专利名称：2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯及其制备方法
技术领域：
本发明涉及来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯；还涉及其制备方法。
2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酸的钠盐是非酯类抗炎药的一个传统产品。然而，众所周知它可以引起严重的肠胃及肝的副作用。为了改进此局限性，最近申请了某些官能化的硝酸酯衍生物的专利(WO 94104484)。在上述专利中描述的这些衍生物具有抗炎活性，同时胃的副作用很小。
本申请人拥有的欧洲专利0 119 932涉及一种非酯类抗炎药(AINE)，即2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸(醋氯芬酸)。
该产物除了具有强的抗炎及镇痛活性，还极大地改善了胃的耐受性(Drugs and Inflammation，Vol，32(1991))，这一点已在临床研究中被很好地验证(Clin.Tri.J.，27(1)，12-19(1990)，Cli.Tri.J.，25(2)，144-151(1988)，Curr.Ther.Res.，44(2)，252-256(1988)，Drugs Exp.Clin.Res.，15(1)，47-51(1989)。因为这些性质，事实上醋氯芬酸作为有效的非酯类抗炎药(AINE)已被熟知。
为了获得保持了2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸优越的药理学性质、并能完全消除另外的胃损伤作用的新产物，对醋氯芬酸的相关产物进行了研究。
上述2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的制备方法也是本发明的一个目的。
前段中提及的目的可通过本发明的产物得以实现，即来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯，表示为通式I 其中A为氟，氯或溴；X表示氧，NH或NR，其中R表示碳原子数为1到6的直链或支链烷基；R1和R2，分别表示氢或碳原子数为1到6的直链或支链烷基；n为1到10的数。
本发明的化合物中特别有用的是通式I中A为氯，X为氧，R1和R2均为氢而n为2到4的硝酸酯化合物，它们可表示为下述式II 同样特别有用的是通式I中A为氯，X为NH，R1和R2均为氢并且n为2的硝酸酯，表示为式III 具有通式I的硝酸酯可用下述方法制备a.第一种方法是由式IV表示的相应的2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸 其中A为氟、氯或溴，与通式V表示的衍生物进行缩合。 其中Y可以为OH、NH2或NHR，R为碳原子数为1到6的直链或支链烷基，而R1、R2和n与前面通式I中所述含义相同。
该反应是使用适宜的缩合剂如N，N’-二环己基碳二亚胺或N，N’-甲酰二咪唑，通常在氯代的非质子性溶剂(氯彷，二氯甲烷)、醚(四氢呋喃)或类似的溶剂中进行。
b.第二种制备方法包括下述步骤i)由式IV表示的2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸与通式VI表示的化合物缩合 其中Y、n、R1和R2的含义与式V表示的化合物中的相同而Z是氯或溴原子，产生的化合物由式VII表示 其中，A、X、R1、R2、n和Z具有上述含义。
i)部分中提及的反应是在同等条件下用N，N’-二环己基碳二亚胺或N，N’-甲酰二咪唑作为缩合试剂进行反应的。
ii)通过与碘化钠反应用碘原子选择性取代式VII的化合物中的Z卤素，产生具有式VIII的化合物。 其中A、X、R1、R2和n与通式I表示的化合物中给出的含义相同。
iii)式VII化合物的卤素Z或式VIII化合物的碘原子在溶剂乙腈中用硝酸银置换，即可获得由式I表示的相应的硝酸酯。
本发明使用前述系列方法，用很少的步骤、高效、高纯度、容易地制得具有式I的产物。下面的实施例可进一步说明实施例12-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸2-硝基氧乙基酯的制备在干燥氮气环境下将6.28g(0.040mol)N，N’-甲酰二咪唑溶解于150ml无水二氯甲烷中。振摇并在5分钟内分四份加入13.87g(0.039mol)2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸。
振摇5分钟，加入4.19g(0.039mol)2-硝基氧乙醇溶于50ml二氯甲烷中的溶液。避光振摇18小时。减压除去溶剂后再用150ml乙酸乙酯溶解。
用100ml 0.5N HCl洗涤3次，100ml的10％NaHCO3洗涤2次，并用饱和NaCl溶液中和洗涤2次。在无水硫酸钠上干燥。过滤，减压除去溶剂，并将得到的油状物用硅胶柱层析纯化。
用二氯甲烷洗脱后回收到11.92g(69％)油状的2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸2-硝基氧乙基酯，析出结晶(熔点61-64℃)，其具有下面的光谱特征 IR(KBr，cm-1)3360(N-H，1744(C＝O)，1640(ONO2)1H-RMN(DCCl3，8) 3.95(S，2H，CH2(8))，4.41(m，2H，CH2(11))，4.59(m，2H，CH2(10))，4.72(s，2H，CH2(9))，
6.57(d，1H，J4，5＝7.8Hz，C-H(4))，6.69(S，1H，N-H)，6.98(m，1H，J6，7＝J6，5＝7.8Hz，J6，4＝0.9Hz，C-H(6))，6.99(t，1H，J1，2-3＝8.1Hz，CH(1))，7.15(m，1H，J5，4＝J5，6＝7.8Hz，J5，7＝1.8Hz，C-H(5))，7.27(m，1H，J7，6＝7.8Hz，J7，5＝1.8Hz，C-H(7))，7.35(d，2H，J2-3，1＝8.1Hz，C-H(2)(3)).13C-RMN(DCCl3，8) 37.94，60.93，61.01，69.82，118.42，122.18，123.71，124.13，128.21，128.86，129.49，130.96，137.73，142.67，167.13，171.38.EM(EI，m/e)442(M)+，444(M+2)+，446(M+4)+实施例22-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸3-硝基氧乙基酯的制备。
在干燥氮气环境下将4.02g(0.024mol)N，N’-甲酰二咪唑溶解于30ml无水氯彷中。振摇并分三份加入8.78g(0.024mol)2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸。振摇5分钟加入3g(0.024mol)3-硝基氧丙醇溶于15ml氯仿的溶液。在这些条件下避光振摇16小时。旋转蒸发除去溶剂后再用100ml乙酸乙酯溶解。用50ml 1N HCl洗涤3次，10％NaHCO3溶液洗涤2次并用饱和NaCl水溶液中和洗涤2次。
在无水硫酸钠上干燥。过滤，减压除去溶剂得到油状物，在甲醇中结晶，回收到5.99g(54％)的2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸3-硝基氧丙基酯(熔点57-59℃)，具有下面的光谱特征 IR(KBr，cm-1) 3360(N-H)，1755(O-CH2-CO-O)，1743(ArCH2-CO-O)，1629(ONO2).1H-RMN(DCCl3，8)1.97(m，2H，J＝6.3Hz，CH2(11))，3.93(s，2H，CH2(8))，4.22(t，2H，J10，11＝6.1Hz，CH2(10))，4.41(t，2H，J12，11＝6.1Hz，CH2(12))，4.69(s，2H，CH2(9))，6.56(d，1H，J4，5＝8.1Hz，C-H(4))，6.72(s，1H，N-H)，6.97(m，1H，J6，5＝J6，7＝7.8Hz，J6，4＝0.9Hz，C-H(6))，6.99(t，1H，J1，2-3＝8.1Hz C-H(1))，7.14(m，1H，J5，6＝J5，4＝7.8Hz，J5，7＝1.8Hz，C-H(5))，7.27(m，1H，J7，6＝7.8Hz，J7，5＝1.8Hz C-H(7))，7.34(d，2H，J2-3，1＝8.4Hz C-H(2)(3)).13C-RMN(DCCl3，8) 26.12，37.99，61.15，61.32，69.37，118.35，122.13，123.66，124.16，128.19，128.86，129.48，130.93，137.67，142.67，167.23，171.42.EM(EI，m/e) 456(M)+，458(M+2)+，460(M+4)+.
实施例32-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧基乙酸4-氯丁基酯的制备。
在干燥氮气环境下将6.48g(0.040mol)N，N’-甲酰二咪唑溶解于100ml无水二氯甲烷中。振摇并在5分钟内分三份加入13.86g(0.039mol)的2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸。
振摇5分钟后加入4.25g(0.039mol)4-氯-1-丁醇溶于50ml二氯甲烷的溶液。避光振摇20小时。
减压除去溶剂并用300ml乙酸乙酯将残留物重新溶解。用100ml 1N HCl洗涤3次，10％NaHCO3溶液洗涤2次并用饱和NaCl溶液中和洗涤2次。在无水硫酸钠上干燥。
过滤，减压除去溶剂并将得到的油状物用硅胶柱层析纯化。用二氯甲烷洗脱后回收到11.95g(69％)油状的2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-氯丁基酯，具有下面的光谱特征 IR(KBr，cm-1 3360(N-H)，1742(C＝O).1H-RMN(DCCl3，8) 1.75(m，4H，CH2(11))，CH2(12))，3.50(t，2H，J10，11＝6Hz CH2(10))，3.94(s，2H，CH2(8))，4.17(t，2H，J13，12＝6Hz CH2(13))，4.68(s，2H，CH2(9))，6.56(dd，1H，J4，5＝7.8Hz，J4，6＝0.9Hz，C-H(4))，6.74(s，1H，N-H)，6.98(m，1H，J6，5＝J6，7＝7.5Hz，J6，4＝1.2Hz，C-H(6))，6.99(t，1H，J1，2-3＝7.9Hz，C-H(1))，7.14(m，1H，J5，6＝J5，4＝7.4Hz，J5，7＝1.5Hz，C-H(5))，7.27(dd，1H，J7，6＝7.5Hz，J7，5＝1.2Hz，C-H(7))，7.34(d，2H，J2-3，1＝8.1Hz，C-H(2)，C-H(3)).13C-RMN(DCCl3，8) 25.64，28.64，37.92，44.17，61.11，64.49，118.30，122.02，123.97，128.03，128.73，129.38，130.82，137.64，142.59，167.30，171.31.
EM(EI，m/e) 443(M)+，445(M+2)+，447(M+4)+.
实施例42-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-碘丁基酯的制备将8.84g(0.019mol)的2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-氯丁基酯溶解于100ml无水丙酮中，加入5.85g(0.038mol)碘化钠，回流加热40小时。冷却，滤去生成的氯化钠并减压除去溶剂。用150ml二氯甲烷和50ml水的混合液重新溶解残留物。倾出有机相并在无水硫酸钠上干燥。过滤并减压浓缩得到10.76g的油状物。经用硅胶柱层析，用二氯甲烷洗脱回收到8.76g(82％)油状的2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-碘丁基酯，具有下面的光谱特征 IR(KBr，cm-1) 3360(N-H)，1746(C＝O).1H-RMN(DCCl3，8)1.70(m，2H，CH2，(11))，1.80(m，2H，CH2(12))，3.13(t J10，11＝6.6Hz，2H，CH2(10))，3.93(s，2H，CH2(8))，4，15(t，J13，12＝6.6Hz，2H，CH2(13))，4.67(s，2H，CH2(9))，6.56(dd，1H，J4，5＝8.1Hz，J4，6＝1.2Hz，C-H(4))，6.73(s，1H，N-H)，6.98(m，1H，J6，5＝J6，7＝7.3Hz，J6，4＝1.2Hz，C-H(6))，6.99(t，1H，J1，2-3＝8.1Hz，C-H(1))，7.14(m，1H，J5，6＝J5，4＝7.8Hz，J5，7＝1.5Hz，C-H(5))，7.26(dd，1H，J7，6＝7.6Hz，J7，51.5Hz，C-H(7))，7.34(d，2H，J2-3，1＝7.8Hz，C-H(2)(3)).13C-RMN(DCCl3，8)5.74，29.26，29.62，38.06，61.25，64.25，188.44，122.17，123.83，124.11，128.18，128.87，129.51，130.96，137.79，142.72，167.42，171.43.EM(EI，m/e) 535(M)+，537(M+2)+，539(M+4)+.
实施例52-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-硝基氧丁基酯的制备。
A.将8.35g(0.015mol)2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-碘丁基酯溶于30ml乙腈的溶液于20分钟内加入到3.26g(0.019mol)硝酸银的50ml无水乙腈溶液中，振摇18小时。
最后再回流加热3小时。过滤，并用30ml乙腈洗涤沉淀物，滤液减压浓缩。
残留物用80ml乙醚振摇并过滤。除去乙醚并将得到的油状物用硅胶柱层析纯化。经用二氯甲烷洗脱回收到6.48g(88％)油状的2(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-硝基氧丁基酯，具有下面的光谱特征 IR(KBr，cm-1) 3360(N-H)，1743(C＝O)，1630(ONO2).1H-RMN(DDCl3，8) 1.69(m，4H，CH2(11)(12))，3.93(s，2H，CH2(8))，4.16(t，2H，J10，11＝6Hz，CH2(10))，4.39(t，2H，J13，12＝6Hz，CH2(13))，4.67(s，2H，CH2(9))，5.55(d，1H，J4，5＝7.8Hz，C-H(4))，6.73(s，1H，N-H)，6.97(m，1H，J6，7＝J6，5＝7.5Hz，J6，4＝0.9Hz，C-H(6))，6.99(t，1H，J1，2-3＝7.9Hz，C-H(1))，7.14(m，1H，J5，6＝J5，4＝7.5Hz，J5，7＝1.5Hz，C-H(5))，7.26(m，1H，J7，6＝6.9Hz，J7，5＝1.5Hz，C-H(7))，7.34(D，2H，J2-3，1＝8.1Hz，C-H(2)(3)).13C-RMN(DCCl3，8) 23.35，24.76，38.01，61.21，64.42，72.37，118.39，122.12，123.76，124.13，128.16，128.86，129.49，130.94，137.73，142.71，167.36，171.43.EM(EI，m/me) 470(M)+，472(M+2)+，474(M+4)+.
B.将2.45g(0.005mol)2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-氯丁基酯溶于15ml乙腈的溶液在20分钟内加入到1.5g(0.008mol)硝酸银于20ml无水乙腈的溶液中，加流加热12小时。再加入1.5g(0.008mol)硝酸银，再加热7小时。将沉淀物过滤并用20ml乙腈洗涤，减压浓缩。残留物用50ml乙醚处理并过滤。旋转蒸发除去乙醚并将得到的油状物用硅胶柱层析纯化。经用二氯甲烷洗脱回收到1.61g(62％)油状的2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸4-硝基氧丁基酯，具有与由方法A得到的产物相同的光谱特征。
实施例6N-(2-硝基氧乙基)-2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酰胺的制备在干燥氮气环境下将6.86g(0.042mol)N，N’-甲酰二咪唑溶解于150ml无水二氯甲烷中。振摇并在5分钟内分四份加入15g(0.042mol)2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酸。振摇5分钟加入7.16g(0.042mol)2-硝基氧乙胺硝酸盐。避光振摇18小时。
旋转蒸发除去溶剂并用200ml乙酸乙酯重新溶解残留物。用80ml 1N HCl洗涤3次，10％NaHCO3溶液洗涤2次并用80ml饱和NaCl溶液中和洗涤2次。在无水硫酸钠上干燥。过滤并减压除去溶剂，得到的油状物在甲苯中结晶。回收到6.60g(35％)的N-(2-硝基氧乙基)-2-(2，6-二氯代苯氨基)苯乙酰氧乙酰胺的结晶(熔点87-88℃)，具有下面的光谱特征 IR(KBr，cm-1) 3378(N-H)，3298(CON-H)，1751(COO)，1677(CONH)，1621(ONO2).1H-RMN(DCCl3，8) 3.48(dt，2H，J＝5.1Hz，CH2(10))，3.92(s，2H，CH2(8))，4.42(t，2H，J＝5.1Hz，CH2(11))，4.65(s，2H，CH2(9))，6.08(s wide N-H)，6.56(dd，1H，J4，5＝7.8Hz，J4，6＝0.9Hz，C-H(4))，7.00(m，1H，J6，5＝J6，7＝7.5Hz，J6，4＝0.9Hz C-H(6))，7.02(t，1H，J1，2-3＝7.8Hz，C-H(1)，7.17(m，1H，J5，6＝J5，4＝7.5Hz，J5，7＝1.8Hz，C-H(5))，7.28(dd，1H，J7，6＝7.4Hz，J7，5＝1.8Hz，C-H(7))，7.35(d，2H，J2-3，1＝8.1Hz，C-H(2)(3)).13C-RMN(DCCl3，8) 36.54，38.19，63.05，71.14，118.22，122.27，123.12，124.66，128.57，128.93，129.77，130.81，137.24，142.50，167.34，170.27.EM(EI，m/e) 441(M)+，443(M+2)+.
权利要求
1.来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯，具有通式(I) 其中A为氟、氯或溴；X表示氧、NH或NR，其中R表示碳原子数为1到6的直链或支链烷基；R1和R2分别表示氢或碳原子数为1到6的直链或支链烷基；n为1到10的数。
2.根据权利要求1的来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯，其中A为氯，X为氧，R1和R2均为氢而n为2。
3.根据权利要求1的来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯，其中A为氯，X为氧，R1和R2均为氢而n为3。
4.根据权利要求1的来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯，其中A为氯，X为氧，R1和R2均为氢而n为4。
5.根据权利要求1的来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯，其中A为氯，X为NH，R1和R2均为氢而n为2。
6.具有通式(I)的来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯的制备方法， 其中A为氟，氯或溴；X表示氧，NH或NR，其中R表示碳原子数为1到6的直链或支链烷基；R1和R2分别表示氢或碳原子数为1到6的直链或支链烷基；n为1到10的数字。其特征在于具有式(IV)的其中A为氟，氯或溴的2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸 与具有通式(V)的衍生物进行缩合 其中Y可以为OH、NH2或NHR，其中R为碳原子数为1到6的直链或支链烷基，R1和R2分别表示氢或碳原子数为1到6的直链或支链烷基而n为1到10，反应在非质子性有机溶剂中在适当的缩合剂存在的条件下进行。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于缩合试剂为N，N′-甲酰二咪唑。
8.具有通式(I)的来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸衍生物的硝酸酯的制备方法 其中A为氟、氯或溴；X表示氧，NH或NR，其中R表示碳原子数为1到6的直链或支链烷基；R1和R2分别表示氢或碳原子数为1到6的直链或支链烷基；n为1到10的数。其特征在于具有下面的步骤(i)具有式(IV)的其中A为氟、氯或溴的2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氧乙酸， 与具有式VI的化合物进行缩合 其中Y表示OH、NH2或NHR，R、R1、R2和n具有上面提到的含义而Z为氯或溴、在适当的缩合剂存在的条件下得到具有式VII的产物 其中A、R1、R2和Z具有上面提到的含义而X表示O、NH或NR，R为碳原子数为1到6的直链或支链烷基；(ii)通过与碘化钠反应用碘原子选择性取代式VII的化合物中的Z卤素，产生具有式VIII的化合物 (iii)式VII表示的化合物的卤素Z或式VIII表示的化合物的碘原子I经在乙腈溶剂中用AgNO3置换获得式I表示的相应的硝酸酯。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于在步骤i中缩合试剂为N，N′-甲酰二咪唑。
全文摘要
来自2-(2，6-二卤代苯氨基)苯乙酰氨乙酸衍生物的硝酸酯具有式(I)，其中A＝F，Cl或Br；X＝O，NH或NR(R＝C
文档编号C07C229/00GK1138027SQ9610506
公开日1996年12月18日 申请日期1996年4月17日 优先权日1995年4月19日
发明者X·赛拉麦瑟, J·皮萨伦特 申请人:普拉蒂斯公司