-6-甲氨基-3H-嘌呤；3-丁基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-丁基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；6-乙氨基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-乙氨基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-苄基-6-乙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-环丙基氨基-3-丙基-3H-嘌呤；3-(2-甲基丁基)-6-(2-哌嗪-1-基)乙氨基)-3H-嘌呤；3-环己基甲基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-苄基-6-乙氨基-8-(1-甲基乙基)-3H-嘌呤；3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-乙基-8-异丙基-6-苄氨基-3H-嘌呤；3-乙基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-乙基-8-环戊基-6-苄氨基-3H-嘌呤；3-乙基-8-环戊基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-(4-氯苄基)-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-(4-氯苄基)-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-(2-氯苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；6-苄氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-己氨基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-己氨基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲氨基)-3H-嘌呤；6-环戊基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；6-丁氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-(2-羟乙氨基)-3-丙基-3H-嘌呤；6-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄氨基)-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；6-氨基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤；3-乙基-6-环戊氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；6-环己氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤；6-环戊氨基-8-异丙基-3-丙基-3H-嘌呤；3-乙基-6-环戊氨基-8-环丙基-3H-嘌呤；3-(4-氯苄基)-6-环戊氨基-8-环丙基-3H-嘌呤；6-环戊氨基-3-(3-环戊氨基-4-甲氧基苄基)-8-异丙基-3H-嘌呤；3-(2-氯苄基)-6-环戊基-8-异丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-二乙氨基-3-丙基-3H-嘌呤盐酸盐；8-环丙基-6-(3-戊氨基)-3-丙基-3H-嘌呤盐酸盐；6-乙氨基-8-异丙基-3-(4-吡啶基甲基)-3H-嘌呤；3-乙基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-乙基-8-环戊基-6-苄氨基-3H-嘌呤；3-乙基-8-环戊基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-环己基甲基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-乙氨基-3-(3-甲基丁基)-3H-嘌呤；8-环丙基-3-乙基-6-丙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-3-环丙基甲基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-己基-6-甲氨基-3H-嘌呤；3-环丙基甲基-8-异丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-乙基-8-异丙基-6-苄氨基-3H-嘌呤；3-丁基-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-丁基-8-环丙基-6-乙氨基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-乙氨基-3-丙基-3H-嘌呤；8-环丙基-6-环丙氨基-3-丙基-3H-嘌呤；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；和3-乙基-6-乙氨基-8-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-3H-嘌呤。11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物可从下述组中选择3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-3H-嘌呤；3-(4-氯苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙氨基-8-异丙基-3H-嘌呤；6-环戊基-8-环丙基-3-丙基-3H-嘌呤，以及它们的药物学上可被接受的盐类。12.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，R3代表C1-4烷基。13.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R6a代表乙基或甲基和R6b代表氢原子。14.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3代表丙基。15.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3代表取代的和未取代的苄基。16.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3代表环丙基甲基。17.分子式(II)的化合物其中R2为O或S；R3，R6a和R6b是相同或不相同的，每个代表氢或C1-8烷基，该基团是无支链或有支链的，是未取代或取代的，取代基是OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，＝NOCONH2，或＝O；C3-8环烷基，该基团是未取代或取代的，取代基是OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，＝NO-CONH2，或＝O；C4-8环氧基烷基，其中环烷基部分是未取代或取代的，取代基是OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，＝NOCONH2，或＝O；芳基，该基团是未取代或取代的，取代基是Cl，NH2，烷氨基，二烷氨基，酰氨基，C1—C8烷基酰氨基；C1—C3二烷基酰氨基；OH，烷氧基，环烷氧基，C＝NOH，C＝NOCONH2，C1-C3烷基，苯基或苄基；芳烷基(C1-4)，杂环基；杂环烷基(C1-C4)和杂芳基；R6b代表H或R6a或者R6b与N和R6a一起形成一个C3-C8环，该环含1至3个氮原子，0至2个氧原子，0到2个硫原子，烷氧基，CO2H，CONH2，＝NOH；＝NOCONH2，＝O；且当芳基是苯基或萘基时，杂环基是个5，6或7员环，该环含1到3个氮原子，0至2个氧原子，0至2个硫原子，而且，在该环的碳或氮上可被芳基取代；或是上述化合物的药物原上可被接受的盐，其前提是R3是苄基，R6a是甲基或异丙基，以及R6b是氢原子或R3，R6a和R6b都是甲基，R8不是氢原子。18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，R3代表C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基，芳(C1-4)烷基；R6a代表C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基，芳(C1-4)烷基，或杂环(C1-4)烷基；R6b氢原子，C1—C8烷基，C3—C7环烷基或C4)C8环烷基烷基，芳基或芳(C1-4)烷基；或-NR6aR6b一起形成一个五员或六员环，该环可随意地含1个或多个额外的杂原子；而且R8代表氢原子或C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基，芳(C1-4)烷基，吡啶基或吡啶基(C1-4)烷基。19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于R3代表C1-8烷基，芳(C1-4)烷基，C3-7环烷基。20.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R6a代表C1-8烷基，R6b代表氢原子。21.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8代表氢原子。22.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8代表C3-7环烷基。23.如权利要求22所述的化合物，其特征在于，R8代表环丙基。24.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R8代表C1-8烷基。25.如权利要求24所述的化合物，其特征在于，R8代表异丙基。26.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R3代表C1-4烷基。27.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R6a代表乙基或甲基，R6a代表氢原子。28.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R3代表丙基。29.如权利要求18所述的化合物，特征，R3代表取代或未取代的苄基。30.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R3代表环丙基甲基。31.如权利要求17所述的一种化合物，其特征在于，它选自8-环丙基-3，7-二氢-6-(4-吡啶基甲氨基)-2H-嘌呤-2-硫酮，6-环戊氨基-8-环丙基-3，7-二氢-3-丙基-2H-嘌呤-2-硫酮，8-环丙基-3，7-二氢-6-(2-羟乙氨基)-2H-嘌呤-2-硫酮以及上述化合物的药物上可接受的盐类。32.分子式(III)的化合物其中R3和R8是相同的或不同的；且各自代表H或C1-8烷基，该基团是无支链或有支链的，是取代或未取代的，取代基是OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，＝NOCNH2或＝O；C3-8环烷基，该基团是未取代或被取代的，取代基OH，烷氧基，CO2H，＝NOH，＝NOCONH2或＝O；C4-8环烷基烷基，其中环烷基部分是未取代或取代的，取代基是OH，烷氧基，卤素，＝NOH，＝NOCONH2或＝O；芳基，该基团是未取代或取代的，取代基是Cl，NH2，烷氨基，二烷氨基，酰氨基，C1—C8烷基酰氨基；C1-C3二烷基酰氨基，OH，烷氧基，C＝NOH，C＝NO-CONH2，C1-C3烷基，苯基或苄基；芳烷基(C1-4)，杂环基；杂环烷基(C1-C4)；和杂芳基。33.如权利要求32要求的化合物，其特征在于，R3代表C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基，芳(C1-4)烷基；和R8代表氢原子或C1-8烷基，C3-7环烷基，C4-8环烷基烷基，芳基，芳(C1-4)烷基，吡啶基或吡啶基(C1-4)烷基基团。34.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R3代表C1-8烷基，芳(C1-4)烷基，C3-7环烷基。35.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R8代表氢原子。36.如权利要求32所述的化合物其特征在于，R8代表C3-7环烷基。37.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R8代表环丙基。38.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R8代表C1-8烷基。39.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R8代表异丙基团。40.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R3代表C1-4烷基。41.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R3代表丙基。42.如权利要求32要求的化合物，其特征在于，R3代表未取代和取代的苄基。43.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，R3代表环丙基甲基。44.如权利要求32所述的化合物，其特征在于，该化合物选自3-苄基-3，7-二氢-8-(1-甲基乙基)-1H-嘌呤-2，6-二硫酮；3-环己基甲基-8-环丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二硫酮；3-(4-氯苄基)-8-异丙基-3，7-二氢-2，6-二硫代-1H-嘌呤-2，6-二酮；8-环丙基-3-环丙基甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二硫酮；3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苄基)-3，7-二氢-8-异丙基-1H-嘌呤-2，6-二硫酮，8-环丙基-3，7-二氢-1，3-二乙基-2，6-二硫代-H-嘌呤-2，6-二酮；以及它们的药物学上可被接受的盐类。45.对需要的患者影响其选择性PDEIV抑制的方法，其特征在于，该方法包括服有有效量的如权利要求1～44所述的化合物。46.一种药物组合物，其特征在于，它包括一种具有在由权利要求1-44中陈述的化学结构的化合物。47.治疗患病的哺乳动物的方法，其疾病选自哮喘，变态反应，炎症，抑郁，特异反应性疾病，鼻炎，痴呆，以及因异常高生理水平促细胞分裂素引起的疾病状态，其特征在于给哺乳动物服用有效量的按权利要求1～44的化合物。48.一种制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，包括让分子式(IV)的化合物和分子式(V)的化合物反应R6aR6bNH(V)反应在有或无适当反应介质存在下于约0～100℃温度下进行。49.如权利要求48所述的方法，其特征在于，反应的溶剂选自水，醇、烃类和卤代烃。50.如权利要求48所述的方法，其特征在于，其中分子式(II)的化合物是由相应的6-氧代化合物的硫代作用制得的。51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，其中的硫代反应是让6-氧代化合物的吡啶悬浮液用过量20mol％的硫化磷处理而进行的。52.制备权利要求1的化合物的方法，其特征在于，它包括用一种合适的还原剂将分子式(II)的化合物或它的异构体进行还原53.如权利要求52所述的方法，其特征在于还原作用是催化地进行的。54.如权利要求52所述的方法，其特征在于，还原作用是在选自醇，烃或水的一种适当溶剂中进行的。55.如权利要求52所述的方法，其特征在于还原作用是用液氨或含碱肼中的碱金属进行的。56.如权利要求52的方法，其特征在于，分子式(II)的化合物是由相应的分子式(II)的2，6-二硫代黄嘌呤衍生物与一种胺R6aR6bNH按照权利要求46的方法制得的。57.如权利要求52所述的方法，其特征在于，分子式(III)的化合物是由相应的2-硫代黄嘌呤通过硫代作用制得的。全文摘要本发明公开新颖的嘌呤衍生物及其前体化合物异鸟嘌呤和二硫代黄嘌呤。这些化合物具有支气管和气管松弛和/或消炎活性。本发明也涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其医学上的应用。在优选的实施方案中，本发明涉及3-取代和3，8-二取代的6-氨基嘌呤衍生物。文档编号C07D473/18GK1125445SQ9419252公开日1996年6月26日申请日期1994年6月21日优先权日1993年6月22日发明者D·卡瓦拉,P·霍弗,A·格里克,P·温特格斯特申请人:欧罗赛铁克股份有限公司