羟甲基咪唑并二氮杂及其酯的制作方法

专利名称：羟甲基咪唑并二氮杂及其酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式I的羟甲基咪唑并二氮杂及其酯，以及它们的可药用盐，
其中A和由α和β代表的两个碳原子一起表示下列基团之一，
或
R1表示氢或低级烷酰基；R2表示苯基，邻-卤代苯基或2-吡啶基，R3表示氢，低级烷基，甲氨基甲基，烯丙氨基甲基或二乙氨基甲基，R4表示卤素，CF3或硝基；R5表示氢或卤素。
这些化合物及其盐是新的，并具有有价值的药效性。因此，它们适用于治疗，特别适用于抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠目的。通式I新型化合物的具体优点在于其盐在水中好的溶解性，以及它们在上述应用中作用期较短。
本发明的目的是提供式I化合物及其盐本身和它们作为治疗的活性物质，它们的制备，在治疗和制备相应药物方面的用途，含有式I化合物或其盐的药物，以及这些药物的制备方法。
术语“低级”指有最多7个，优选最多4个碳原子的化合物或基团。术语“烷基”指直链或支链饱和烃基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。术语“链烯基”指直链或支链的含有C-C双键的烃基，如烯丙基，丁-2-烯基，3-甲基-丁-2-烯基等等。术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。术语“氨基”指这样的基团如NH2，NH－低级烷基，N-二-低级烷基，NH-低级链烯基，吗啉代，哌啶子基，吡咯烷-1-基，甲基哌嗪-1-基等等。术语“烷酰基”指这样的基团如乙酰基，丙酰基等等。
如果式I中A代表式A1基团，则优选R1代表氢，R2代表邻-氟-或邻-氯-苯基，R3代表氢或烯丙氨基甲基，及R4代表碘或氯的化合物。例如，下列化合物8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a]苯并二氮杂-2-甲醇；1-烯丙氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇；8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇；8-碘-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。
如果式I中A代表式A2基团，则优选R1代表氢或羰甲基，R2代表邻-氟苯基，R3代表氢和R5代表氯的化合物。例如，下列化合物2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇；[2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f]二氮杂-8-基]乙酸甲酯。
根据本发明，上述通式I化合物及其可药用酸加成盐可以通过下列方法制备a)用碱性试剂将通式IIa化合物转变成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定义如上，或b)将通式Ia或IIa化合物转变成通式Ib化合物，
其中A，R2和R3定义如上，R6代表低级烷酰基，或c)将通式Ib化合物水解成通式Ia化合物，或d)将通式III化合物还原成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定义如上，R5代表低级烷基，
或e)将通式IV化合物的保护基裂解，
其中A，R2和R3定义如上，R4代表保护基，或f)将通式V化合物在酸性介质中环化成R3代表氢的通式I化合物，
其中A和R2定义如上，R5代表低级烷基，及g)如果需要，将通式I化合物转化成可药用酸加成盐。
可以根据方法a)用碱性试剂处理式IIa化合物制备通式Ia化合物。该方法通常如下进行在保护性气体气氛中将式IIa化合物在碱金属氢氧化物溶液中优选氢氧化钠溶液中搅拌几小时，或用碳酸氢钠处理，然后用已知方法处理。
可以根据方法b)，从式Ia化合物开始，在强酸如过氯酸存在下，通常将其与乙酸酐或类似物反应，得到通式Ib化合物。或者，从式IIa化合物开始，将其与乙酸钠或类似物反应，得到式Ia化合物。这些方法都是任何本领域技术人员非常熟悉的方法。
根据方法c)，将通式Ib化合物水解成通式Ia化合物。水解过程可用甲醇钠的甲醇盐溶液方便地实现。
根据方法d)也可以得到式Ia化合物。用适当的还原剂如氢化铝锂溶液还原通式III化合物便可实现。该方法可方便地进行如下将还原剂溶解于适当有机溶剂如四氢呋喃中，冷却至-70--80℃，并用通式III化合物溶液处理。反应约1小时后将混合物缓慢升至0℃，然后用常规方法处理。
根据方法e)得到通式Ia化合物。可以使用任何本领域技术人员都熟悉的适当保护基和方法，当然，条件是这些保护基可以被裂解但化合物中的其它结构部分不伴随着发生变化。其中R1代表氢和R3代表氨基甲基以及R2如上定义的通式I化合物可以方便地制备，即将带有保护基的通式IVb化合物一步转化为通式Ia化合物，该过程是用相应的胺处理活性的式IVb化合物，同时，在酸性条件下使其脱去保护基。以下为特别优选的胺二乙胺，吗啉，甲胺，烯丙胺等等。
根据方法g)可将式I化合物转变成可药用酸加成盐，无机酸盐和有机酸盐均可。这些盐的实例有盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等等。这些盐可以根据本身已知的方法和任何本领域技术人员熟悉的方法制备。
上述起始原料式IIa，III，IVb和V化合物可以根据下面流程1或2制备。
在流程1和2中，A和R2定义如上，R5代表低级烷基，R6代表卤素。
流程

图1
流程图2
根据本发明，通式IX和XIV化合物是制备通式I化合物的核心。它们可以根据流程1采用不同的途径制备。这些途径在实施例1a，1b，1c，3a，3b，4，14a，14b，15a，16a，17a，18a，19a，19b，20a，20b，20c和20d中有详细描述。通式IX和XIV化合物是已知化合物，并且在医药化学杂志(J.Med.Chem.)，1971，14，1978-1081；美国化学会志(Am.Chem.Soc.)，1953，75，6244；Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262；化学研究与合成杂志(J.Chem.Res.Synop.)，1980，400；医药化学杂志，1991，34，1209；医药化学杂志，1980，23，392-402；DE-OS2233 483中有所描述。
从通式IX化合物制备式IIIa化合物的过程将根据实施例进行更详细地描述，在该实施例中A和R2定义如上，Alk代表乙基。
连续用N-乙基二异丙胺和溴丙酮酸乙酯处理通式IX相应的二氮杂(实施例18)，然后将其溶解于四氢呋喃，同时加温数分钟，冷却，用乙醚处理，并滤除产生的N-乙基二异丙胺氢溴酸盐。最后，根据已知方法将滤液转化成式IIIa目标化合物。
根据流程1，在碳酸氢钠存在下，将通式IX化合物与1，3-二氯丙酮反应，得到通式IIa化合物。该反应方便地在保护性气体和室温下，在惰性溶剂如二噁烷中进行。
通式IIb化合物可用类似方法得到。将通式IX化合物与1，3-二氯丙酮在无水碳酸钾或碳酸氢钠存在下，在二噁烷中反应，然后用已知方法处理。
从通式XIV化合物开始可以得到通式V化合物。将通式XIV二氮杂与溶解于醇如丁醇的3，3-二乙氧基-1-羟基-2-丙胺反应。该反应方便地在加温的同时进行数小时。
也可以通过上述流程1中的几步制备通式IIIb化合物。
从烷基化通式XIV化合物开始可以得到通式XV化合物。甲基碘是合适的烷基化试剂；但是，也可以使用其它烷基化试剂。
该反应方便地是在溶解于适当溶剂如丙酮中的碳酸钾和烷基化试剂存在下将通式XIV化合物回流煮沸进行，同时搅拌。上述处理完成后，用溶解于吡啶的L-苏氨酸烷基酯盐酸盐将式V化合物转变成通式XVI化合物。得到的化合物XVI是非对映体混合物，无需纯化即可将其转化成通式XVII化合物。为了实现这个转化过程，将溶解于二氯甲烷的化合物XVI滴加到用以下方法制备的溶液中将四氟乙酸酐的二氯甲烷溶液滴加到冷却的二甲亚砜和二氯甲烷溶液中，接着用通式XVI处理所得混合物。然后，将得到的通式XVII化合物环化成通式IIIb化合物。该反应方便地在对-甲苯磺酸一水合物存在下，加温的同时在二甲基甲酰胺中进行。
流程2表示从通式IX化合物起始制备通式IVb化合物的过程。该反应方便地如下进行在溶解于四氢呋喃的二羟基富马酸二甲酯和三苯基膦存在下，冷却的同时将通式IX化合物与溶解于四氢呋喃的偶氮二羧酸二乙酯反应。处理之后，方便地将所得通式XVIII化合物溶解于四氢呋喃，并在二甲基甲酰胺存在下用草酰氯处理。通过甲醇分解反应将所得酰氯转化成化合物XIX。接着，将式XIX化合物还原成通式XX化合物。该反应方便地根据众所周知的方法进行。四氢呋喃中的氢化铝锂特别适合作还原剂。还原反应完成之后，即没有任何反应发生时OH基团被保护。方便地，为此目的，是将通式XX相应的二氮杂与叔丁基二甲基甲硅烷基氯在室温和溶解于二甲基甲酰胺的咪唑存在下反应。接着，用适当活化剂如四溴甲烷和三苯基膦将所得通式IVa化合物转变成通式IVb的活性化合物，以便根据众所周知的方法进一步反应。
流程2中制备的化合物将在实施例6a，6b，6c，6d，6e，7，8和9中详细描述。
如本文开始时所说，式I化合物是新化合物。它们具有有价值的药效性，而且只有很低的毒性。它们既有对中心的苯并二氮杂受体的显著亲和力的普遍特征，又有显著的抗焦虑，抗惊厥，肌肉松弛和镇静-催眠作用，这是基于它们在这些受体上表现拮抗活性。由它们形成的酸加成盐在水中有极好的溶解性，因此，它们主要适合制成注射水溶液。
通式I化合物对苯并二氮杂受体的亲和力是根据自然(Nature)294，763-765(1981)和神经化学杂志(J.Neurochemistry)37，714-722(1981)所述方法在体外测定的。根据这些方法，可以测定用各种试验物质抑制鼠皮质内氚化的氟马泽尼与特定苯并二氮杂受体结合的情况。IC50(50％抑制浓度)指可以50％抑制鼠皮质内氚化的氟马泽尼与特定苯并二氮杂受体特定结合的各试验物质的浓度。
根据本发明，可以测定式II化合物镇静和肌肉松弛的性能，例如，通过旋转棒试验。试验使用体重19-21g的小鼠。试验开始前1小时小鼠开始禁食禁水。至少在试验开始前30分钟要将小鼠带入实验室。旋转棒试验中，将动物放在一个水平摆放的，直径3cm的光滑金属棒上，金属棒每分钟旋转2圈。开始时让动物熟悉试验环境30秒钟，然后，选出能在棒上成功地逗留至少1分钟的动物。将试验制剂以不同的剂量静脉注射到这些动物的体内，然后记录(给药后)不同时间点动物在棒上停留的最短时间段(最短时间段给药后10秒，1分钟和5分钟)。测出使50％动物能够在棒上停留的剂量(ED50)。
在上述试验中由一些有代表性的通式I化合物得到的结果列于下面表中。
表
其中各符号代表A 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇B [2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f]二氮杂-8-基]乙酸甲酯C 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a]苯并二氮杂-2-甲醇D 1-烯丙氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇E 8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇F 8-三氟甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇G 6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇H 6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇I 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇上表中的数据表明，化合物A-I表现出镇静活性，它们迅速地起作用，却只延续相当短时间。
考虑到式I化合物对苯并二氮杂受体有拮抗活性，因此将其用作镇静/催眠，抗惊厥，肌肉松弛和抗焦虑药物。例如，它们适用于迅速但催眠作用时间短的口服给药，尤其是以酸加成盐的水溶液形式用于术前治疗，镇静，以及发生昏迷和昏迷过程中进行短时间催眠的注射；优选用于发生昏迷前的前期给药，进行或未进行局部麻醉的诊断和外科手术前的基本镇静，特殊护理时的长期镇静，以及用作吸入式麻醉时的诱发剂或结合麻醉(包括全身麻醉)等等使用的催眠成分。
式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药物，例如，以药物制剂形式。药物制剂可采用口服给药，例如，以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬和软明胶囊剂，溶液，乳液或悬浮液形式口服给药。给药形式还可以是直肠如以栓剂形式，或非肠道如以注射液形式给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可与制备药剂的药用惰性的，无机或有机载体一起加工。乳糖，玉米淀粉或其类似物，滑石，硬脂酸或其盐等都可以使用，例如，作为片剂，包衣片剂，糖锭剂和硬明胶囊剂的载体。适于软明胶囊剂的载体有，例如，植物油，石蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；根据活性物质的性质，在软明胶囊剂情况下也可以不用载体。制备溶液和糖浆的合适载体有，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等等。辅助剂如醇类，多元醇类，甘油，植物油等等也可以用于式I化合物的水溶性酸加成盐的注射水溶液，但是，一般不需要。适于栓剂的载体有，例如，天然油或硬化油，石蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等等。
药剂中还可以含有防腐剂，溶解剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，调色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。药剂中还可以含有其它利于治疗的物质。
如上所述，含有式l化合物或其可药用酸加成盐和对治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的。因此，这些以将一或多种式I化合物或其可药周酸加成盐，或者如果需要，一或多种利于治疗的其它物质并与一或多种对治疗呈惰性的载体一起形成盖仑制剂为特征的药物的制备方法也是本发明的目的。
如前所述，根据本发明，式I化合物及其可药用酸加成盐可用于治疗目的，特别是用于抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠目的。所用剂量变化范围很宽，但要根据具体情况适应于每个对象的要求。一般，对于静脉内给药，日剂量约为1-1000mg应该是合适的。最后，如前所述，式I化合物及其可药用酸加成盐在制备药物，特别是制备抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠药物方面的用途也是本发明的一个目的。
下列实施例将更详尽地说明本发明，但并非以任何方式限制本发明。实施例12-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇的制备a)将100g二氢-六氯-锡酸双(噻吩-2-基胺)，50.7g 2-氟苄腈和54.7g无水氯化铝的380ml 1，2-二氯乙烷和750ml甲苯悬浮液在室温搅拌0.5h，同时通入氮气，然后用380ml 1M三氯化硼的二甲苯小心处理。将反应混合物在65℃搅拌1h，然后在110℃搅拌5h。将溶液倒入1300ml16％氨的甲醇，1000ml二氯甲烷和冰的混合物，用Hyflo过滤。有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发至干。剩余物即73g 3-[(2-氟苯基)-亚氨基-甲基]-噻吩-2-基胺粗产物无需进一步纯化便可作为下步反应的起始原料。b)将73g 3-(2-氟苯基)-亚氨基-甲基]-噻吩-2-基胺和48g氨基乙腈盐酸盐的1150ml甲醇溶液在75℃和氩气中搅拌1h。用水/二氯甲烷萃取反应混合物。二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发至干。剩余物为70g[(2-氨基-噻吩-3-基)-(2-氟苯基)-亚甲氨基]乙腈可作为下步反应的起始原料。c)将70g[(2-氨基-噻吩-3-基)-(2-氟苯基)-亚甲氨基]乙腈的980ml乙酸溶液在65℃和氩气中搅拌1.5h。冷却后真空除去溶剂，将剩余物溶解于二氯甲烷，并用碳酸氢钠溶液中和，同时用冰冷却，然后萃取。用硫酸钠干燥二氯甲烷萃取液，过滤并真空蒸发至干。从二氯甲烷结晶后得到17.1g 5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基胺。m.p.219-220℃(分解)。d)将19g 5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基胺溶解于730ml 5％甲醇的二氯甲烷，充分搅拌的同时用327g在5％甲醇的二氯甲烷中2.8％的氯气溶液处理，并在室温和氩气下搅拌5分钟。随后，用冰冷却的同时将反应混合物倒入600ml 0.2N氢氧化钠溶液中，并萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发除去溶剂。将剩余物在5％甲醇的二氯甲烷中煮沸两次并过滤后，得到7.4g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基胺。m.p.215-217℃(分解)。e)将9.5g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-噻吩并-[2，3-e][1，4]二氮杂-2-基胺，4.8g 1，3-二氯丙酮和31.5g碳酸氢钠的220ml二噁烷的悬浮液在室温和氩气下搅拌48h。随后，将温度升至80℃，并将反应混合物在氩气中继续搅拌24h。将悬浮液冷却至60℃后得到粗产物(RS)-2-氯-8-氯甲基-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-醇，无需进一步处理和纯化即可用于下步反应。f)在60℃将37.2g 2.5N氢氧化钠溶液加到由步骤e)得到的反应混合物(RS)-2-氯-8-氯甲基-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-醇的悬浮液中，并在氩气下搅拌21h，然后间隔2小时先后加入两份18.7g 2.5N氢氧化钠溶液，并将混合物搅拌2h。用二氯甲烷饱和的氯化钠溶液在少量甲醇存在下萃取所得悬浮液。二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发至干。剩余物从5％甲醇的二氯甲烷中结晶后回收3.3g步骤e)的起始原料。将母液真空蒸发至干，剩余物在800g硅胶上进行色谱分离，用5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到1.5g 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇，无需进一步处理和纯化即可作为下步反应的起始原料。2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-基-乙酸甲酯盐酸盐的制备g)在1.5g 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇的31ml乙酸酐悬浮液中加入31滴过氯酸(70％)直到起始物完全成为溶液。在室温搅拌20分钟后将溶液倒入碳酸钠/冰/二氯甲烷，并在室温搅拌1h。萃取后二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发至干。剩余物在高真空中干燥2h，然后溶解于30ml丙酮，用52g 1.6％盐酸气体的乙醚处理，真空蒸发(223mbar)，从丙酮结晶。从丙酮结晶后得到1g 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-基-乙酸甲酯盐酸盐。m.p.126-129℃(分解，强吸湿)。实施例22-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇盐酸盐的制备用3ml 3.5％甲醇钠的甲醇溶液处理450mg 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]二氮杂-8-基-乙酸甲酯的15ml甲醇溶液，并在室温和氩气下搅拌15分钟。溶液用乙酸酸化，冰冷却的同时用碳酸氢钠饱和溶液中和。然后，用二氯甲烷萃取反应混合物，二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发至干。将剩余物溶解于15ml二氯甲烷，用27.6g 1.5％盐酸气体的甲醇处理，并真空(223mbar)蒸发。剩余物从丙酮结晶，得到243mg 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇的盐酸盐。m.p.142-145℃(分解，强吸湿)。实施例34-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-8-甲醇二盐酸盐的制备a)将5.46g叔丁酸钾加到8.82g 5-苯基-2，3-二氢-1H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂-2-酮的600ml无水四氢呋喃中，并将溶液在室温搅拌1h，在50℃搅拌1h。冷却后加入12.72g二吗啉-4-基-氯化膦的300ml无水四氢呋喃溶液，并将反应混合物在室温搅拌20分钟。将溶液倒入碳酸氢钠/冰/二氯甲烷，萃取，二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并将有机相真空蒸发至干。剩余物从乙醚/二氯甲烷中结晶后回收2g起始物。浓缩母液，得到剩余物二吗啉-4-基-次膦酸5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂-2-基酯，无需进一步纯化即可用作下步反应的起始原料。b)室温下搅拌的同时将氨气引入14.4g二吗啉-4-基-次膦酸(5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂-2-基)酯溶液，直到起始物完全反应。真空除去溶剂后在少量甲醇存在下用二氯甲烷/水萃取剩余物。水相用二氯甲烷洗涤几次，二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将剩余物悬浮于二氯甲烷，并搅拌0.5h，得到2.9g粗产物5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂-2-基胺，无需进一步纯化即可用作下步反应的起始原料。c)将2.9g 5-苯基-3H-噻吩并[3，2-e][1，4]二氮杂-2-基胺，11.7g碳酸氢钠和1.83g 1，3-二氯丙酮的80ml二噁烷悬浮液在室温和氩气中搅拌48h。之后，将反应混合物的温度升至80℃，并将悬浮液在氩气中再搅拌27h。冷却到60℃后加入19.2g 2.5N氢氧化钠溶液，然后将反应混合物在氩气下再搅拌20h。随后，间隔20小时分两次各加入19.2g 2.5N氢氧化钠溶液。在少量甲醇存在下悬浮液用二氯甲烷/饱和氯化钠溶液萃取。二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。剩余物先后在甲醇中悬浮两次，然后氚化，得到2.14g粗4-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-8-基甲醇，无需进一步纯化即可作为游离碱用于二盐酸盐的制备。
将200mg粗4-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-8-基甲醇溶解于热甲醇，趁热过滤，用30g 1.5％盐酸的甲醇处理并真空(223mbar)蒸发。剩余物从甲醇结晶，得到4-苯基-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮杂-8-甲醇二盐酸盐。m.p.＞230℃。实施例48-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)将800ml氨水溶液(25％)加到27.6g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(J.B.Hester jr.，A.D.Rudzik和B.V.Bharat，医药化学杂志，1971，14，1078-1081)的900ml四氢呋喃溶液中，并将混合物在室温剧烈搅拌72h。将分离的有机相真空浓缩至50ml，然后滤出分离出的晶体。在50℃将其真空干燥，先加入氯化钙，然后加入五氧化二磷，得到22.8g(87％)7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基胺为浅黄色晶状粉末，m.p.248-249℃(分解)，无需进一步纯化即可用于下步反应。b)将20.0g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基胺和9.72g 1，3-二氯丙酮的300ml二噁烷悬浮液用5.84g碳酸氢钠处理，并加热回流6h。然后，在混合物中滴加160ml 1N氢氧化钠水溶液，并将混合物煮沸1小时。在真空中大幅度浓缩反应混合物，然后用水处理，用等体积二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，并在1kg硅胶上色谱分离，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到11.3g所需产物。将其从乙酸乙酯/二异丙醚中重结晶，得到10.5g(44％)8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。m.p.199-201℃。实施例58-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)将120g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(J.B.Hester jr.，A.D.Rudzik和B.V.Bharat，医药化学杂志，1971，14，1078-1081)，150g碳酸钾和300ml甲基碘的2.6L丙酮悬浮液在剧烈搅拌的同时加热回流3h。滤除沉淀，滤液在真空中浓缩至原来的约1/3体积。搅拌的同时加入500ml乙醚，然后滤除沉淀。将滤液浓缩至干，然后用足够的丙酮处理，使之完全成为溶液(约300ml)。剧烈搅拌的同时滴加1.5 L己烷，滤出沉淀物7-氯-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基-3H-1，4-苯并二氮杂。真空浓缩滤液，在50℃真空干燥后，分离出39.2g产物。再从浓母液中，在500g硅胶上色谱分离，用乙酸乙酯/己烷1/3洗脱，另外分离得到17.6g(总产率45％)所需产物。它们无需进一步纯化即可用于下步反应。
b)将22.0g 7-氯-5-(2-氟苯基)-2-甲硫基-3H-1，4-苯并二氮杂和20.0g L-苏氨酸甲酯盐酸盐的200ml吡啶溶液在75℃搅拌5h。真空除去溶剂，剩余物在800g硅胶上进行色谱分离，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到16.3g(59％)2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基氨基]-3-羟基-丁酸甲酯为非对映体混合物，无需进-步纯化即可用作下步反应的起始原料。c)将3.8ml三氟酸酐的7.3ml二氯甲烷溶液滴加到用干冰/丙酮冷却的2.7ml二甲亚砜的18ml二氯甲烷溶液中，滴加过程中保持温度不超过-55℃。在冷环境中搅拌30分钟后，在保持温度不超过-60℃的情况下滴加7.54g 2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基氨基]-3-羟基-丁酸甲酯的15ml二氯甲烷溶液。将混合物在干冰浴中搅拌2h，升至-30℃后再搅拌5分钟，然后再回到干冰浴中冷却。缓慢添加7.5ml三乙胺后搅拌混合物，先在冷环境中搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。混合物用30ml水萃取，有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后在350g硅胶上色谱分离。副产物用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱。用含3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到5.56g(74％)2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基氨基]-3-氧基-丁酸甲酯，无需进一步纯化即可用于下步反应。
d)将1.40g 2-[7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基氨基]-3-氧基-丁酸甲酯放入10ml二甲基甲酰胺，然后加入100mg对-甲苯磺酸一水合物，并将混合物在80℃搅拌2h。用30ml水处理混合物，每次用50ml乙醚萃取5次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，然后在70g硅胶上色谱分离，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到550mg(41％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-羧酸甲酯，m.p.137-138℃，无需进一步纯化即可用于下步反应。e)将3.3ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液冷却到-75℃，然后滴加1.26g 8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-羧酸甲酯的15ml四氢呋喃溶液。在干冰/丙酮浴中1h后将混合物升至0℃，再放置1h。在0℃剧烈搅拌的同时滴加0.1ml水，5分钟后加入0.1ml 15％氢氧化钠溶液，10分钟后再加0.3ml水。12h后过滤混合物，将剩余物悬浮于100ml甲醇，充分搅拌1h，然后过滤。真空浓缩合并的滤液，在80g硅胶上进行色谱分离纯化，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到234mg(20％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。为了制备甲磺酸盐，将230mg所得产物溶解于10ml二氯甲烷，并缓慢滴加6.0ml 0.1M甲磺酸的乙醚溶液。真空除去溶剂后将剩余物放入10ml水中，过滤并冻干，分离得到183mg吸湿的8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇甲磺酸盐(1∶2)。m.p.116℃。
实施例68-氯-1-二乙氨基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)的制备a)将17.3g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2-基胺，15.3g二羟基甲酸二甲酯(E.F.Hartree，美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，1953，75，6244)和45.6g三苯膦的350ml四氢呋喃悬浮液冷却到0℃，然后缓慢滴加26.8ml偶氮二羧酸二乙酯的50ml四氢呋喃溶液。将混合物在此冷环境下搅拌2h，然后在室温搅拌10h。室温下加入5.0ml偶氮二羧酸二乙酯，10.0g三苯膦和5.0g二羟基甲酸二甲酯，并将混合物搅拌2h，最后，加热回流5h。真空除去溶剂，将油状剩余物放入500ml甲醇，加入200ml 1N氢氧化钠溶液后搅拌5天。在40℃基本上除去甲醇，剩余物用300ml乙酸乙酯萃取。用10％盐酸水溶液将水相调至pH3，滤除产生的沉淀，干燥后得到16.2g(66％)8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1，2-二羧酸1-甲酯，无需进一步纯化即可用作下步反应的起始原料。
b)将13.0g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1，2-二羧酸1-甲酯放入100ml四氢呋喃，加入1ml二甲基甲酰胺，并在0℃缓慢滴加入7.0ml草酰氯。添加完成后将混合物在室温搅拌30分钟，然后在冷却同时并且不超过10℃的情况下滴加25ml吡啶和25ml甲醇的混合物。接着，将混合物在室温搅拌1h。用油泵抽真空除去所有挥发性物质，剩余物用200ml二氯甲烷处理，并用200ml水萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空浓缩，再用乙醚研制产生结晶。将其在50℃高真空干燥后得到12.1g(90％)8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1，2-二羧酸二甲酯，m.p.206-207℃，无需进一步纯化即可用于下步反应。
c)将7.29g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1，2-二羧酸二甲酯的100ml四氢呋喃溶液冷却到-78℃，并在温度不超过-70℃的情况下滴加20ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。添加完成后将混合物慢慢升至室温，并搅拌1h。滴加饱和酒石酸钠钾溶液，并充分搅拌12h。滤除不溶性物质，浓缩滤液，剩余物从异丙醇中重结晶。浓母液在300g硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸90∶10∶2洗脱，得到的含产物流分被除去溶剂后再从异丙醇重结晶。这样，总共分离出4.1g(65％)[8-氯-6-(2-氟苯基)-2-羟甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-基]-甲醇。m.p.222℃。
d)将7.29g叔丁基二甲基甲硅烷基氯的15ml二甲基甲酰胺溶液滴加到冷却至0℃的15.0g [8-氯-6-(2-氟苯基)-2-羟甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-基]-甲醇和3.29g咪唑的50ml二甲基甲酰胺溶液中。将混合物升至室温，并在室温搅拌12h。在40℃用油泵抽真空除去溶剂，剩余物用500ml水和500ml二氯甲烷处理。水相再次用等体积二氯甲烷萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后剩下的余留物在500g硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物(98∶2)洗脱。从乙醚/己烷重结晶后得到14.4g(74％)2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-甲醇，m.p.172℃，无需进一步纯化即可用作下步反应的起始原料。
e)将820mg四溴甲烷和650mg三苯膦依次分批加到1.0g 2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-甲醇的10ml四氢呋喃溶液中。在室温搅拌2h后再加入160mg四溴甲烷和130mg三苯膦，并将混合物搅拌2h。在40℃真空除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯研制两次，每次10ml，然后过滤。将2.0ml二乙胺加到合并的滤液中，并将反应混合物在50℃搅拌10h。在40℃用油泵抽真空除去所有挥发性物质，剩余物用5ml四氢呋喃和10ml 1N盐酸处理，并在室温搅拌3h。加入30ml乙酸乙酯后分离的有机相再用10ml1N盐酸萃取。合并的水相用10ml 2N氢氧化钠溶液处理，每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，剩下850mg粗产物。将其在80g硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵140∶10∶1的混合物洗脱，得到740mg(84％)8-氯-1-二乙氨基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇为结晶泡沫。从乙醚重结晶后其熔点为159℃。为了制备其盐酸盐，将280mg产物溶解于10ml二噁烷，并滴加6.23ml 0.1N盐酸。将混合物冻干，放入10ml水中，过滤并再次冻干，得到8-氯-1-二乙氨基甲基-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)。m.p.130℃(分解)。实施例78-氯-6-(2-氟苯基)-1-吗啉-4-基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)的制备将820mg四溴甲烷和650mg三苯膦依次分批加到1.0g[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-基]-甲醇的10ml四氢呋喃溶液中。在室温搅拌2h后再加入160mg四溴甲烷和130mg三苯膦，并将混合物搅拌2h。之后，在40℃真空除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯研制两次，每次10ml，然后过滤。将2.0ml吗啉加到合并的滤液中，并将反应混合物在50℃搅拌2h。在40℃用油泵抽真空除去所有挥发性物质，剩余物用5ml四氢呋喃和10ml 1N盐酸处理，并在室温搅拌3h。加入30ml乙酸乙酯后分离的有机相再用10ml 1N盐酸萃取。合并的水相用10ml 2N氢氧化钠溶液处理，每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到800mg粗产物。将其在50g硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵140∶10∶1的混合物洗脱，得到560mg(62％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-吗啉-4-基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇为结晶泡沫。从二氯甲烷/乙醚重结晶后其熔点为216℃。为了制备其盐酸盐，将243mg(0.551mmol)产物溶解于10ml二噁烷，并滴加5.22ml0.1N盐酸。将混合物冻干，放入10ml水中，过滤并再次冻干，得到8-氯-6-(2-氟苯基)-1-吗啉-4-基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)。m.p.155℃(分解)。实施例88-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲氨基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)的制备将820mg四溴甲烷和650mg三苯膦依次分批加到1.0g[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-基]-甲醇的10ml四氢呋喃溶液中。在室温搅拌2h后再加入160mg四溴甲烷和1 30mg三苯膦，并将混合物搅拌2h。之后，在40℃真空除去溶剂，剩余物用乙酸乙酯研制两次，每次10ml，然后过滤。在0℃将合并的滤液加到50ml用甲胺饱和的四氢呋喃溶液中，并将反应混合物在室温搅拌3h。在40℃用油泵抽真空除去所有挥发性物质，剩余物用5ml四氢呋喃和10ml 1N盐酸处理，并在室温搅拌3h。加入30ml乙酸乙酯后分离的有机相再用10ml 1N盐酸萃取。合并的水相用10ml2N氢氧化钠溶液处理，每次用30ml乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到600mg粗产物。将其在50g硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵200∶10∶1的混合物洗脱，得到290mg(37％)8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲氨基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇为结晶泡沫。从二氯甲烷/乙醚重结晶后其熔点为172℃。为了制备其盐酸盐，将196mg(0.509mmo1)产物溶解于5ml二噁烷，并滴加4.85ml 0.1N盐酸。将混合物冻干，放入20ml水中，过滤并再次冻干，得到8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲氨基甲基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)。m.p.150℃(分解)。实施例91-烯丙基氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)的制备将3.07g四溴甲烷和2.43g(9.3mmol)三苯膦依次分批加到3.0g[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-基]-甲醇的1 0ml四氢呋喃溶液中。在室温搅拌3h后过滤混合物，剩余物用少量四氢呋喃漂洗。将25ml(333mmol)烯丙胺加到滤液中，并将反应混合物在50℃搅拌2h。在40℃用油泵抽真空除去所有挥发性物质，剩余物用30ml四氢呋喃和30ml 1N盐酸处理，并在室温搅拌3h。加入100ml乙酸乙酯后分离的有机相再用30ml1N盐酸萃取。合并的水相用30ml 2N氢氧化钠溶液处理，每次用100ml乙酸乙酯萃取3次。有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到2.6g粗产物。将其在300g硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵200∶10∶1的混合物洗脱，得到1.96g(77％)1-烯丙基氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇为结晶泡沫。从二氯甲烷/乙醚重结晶后其熔点为173℃。为了制备其盐酸盐，将776mg产物溶解于30ml二噁烷，并滴加18.9ml 0.1N盐酸。将混合物冻干，放入10ml水中，过滤并再次冻干，得到1-烯丙基氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇盐酸盐(1∶1)。m.p.140℃。实施例108-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)在32.3g 7-氯-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(J.B.Hester jr.，A.D.Rudzik和B.V.Bharat，医药化学杂志，1971，14，1078-1081)的900ml丁醇悬浮液中加入17.2g 3，3-二乙氧基-1-羟基-2-丙胺(S.David和A.Veyrieres，烃的研究(Carbohyd.Res.)，1969，10，35-38)，并将混合物搅拌的同时加热回流24h。真空除去溶剂，将剩余物(55g红色油)溶解于乙酸乙酯和己烷1∶1的混合物，并在700g硅胶上色谱分离。先用乙酸乙酯/己烷1∶1和3∶1洗脱，得到约8g副产物；然后用乙酸乙酯/己烷9∶1洗脱，得到30.8g 7-氯-2-(3，3-二乙氧基-1-羟基-2-丙氨基)-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂，无需进一步纯化即可作为下步反应的起始原料。b)将30g 7-氯-2-(3，3-二乙氧基-1-羟基-2-丙氨基)-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂的300ml冰醋酸溶液加热回流5h。冷却后真空除去溶剂，剩余物放入300ml乙醇中，所得溶液用150ml2N氢氧化钠水溶液处理，并放置在室温下2h。在30℃真空蒸馏掉约200ml乙醇，余下的溶液用氯仿萃取3次。氯仿萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空蒸发至干。将剩余物(20.5g)溶解于氯仿，并在500g硅胶上色谱分离。副产物(总共4.1g)用含0.2-1.6％乙醇的氯仿洗脱，得到的13.0g所要产物用含2.4-20％乙醇的氯仿洗脱。从乙酸乙酯/乙醚重结晶后得到11.6g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.196-199.5℃。从乙酸乙酯重新结晶后熔点为199-201℃。实施例118-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备将9.1g 2-氨基-7-氯-5-(2-氯苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂(K.Meguro，H.Tawada和Y.Kuwada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262)和11.4g 1，3-二氯丙酮的195ml二噁烷溶液用24.9g无水碳酸钾处理，并在98℃搅拌22h。冷却后滤除无机盐，滤液用0.75g对-甲苯磺酸处理，并在98℃搅拌2.5h。在该溶液中加入60ml 1N氢氧化钠水溶液和2.0g活性炭，并将混合物在80℃搅拌2.5h。冷却后过滤混合物，真空浓缩滤液。将剩余物放入300ml二氯甲烷，所得溶液与200ml 6N盐酸水溶液一起摇动。滤出产生的晶体(4.2g)，每次用200ml 6N盐酸水溶液萃取滤液3次。合并的水性萃取液用氢氧化钠水溶液调至弱碱性(pH8-9)，滤除沉淀。将滤饼与先前滤出的晶体(4.2g)一起放入氯仿和2N氢氧化钠水溶液。将混合物过滤澄清，水相用氯仿萃取2次。氯仿萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩至100ml，在210g硅胶上色谱分离。少量副产物用氯仿洗脱。用含1-4％乙醇的氯仿洗脱所要产物，再从乙酸乙酯结晶，得到3.8g 8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.174-175℃。将其转化成盐酸盐，m.p.257-259℃。实施例128-氯-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氯杂-2-甲醇的制备将10.9g 2-氨基-7-氯-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂(K.Meguro，H.Tawada和Y.Kuwada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262)和5.2g 1，3-二氯丙酮的200ml二噁烷溶液用3.13g无水碳酸氢钠处理，并在98℃搅拌22h。冷却后滤除无机盐，滤液用0.93g对-甲苯磺酸处理，并在98℃搅拌1.5h。在该溶液中加入74.5ml 1N氢氧化钠水溶液和2.5g活性炭，并将混合物在80℃搅拌2h。冷却后用代卡利特(Dicalite)过滤混合物，真空浓缩滤液。将剩余物放入二氯甲烷和水的混合物中，水相用氯仿萃取4次。真空蒸发除去氯仿。剩余物(约8g)从乙酸乙酯结晶。将滤出的晶体(7.3g)溶解于二氯甲烷，在180g硅胶上色谱分离。所要产物用含2-4％乙醇的二氯甲烷洗脱，再从乙酸乙酯/乙醇2∶1重结晶，得到3.4g 8-氯-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.203-204℃。将其转化成盐酸盐，m.p.252-254℃。实施例13
8-三氟甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备将10.5g 2-氨基-7-三氟甲基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂(K.Meguro，H.Tawada和Y.Kuwada，Yakugaku Zasshi，1973，93，1253-1262)和4.84g 1，3-二氯丙酮的220ml二噁烷溶液用2.72g无水碳酸氢钠处理，并在98℃搅拌16h。冷却后滤除无机盐，滤液用0.75g对-甲苯磺酸处理，并在98℃搅拌2h。在该溶液中加入60ml 1N氢氧化钠水溶液，并将混合物在80℃搅拌3h。冷却后真空浓缩混合物。将剩余物放入氯仿和水的混合物中，水相用氯仿萃取4次。真空蒸发除去氯仿，剩余物从乙酸乙酯结晶两次，得到3.15g 8-三氟甲基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.193-194℃。将其转化成盐酸盐，m.p.252-254℃。实施例146-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备将20.0g 5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-酮(G.M.Clarke，J.B.Lee，F.J.Swinbourne和B.Williamson，化学研究文摘杂志(J.Chem.Res.Synop.)，1980，400)的100ml六甲基磷酸三酰胺溶液用14g Lawesson试剂处理，并将混合物在105℃搅拌70分钟。将反应混合物倒入800ml饱和碳酸氢钠水溶液和800ml水中，在室温搅拌15分钟后滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到20g粗5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮，它被用于下步反应。
将2g粗产物在50g硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，然后从乙酸乙酯重结晶，得到5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮纯样品，m.p.218-220℃。
b)将350ml 25％的氨水溶液加到20g 5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮的1L四氢呋喃溶液中，在室温搅拌20h后真空浓缩至200ml。滤出产生的晶状沉淀(12.1g)，浓缩滤液至50ml。再滤出3.1g晶体，总共得到15.2g 2-氨基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂。m.p.225-227℃。
c)将14.9g 2-氨基-5-(2-氟苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂和7.65g 1，3-二氯丙酮的300ml二噁烷溶液用5.05g无水碳酸氢钠处理，并在98℃搅拌16h。再加入1.53g 1，3-二氯丙酮和1.0g无水碳酸氢钠，并将混合物在98℃搅拌4h。冷却后滤除无机盐，滤液用1.5g对-甲苯磺酸处理，并将混合物在98℃搅拌2h。真空浓缩混合物，剩余物在氯仿和水之间分配。氯仿相用水洗涤，硫酸钠干燥并真空蒸发。将油状剩余物溶解于二氯甲烷，并在600g硅胶上色谱分离，用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脱，得到13g油状2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂用于下步反应。
将上述产物在乙酸乙酯中与无水盐酸反应，得到其盐酸盐。m.p.251-253℃。
将12g 2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂的100ml二噁烷溶液用3.5g碳酸钠的50ml水溶液处理，并在80℃搅拌2.5h。然后，将混合物用3N盐酸水溶液调至弱酸性(pH 6-7)，并真空蒸发。将剩余物放入氯仿，用水洗涤两次，硫酸钠干燥，真空蒸发。将剩余物溶解于氯仿，在250g硅胶上进行色谱分离，用氯仿/乙醇98∶2洗脱，分离出少量杂质。再用氯仿/乙醇98∶2洗脱，得到6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。从氯仿重结晶后，得到5.8g 6-(2-氟苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.230-231℃。将其转化成盐酸盐，m.p.239-241℃。实施例156-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)在14g 5-(2-氯苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(J.B.Hester，A.D.Rudzik和B.V.Kamdar，医药化学杂志，1971，14，1078-1081)的700ml四氢呋喃溶液中先加入260ml25％氨水溶液，然后加入50ml甲醇。将溶液在室温搅拌20h，然后真空浓缩至约25ml。滤出的晶状沉淀从二噁烷重结晶，得到13.2g 2-氨基-5-(2-氯苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂。m.p.222-224℃。b)将3.14g 2-氨基-5-(2-氯苯基)-7-硝基-3H-1，4-苯并二氮杂和1.39g 1，3-二氯丙酮的100ml二噁烷溶液用0.925g无水碳酸氢钠处理，并在98℃搅拌20h。再加入0.28g 1，3-二氯丙酮和0.23g无水碳酸氢钠，并将混合物在98℃搅拌3h。冷却后滤除无机盐，滤液用0.23g对-甲苯磺酸处理，并在98℃搅拌2h。溶液用活性炭脱色，经Dicalite过滤。真空浓缩滤液，将剩余物溶解于二氯甲烷，并在65g硅胶上色谱分离，用二氯甲烷洗脱出杂质，再用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脱，得到2.7g 2-氯甲基-6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂，无需进一步纯化即可用于下步反应。
将2.7g 2-氯甲基-6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂的30ml二噁烷溶液用0.74g碳酸氢钠的10ml水溶液处理，并将混合物在80℃搅拌2.5h。过滤混合物，用3N盐酸水溶液使滤液呈中性。真空蒸发滤液，将剩余物放入氯仿和水中。氯仿相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发。剩余物从30ml乙酸乙酯和乙醚中结晶，并过滤。将晶体溶解于二氯甲烷，在75g硅胶上进行色谱分离，分别用二氯甲烷/乙醇99∶1，98∶2和97∶3洗脱，分离出少量各种杂质。再用二氯甲烷/乙醇95∶5洗脱，得到6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。从乙酸乙酯重结晶后，得到1.4g纯的6-(2-氯苯基)-8-硝基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.173-174℃。将其转化成甲磺酸盐，m.p.211-212℃。实施例168-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)将300ml 25％氨水溶液加到16g 7-硝基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(J.B.Hester，A.D.Rudzik和B.V.Kamdar，医药化学杂志，1971，14，1078-1081)的850ml四氢呋喃溶液中。将溶液在室温搅拌20h，然后真空浓缩至约50ml。滤出的晶状沉淀从二噁烷重结晶，得到8.0g 2-氨基-7-硝基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂，直接用于下步反应。
b)将8.0g 2-氨基-7-硝基-5-苯基-3H-1，4-苯并二氮杂和4.34g 1，3-二氯丙酮的200ml二噁烷溶液用2.76g无水碳酸氢钠处理，并在98℃搅拌20h。再加入0.28g 1，3-二氯丙酮和0.23g无水碳酸氢钠，并将混合物在98℃搅拌3h。冷却后滤除无机盐，滤液用0.65g对-甲苯磺酸处理，并在98℃搅拌1h。溶液用活性炭脱色，经Dicalite过滤。真空浓缩滤液，将剩余物溶解于氯仿，将氯仿萃取液用水洗涤3次，然后用硫酸钠干燥。在500g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱出杂质，再用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脱，得到5.1g 2-氯甲基-8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂，无需进一步纯化即可用于下步反应。
将5.1g2-氯甲基-8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂的70ml二噁烷溶液用1.54g碳酸氢钠的30ml水溶液处理，并将混合物在80℃搅拌2.5h。过滤混合物，用3N盐酸水溶液使滤液呈弱酸性(pH 6-7)。真空蒸发滤液，将剩余物放入氯仿和水中。氯仿相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发。将余下的晶体(3.2g)溶解于氯仿，并在130g硅胶上进行色谱分离，分别用氯仿和氯仿/乙醇98∶2洗脱，分离出少量各种杂质。再用氯仿/乙醇97∶3和96∶4洗脱，得到8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。从乙醇重结晶后，得到2.45g纯的8-硝基-6-苯基-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.250-251℃。将其转化成盐酸盐，m.p.295-297℃。实施例176-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)将50ml 25％氨水溶液加到2.3g 5-(2-氟苯基)-7-碘-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮(A.Walser，T.Flynn，C.Mason，H.Crowley，C.Maresco，B.Yaremko和M.O Donell，医药化学杂志，1991，34，1209)的120ml四氢呋喃溶液中。加入5ml甲醇后将溶液在室温搅拌24h，然后真空蒸发。将剩余物在饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配。水相用氯仿萃取3次。氯仿萃取液用硫酸钠干燥，并真空蒸发。剩余物从乙酸乙酯重结晶，得到2.73g 2-氨基-7-碘-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂。m.p.219-221℃。
b)将1.65g 2-氨基-7-碘-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮杂和0.67g 1，3-二氯丙酮的23ml二噁烷溶液用0.44g无水碳酸氢钠处理，并将混合物在98℃搅拌20h。冷却后滤除无机盐，滤液用0.35g对-甲苯磺酸处理，并在98℃搅拌2h。溶液用活性炭脱色，经Dicalite过滤。真空浓缩滤液，将剩余物溶解于氯仿，将氯仿溶液用水洗涤3次，然后用硫酸钠干燥。在50g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱出杂质，再用二氯甲烷/乙醇99∶1洗脱，得到1.2g 2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂，无需进一步纯化即可用于下步反应。
将1.2g 2-氯甲基-6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂的20ml二噁烷溶液用0.4g碳酸氢钠的10ml水溶液处理，并将混合物在80℃搅拌2h。过滤混合物，用3N盐酸水溶液使滤液呈弱酸性(pH6-7)。真空蒸发滤液，将剩余物放入氯仿和水中。氯仿相用水洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发。剩余物从乙醇重结晶，得到0.6g非晶状6-(2-氟苯基)-8-碘-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。将其转化成晶状盐酸盐，m.p.274-276℃。实施例188-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)将59.5g 7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1 H)-硫酮(J.B.Hester，jr，A.D.Rudzik和P.F.Von Voigtlander，医药化学杂志，1980，23，392-402)的800ml四氢呋喃溶液加到1.0L25％氨水溶液和300ml甲醇中。将混合物在室温搅拌16h，然后将形成的溶液真空浓缩至约500ml。滤出晶体，用水洗涤并干燥，得到52g 2-氨基-7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂，无需进一步纯化即可用于下步反应。从二噁烷重结晶得到的样品熔点为213-215℃(分解)。
b)将52g 2-氨基-7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂的1.5L四氢呋喃悬浮液依次用58mlN-乙基二异丙胺和44ml溴丙酮酸乙酯处理，并将混合物在65℃搅拌20分钟。再加入5.8ml N-乙基二异丙胺和44ml溴丙酮酸乙酯，并将混合物在65℃又搅拌20分钟。冰浴冷却后加入0.5L乙醚，滤出产生的晶体，得到49.5g N-乙基二异丙胺氢溴酸盐。真空蒸发滤液，剩余物溶于二氯甲烷，并与饱和碳酸氢钠水溶液一起摇动两次。有机相用硫酸钠干燥，然后在2kg硅胶上色谱分离。先用二氯甲烷/乙醇197∶3和196∶4洗脱出少量杂质，再用二氯甲烷/乙醇97∶3，95∶5和94∶6洗脱，得到总共58.2g 3-[2-氨基-7-溴-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-1-基]丙酮酸乙酯。将其溶解于1L盐酸，并在100℃搅拌3.5h。然后真空蒸发溶液，剩余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液(各1L)之间分配。分离二氯甲烷相，硫酸钠干燥，在2kg硅胶上色谱分离，用乙酸乙酯洗脱，得到17.2g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-羧酸乙酯，为暗红色结晶。将其在2kg硅胶上再次色谱分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1和2∶1洗脱掉深颜色杂质。用乙酸乙酯洗脱，得到所要的8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-羧酸乙酯。一共得到11.7g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-羧酸乙酯。m.p.227-230℃。c)在-40℃并剧烈搅拌的同时将0.38g氢化铝锂分批加到2.06g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-羧酸乙酯的250ml四氢呋喃悬浮液中。将得到的深绿色溶液在-7至-10℃搅拌45分钟。然后，将混合物冷却至-35℃，并滴加2ml水进行处理。在室温搅拌2h后缓慢加入6.0ml水。用Dicalite将反应混合物滤清，真空蒸发滤液。剩余物在100ml氯仿和50ml饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离出的氯仿相用硫酸钠干燥，并真空蒸发。将剩余物(1.9g)溶解于100ml叔丁醇和50ml吡啶，用1.0g二氧化硒处理，并在65℃搅拌30分钟。真空蒸发混合物，将剩余物溶解于氯仿，滤除少量不溶性杂质。溶液用250g氧化铝(活性I)色谱分离，用二氯甲烷/乙醇98∶2洗脱出少量杂质，再用二氯甲烷/乙醇95∶5，90∶10和80∶20洗脱，得到0.95g所要的8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。从乙酸乙酯重结晶后得到0.80g 8-溴-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.176-178℃。将其转化成盐酸盐，熔点为300℃以上。实施例198-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)将18.5g 7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-酮(N.Ch.Hindley，T.M.McClymont&G.O.Chase，F.Hoffmann-La Roche and Co.，A.G.，German Offenlegungsschrift2，233，483，1973)的150ml吡啶溶液用14.2g Lawes son试剂处理，并将混合物在100℃搅拌2h。加入1.0g Lawesson试剂后将混合物在100℃再搅拌0.5h，然后真空蒸发。将剩余物倒入500ml饱和碳酸氢钠水溶液，滤出沉淀(22g)。将红色的晶体悬浮于100ml沸腾的甲醇。冷却后加入100ml乙醚并滤出晶体，得到18.7g 7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮。m.p.217-218℃。
b)将300ml 25％氨水溶液和100ml甲醇加到18.5g 7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮的800ml四氢呋喃溶液中。将混合物在室温搅拌17h，然后将形成的溶液真空浓缩至约200ml。滤出晶体，用水洗涤并干燥，在100℃25ml二噁烷中搅拌，冷却并过滤，得到16.3g 2-氨基-7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂，无需进一步纯化即可用于下步反应。从二噁烷重结晶得到的样品熔点为213-215℃。
c)将16.3g 2-氨基-7-氯-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂和8.4g 1，3-二氯丙酮的600ml二噁烷溶液用5.6g无水碳酸氢钠处理，并在100℃搅拌16h。再加入0.84g二氯丙酮和0.56g无水碳酸氢钠，并将混合物在100℃搅拌8h。真空蒸发混合物，剩余物在氯仿和水之间分配。水相用二氯甲烷萃取两次，真空蒸发合并的有机相。将剩余物溶解于二氯甲烷，然后在800g硅胶上色谱分离，先用二氯甲烷/乙醇197∶3洗脱出少量杂质，再用二氯甲烷/乙醇196∶4洗脱，得到10.2g所要产物。从乙酸乙酯重结晶后得到9.0g 2-氯甲基-8-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂。m.p.161℃。
d)将2.0g 2-氯甲基-8-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂的50ml二噁烷溶液用0.62g碳酸氢钠的18ml水溶液处理，并将混合物在80℃搅拌1.5h。真空蒸发混合物，剩余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥，在100g硅胶上进行色谱分离，用含有8-12％乙醇的二氯甲烷/乙醇混合物洗脱，得到1.7g所要产物。从乙酸乙酯/乙醚(sic)重结晶，得到1.65g 8-氯-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.206-207℃。将其转化成盐酸盐，熔点约为300℃(分解)。实施例208-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的制备a)在18.7g 2-(2-氨基-5-碘苯甲酰基)吡啶(R.I.Fryer，P.Zhang和R.Rios，合成通讯(Synth.Commun.)，1993，23，985-992)的760ml苯悬浮液中加入10.2ml溴乙酰溴，并将混合物加热回流20h。冷却后滤出晶体，将其在3L饱和碳酸氢钠水溶液(sic)和1 L二氯甲烷的混合物中搅拌30分钟。分离得到的水相并用二氯甲烷萃取，二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥并蒸发。将深棕色晶状剩余物(25g)在400g硅胶上进行色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯8∶1洗脱，得到19.1g所要产物。将其从乙醇/乙醚重结晶，得到17.6g 2-[2-(溴乙酰氨基)-5-碘苯甲酰基]-吡啶，无需进一步纯化即可用于下步反应。b)5.4g六亚甲基四胺的400ml无水乙醇溶液用氨气饱和。将溶液加热至80℃，然后分批加入17.2g 2-[2-(溴乙酰氨基)-5-碘苯甲酰基]-吡啶。将后者慢慢通入溶液；在80℃30分钟后分离出晶体。将混合物在回流温度搅拌4h，同时引入氨气。冷却后滤出晶体，得到11.2g黄色晶体。蒸发滤液，将剩余物溶于水中。滤出晶体(1.3g)。两次得到的晶体从乙醇重结晶，得到9.7g 7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-酮。m.p.251-252℃(分解)。c)将3.45g 7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-酮的80ml六甲基磷酸三酰胺(HMPT)溶液用4.24g Lawesson试剂处理，并将混合物在105℃搅拌3.5h。将反应混合物倒入600ml饱和碳酸氢钠水溶液和2L水中。在室温搅拌30分钟后滤出沉淀，得到3.0g黄色粗产物7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮，m.p.242℃，可直接用于下步反应。d)将60ml25％氨水溶液和30ml甲醇加到3.0g 7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂-2(1H)-硫酮的200ml四氢呋喃悬浮液中。将混合物在室温搅拌16h，然后将形成的溶液真空浓缩至约50ml。滤出晶体，用水洗涤并干燥，在100℃25ml二噁烷中搅拌，冷却并过滤，得到2.35g 2-氨基-7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂，m.p.228-229℃。e)将2.3g 2-氨基-7-碘-5-(2-吡啶基)-3H-1，4-苯并二氮杂和0.87g 1，3-二氯丙酮的65ml二噁烷溶液用0.6g无水碳酸氢钠处理，并将混合物在100℃搅拌24h。再加入0.09g二氯丙酮和0.06g无水碳酸氢钠，并将混合物在100℃搅拌5h。真空蒸发混合物，剩余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用氯仿萃取3次，氯仿萃取液用硫酸钠干燥，然后在200g硅胶上色谱分离，先用二氯甲烷/乙醇197∶3洗脱出少量杂质，再用二氯甲烷/乙醇195∶5洗脱，得到1.3g所要产物。从乙酸乙酯重结晶后得到1.21g 2-氯甲基-8-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂。m.p.216℃(分解)。f)将1.15g 2-氯甲基-8-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂的40ml二噁烷溶液用0.28g碳酸氢钠的10ml水溶液处理，并在80℃搅拌1.5h。真空蒸发混合物，剩余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用氯仿萃取3次。氯仿萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩至30ml，然后在50g硅胶上进行色谱分离，用含有3-7％乙醇的氯仿/乙醇混合物洗脱，得到1.05g所要产物。从乙酸乙酯/乙醚重结晶，得到0.955g 8-碘-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇，m.p.206-207℃。将其转化成盐酸盐，熔点约为300℃(分解)。实施例212-乙酸基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂的制备将0.96ml乙酸酐滴加到1.36g 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇的30ml吡啶溶液中。将反应混合物在室温搅拌70h，然后真空蒸发。剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷萃取液用硫酸钠干燥，溶液在50g硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙醇197∶3洗脱，得到1.4g的油。将其从乙醚/二异丙醚结晶，得到2.1g2-乙酸基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂，m.p.134-136℃。将其转化成盐酸盐。
权利要求
1.通式I的羟甲基咪唑并二氮杂及其酯，及其可药用盐，
其中A和由α和β代表的两个碳原子一起表示下列基团之一，
或
R1表示氢或低级烷酰基；R2表示苯基，邻-卤代苯基或2-吡啶基；R3表示氢，低级烷基，甲氨基甲基，烯丙氨基甲基或二乙氨基甲基；R4表示卤素，CF3或硝基；R5表示氢或卤素。
2.根据权利要求1化合物，其中A代表A1基团，R1代表氢，R2代表邻-氟-或邻-氯-苯基，R3代表氢或烯丙氨基甲基，及R4代表氯或碘。
3. 8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a]苯并二氮杂-2-甲醇。
4. 1-烯丙氨基甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。
5. 8-氯-6-(2-氯苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。
6. 8-碘-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-2-甲醇。
7.根据权利要求1化合物，其中A代表A2基团，R1代表氢或羰甲基，R2代表邻-氟苯基，R3代表氢和R5代表氯。
8. 2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]噻吩并[3，2-f][1，4]二氮杂-8-甲醇。
9. [2-氯-4-(2-氟苯基)-8，9-二氢-6H-咪唑并[1，2-a]二氮杂-8-基]乙酸甲酯。
10.一种药物，尤其是作为抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠药物，它含有任一权利要求1-9中的化合物和对治疗惰性的载体。
11.一种制备任一权利要求1-9中的化合物的方法，其特征是a)用碱性试剂将通式IIa化合物转变成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定义如上，或b)将通式Ia或IIa化合物转变成通式Ib化合物，
其中A，R2和R3定义如上，R6代表低级烷酰基，或c)将通式Ib化合物水解成通式Ia化合物，或d)将通式III化合物还原成通式Ia化合物，
其中A，R2和R3定义如上，R5代表低级烷基，
或e)将通式IV化合物的保护基裂解，
其中A，R2和R3定义如上，R4代表保护基，或f)将通式V化合物在酸性介质中环化成R3代表氢的通式I化合物，
其中A和R2定义如上，R5代表低级烷基，及g)如果需要，将通式I化合物转化成可药用酸加成盐。
12.任一权利要求1-9中的化合物，它是用权利要求11的方法或等价方法制备的。
13.任一权利要求1-9中的化合物被作为治疗用活性物质，特别是作为抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠的活性物质。
14.权利要求1-9中任何一个化合物在抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠方面的用途或在制备相应药物方面的用途。
15.如前所述的本发明。
16.一种用治疗用活性物质，特别是作为抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠的活性物质治疗患者的方法，该方法包括用有效剂量的任一权利要求1-9中的化合物和对治疗惰性的载体一起进行处理。
全文摘要
本发明涉及通式I的羟甲基咪唑并二氮杂及其酯。这些化合物可用作抗焦虑和/或抗惊厥和/或肌肉松弛和/或镇静-催眠的活性物质。在通式I中各字母含义同权利要求1。
文档编号C07D495/14GK1168140SQ96191369
公开日1997年12月17日 申请日期1996年1月3日 优先权日1995年1月6日
发明者R·鲍伯, B·博特尔曼, M·杰莱克, A·茨恩特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司