专利名称：多元醇琥珀酸酯及其药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类至今尚不知道的化合物，该种化合物对包括糖尿病、急性饥饿、内毒素血症、脓毒症、系统炎症反应综合症(SIRS)等代谢疾病及多种器官病症具有疗效，本发明还涉及含有这些化合物的药物制剂，这些制剂的单位剂型，以及它们在治疗和预防上述疾病和其他导致代谢紊乱和/或能量丧失或由它们带来的疾病的用途。
本发明的化合物由通式Ⅰ表示
其中Y和Q相同或不相同，为氢原子或C1-6烷基，可被1-4个羟基或1-4个R3O2CCH2CH2CO2-基团取代或不取代，其中R3为氢原子或者是直链或支链的饱和或不饱和C1-6烷基，R1和R2相同或不同，为直链或支链的饱和或不饱和C1-6烷基，以及这些化合物的溶剂化物及前药，和R3为氢原子的化合物的盐。
R1和R2的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、丁基、烯丙基和异丙基。
Q和Y的例子包括但不限于氢、甲基、乙基、羟甲基、二羟基乙基、式R3O2CCH2CH2CO2CH2-的甲基丁二酸酯，以及下式的二丁二酸乙酯
优选地，Y和Q代表C1-C2烷基，可被1-2个羟基或1-2个R3O2CCH2CH2CO2-基取代或不取代，或者，Y和Q之一是氢原子而另一个是这样的一个基团。
本发明特别重要的化合物是1,2,3-三羟基丙烷-1,2,3-三甲基-三丁二酸酯和1,2-二羟基丙烷-1,2-二甲基-二丁二酸酯。
本发明的化合物可以包括不止一种立体异构形式(如，在一个或多个立体异构中心上的R和S构型)。本发明包括纯态和混合物形式的全部这些立体异构体。此外，还应重视其中的一个或多个掩蔽羟基可以在体内再转变为羟基的式Ⅰ的前药。
式Ⅰ化合物可以以结晶形式获得，可以直接由有机溶剂浓缩得到或从有机溶剂或所述溶剂与共溶剂的混合物中结晶或重结晶得到，所述共溶剂可以是有机溶剂或诸如水的无机溶剂。结晶可以被分离成基本无溶剂的形式或诸如水合物的溶剂化物形式。本发明覆盖全部的结晶改进形式及它们的混合物。
R3是氢原子的化合物可以是与无机、有机碱形成的盐，如碱金属、碱土金属和有机胺的盐。
最近发现1,4-丁二酸的酯表现出促胰岛素的活性。据信促胰岛素作用是化合物在β-细胞中通过三羧酸循环代谢以三磷酸腺苷(ATP)形式产生能量，转而引起胰岛素释放的结果。已知患2型糖尿病时糖酵解途径异常，此时中间体直接进入三羧酸循环特别重要。葡萄糖是通过其代谢产生胰岛素的天然触发剂，但是患糖尿病时很可能由于代谢顺序的前部存在代谢缺损致使其促胰岛素效力较弱。
其他类型的细胞中也可发生类似的代谢问题，任何失去能量(ATP)的细胞均可得益于用特殊的三羧酸循环中间体进行治疗。
我们的发现提议在治疗和预防下列疾病时有效使用本发明化合物，这些疾病以代谢及能量状态异常为特征，如糖尿病、内毒素血症、严重饥饿、脓毒症、系统炎症反应综合症(SIRS)和多种器官异常综合症(MODS)。
本发明化合物在结构上与上述1,4-丁二酸酯有所不同，是多元醇被两个或多个1,4-丁二酸衍生物酯化得到的。
在结构上最接近的已知相关化合物是1,2,3-三羟基丙烷的三琥珀酸酯(K.A.,Adrianov；N.I.,Tosomaya；L.M.,Khananashvili；E.A.Mokhir Plasticheskie Massy 7,15-16,1966)和1,2-二羟基乙烷的二琥珀酸酯(JP 94-28525)，这两种化合物与本发明化合物相比都是酯化的程度不一样。上述化合物尚没有用于医药目的，它们与本发明化合物在结构上的差异对其生物学效用具有深刻的意义。它们显示出人们期望的生物活性、良好的生物利用率和较低的毒性。
本发明化合物试图被用在治疗人类和动物的上述疾病的医药组合物中。令人惊异的是本发明化合物表现出有效的促胰岛素活性。这一测定显示出与细胞能量状况的直接关系，故可以被用作筛选这些化合物效果的工具。
为了测定胰岛素的释放，将8个胰岛分别在1.0ml含有牛血清白蛋白(5.0mg/ml)和D-葡萄糖(7.0mM)的碳酸氢盐缓冲介质中恒温培养90分钟。然后用放射免疫学反滴定法测定培养介质中的胰岛释放的胰岛素(Malaisse-Lage F,Malaisse WJ，“胰岛释放的胰岛素”，糖尿病研究方法(Larner J,Pohl SL,eds.)Ⅰ册，B部，John Wiley和Sons，纽约，1984:147-152)。
当然，达到治疗效果所需要的式Ⅰ化合物(下面称为活性成分)的量随具体的化合物、给药方法和被治疗的动物而定。本发明化合物可以由非肠道、关节内、胃肠内或表皮等途径给药。经胃肠道给药时它们被很好地吸收，故这是治疗系统疾病的优选给药途径。
本发明化合物可以通过用适宜的琥珀酸衍生物直接酯化相应的多元醇或多元醇衍生物制备。要获得R1≠R2的通式Ⅰ的化合物，可以在制备过程中使用选择保护的多元醇，如流程图Ⅰ所示。Y，Q，R1和R2的定义如上所述,X是一个离去基团，如氯化物。羟基保护基团的例子是四氢吡喃基、三甲硅烷基、丁基二甲基硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基乙基和苄基。流程图Ⅰ
→式1故，例如，用酰化剂可以实现酰化，如式R1O2CCH2CH2COOH的酸或其反应衍生物如酰基卤(例如，酰基氯)，酸酐或活性酯。
如果需要，使用酰基卤和酸酐的酰基化可以在酸结合剂的存在下实现，如叔胺(如三乙胺、二甲基苯胺或吡啶)，无机碱(如，碳酸钙或碳酸氢钠)，和环氧化物，如低级1,2-烯化氧(如环氧乙烷或1,2-环氧丙烷)，它们结合在酰基化反应中释放的卤化氢。
使用酸的酰基化反应最好在缩合剂存在下进行，如碳化二亚胺如N,N’-二环己基碳化二亚胺或N-乙基-N’-γ-二甲基氨基丙基碳化二亚胺；羰基化合物，如羰基二咪唑；或异噁唑盐，如N-乙基-5-苯基异噁唑高氯酸盐。
活性酯通常可以就地形成，如，在有上述缩合剂存在下使用1-羟基苯并三唑。或者，活性酯可以是预制的。
酰基化反应可以在水或非水反应介质中进行，通常在-20℃-+100℃，如-10℃-+50℃的温度范围下进行。
活性成分可以以原料化合物的形式单独给药，但优选以存在于药物制剂中的形式给药。通常，活性成分占制剂重量的0.1％-90％。
术语“剂量单位”表示一个单位，即能够向患者给药、容易处理和包装、包括活性原料本身或其与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物、物化性质稳定的单位剂型。
无论是人用还是兽用，本发明的药物制剂包括活性成分和药物可接受的载体及可选择的其他治疗成分。载体必须是“可接受的”是指与制剂中的其他成分相容而不会对接受者有害。
制剂包括诸如适于口腔、直肠、非肠道(包括皮下、肌肉和静脉内)，关节内和表皮给药的那些形式。
制剂通常可以制成剂量单位形式，并可以由医药领域已知的任何方法制备。所有的方法都包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。一般，通过将活性成分与液体载体或经细分的固体载体或二者均匀紧密混合，然后，如果需要，成型为需要的制剂形式来制备药物制剂。
本发明适于口腔给药的药物制剂可以是如下形式个别单位，如胶囊、囊、片或锭剂，每个中含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或水包油乳剂或油包水乳剂的形式。活性成分还可以以大药丸、药糖剂或糊剂的形式给药。
直肠给药的制剂可以为如下形式活性成分与诸如椰子油的载体结合制得的栓剂，或灌肠剂的形式。
适于非胃肠道给药的制剂通常包括活性成分的无菌油或水制剂，最好与接受者的血液等渗。
适于关节内给药的制剂可以是如下的形式活性成分的无菌含水制剂，可以是微结晶形式，如含水微晶悬浮液。也可以用活性成分的微脂质体剂或生物可降解聚合物体系进行关节内和眼部给药。
适于表皮给药的制剂包括眼药，包括液体或半液体制剂，如搽剂、洗液、凝胶、涂敷剂、水包油或油包水乳剂如，乳膏、软膏或糊剂；或诸如滴剂的溶液或悬浮液。
除了上述成分，本发明制剂可包括一种或多种附加成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂，如，羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等等。组合物中可进一步含有通常用于处理上述病理情况的其他治疗活性的化合物。
本发明进一步涉及治疗有上述病理情况之一的患者的方法，所述方法包括下列步骤，给予需要治疗的患者有效量单独的或与通常用于治疗所述病状的一种或多种其他治疗活性的化合物结合的一种或多种式Ⅰ化合物。用本发明化合物和/或用其他治疗活性的化合物进行的治疗可以同时或间隔地进行。
治疗系统疾病时，典型的式Ⅰ化合物的日给药剂量范围为0.05g/kg体重-5g/kg体重/天。口服组合物最好制成每剂量单位含有0.05g-1g式Ⅰ化合物的片、胶囊或滴剂，一日服一次或多次。也可以连续输液相当于一日的剂量进行给药。
下面的制备例和实施例进一步说明本发明。
总则除非特别说明，对于1H核磁共振谱(300MHz)化学位移值δ(用ppm表示)是用氘代氯仿溶液相对于内标四甲基硅烷(δ=0.00)或氯仿(δ=7.25)的化学位移值(δ)得出的。多重峰的值，或者定义为(双峰(d)，三峰(t)，四峰(q))或者不定义(m)为在接近中点处得到的，除非标出范围(s=单峰，b=宽峰)。
一般方法举例如下实施例1:1,2,3-三羟基丙烷-1,2,3-三甲基-三-丁二酸酯(化合物105)在0-10℃缓慢向DMF(30ml)中的甘油(920mg,10mmol)和吡啶(2.8ml,35mmol)中加入琥珀酸单甲酯酰氯(4.06ml,33mmol)。在0-10℃下4小时、室温下16小时后，将混合物倒入冰水并用乙酸乙酯提取。用HCl(2M)、NaHCO3(饱和水溶液)和NaCl(饱和水溶液)洗涤有机相。干燥(MgSO4)、蒸发，然后硅胶色谱得到4.1g(94％)产物。1H NMRδ:2.65(m,12H),3.69(s,9H),4.20(dd,2H),4.32(dd,2H),5.28(m,1H).
实施例2:1,2-二羟基乙烷-1,2-二甲基-二丁二酸酯(化合物101)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2-二羟基乙烷代替甘油，以71％的产率得到标题化合物。1H NMRδ:2.66(m,8H),3.70(s,6H),4.31(s,4H).
实施例3:1,2-二羟基乙烷-1,2-二乙基-二丁二酸酯(化合物102)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2-二羟基乙烷代替甘油和用琥珀酸单乙酯酰氯代替琥珀酸单甲酯酰氯，以83％的产率得到标题化合物。1H NMRδ:1.26(t,6H),2.65(m,8H),4.15(q,4H),4.30(s,4H).
实施例4:1,2-二羟基丙烷-1,2-二甲基-二丁二酸酯(化合物103)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2-二羟基丙烷代替甘油，以44％的产率得到标题化合物。1H NMRδ:1.25(d,3H),2.64(m,8H),3.69(s,6H),4.09(dd,1H),4.20(dd,1H),5.16(m.1H).
实施例5:1,2-二羟基丙烷-1,2-二乙基-二丁二酸酯(化合物104)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2-二羟基丙烷代替甘油和用琥珀酸单乙酯酰氯代替琥珀酸单甲酯酰氯，以58％的产率得到标题化合物。1H NMRδ:1.25(d,3H),1.26(t,6H),2.63(m,8H),4.09(dd,1H),4.15(q,4H),4.19(dd,1H),5.16(m,1H).
实施例6:1,2,3-三羟基丙烷-1,2,3-三乙基-三丁二酸酯(化合物106)按一般方法(实施例1)进行，但用琥珀酸单乙酯酰氯代替琥珀酸单甲酯酰氯，以67％的产率得到标题化合物。
1H NMRδ:1.26(t,9H),2.64(m,12H),4.15(q,6H),4.20(dd,2H),4.32(dd,2H),5.28(m,1H).
实施例7:1,2,3,4-四羟基丁烷-1,2,3,4-四甲基-四丁二酸酯(化合物107)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2,3,4-四羟基丁烷代替甘油，以44％的产率得到标题化合物。1H NMRδ:2.64(m,16H),3.69(s,12H),4.22(m,2H),4.36(m,2H),5.29(m,2H).
实施例8:1,2,3,4-四羟基丁烷-1,2,3,4-四乙基-四丁二酸酯(化合物108)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2,3,4-四羟基丁烷代替甘油和用琥珀酸单乙酯酰氯代替琥珀酸单甲酯酰氯，以44％的产率得到标题化合物。1H NMRδ:1.26(t,12H),2.63(m,16H),4.14(q,8H),4.22(m,2H),4.36(m,2H),5.29(m,2H).
实施例9:1,2,3,4,5-五羟基戊烷-1,2,3,4,5-五甲基-五丁二酸酯(化合物109)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2,3,4,5-五羟基丁烷代替甘油得到标题化合物。
实施例10:1,2,3,4,5-五羟基戊烷-1,2,3,4,5-五乙基-五丁二酸酯(化合物110)
按-般方法(实施例1)进行，但用1,2,3,4,5-五羟基戊烷代替甘油和用琥珀酸单乙酯酰氯代替琥珀酸单甲酯酰氯，得到标题化合物。
实施例11:1,2,3,4,5,6-六羟基己烷-1,2,3,4,5,6-六甲基-六丁二酸酯(化合物111)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2,3,4,5,6-六羟基己烷代替甘油得到标题化合物。
实施例12:1,2,3,4,5,6-六羟基己烷-1,2,3,4,5,6-六乙基-六丁二酸酯(化合物112)按一般方法(实施例1)进行，但用1,2,3,4,5,6-六羟基己烷代替甘油和用琥珀酸单乙酯酰氯代替琥珀酸单甲酯酰氯，得到标题化合物。
实施例13:1,2,3-三羟基丙烷-1,2-二乙基-二丁二酸酯-3-丁二酸(化合物113)步骤1．按一般方法(实施例1)进行，但用1-苄基甘油代替甘油和用琥珀酸单乙酯酰氯代替琥珀酸单甲酯酰氯，得到中间体1,2,3-三羟基丙烷-3-苄基-1,2-二乙基-二丁二酸酯。
步骤2．在乙醇中有Pd/C存在下将中间体苄基醚催化加氢(H2)得到1,2,3-三羟基丙烷-1,2-二乙基-二丁二酸酯。
步骤3．然后将1,2,3-三羟基丙烷-1,2-二乙基-二丁二酸酯进一步与丁二酸酐反应，得到标题化合物113。
实施例14含有化合物105的胶囊将化合物105溶解在经分馏的椰子油中至最终浓度为10mg/ml油。将10重量份明胶、5重量份甘油、0.08重量份山梨酸钾和14重量份蒸馏水加热混合，制成软胶囊。然后每个中填入100μl化合物105的油状溶液。
实施例15含有化合物105的片剂化合物105(活性物质) 100mg乳糖75mg淀粉12mg甲基纤维素 2mg羧甲基纤维素钠 10mg硬酯酸镁1mg在适宜的混合器中将活性物质、乳糖和淀粉混合至均一状态，用甲基纤维素15cps的5％水溶液润湿。继续混合直至形成颗粒。如果需要，令湿颗粒通过适宜的筛并在适宜的干燥器，如流化床或干燥箱中干燥至水分含量低于1％。将干燥的颗粒通过1mm筛并与CMC-Na混合至均一状态。加入硬脂酸镁继续混合短时间。
用适宜的制片机将颗粒制成200mg重的片剂。
实施例16含有化合物105的注射制剂化合物105(活性物质)1％氯化钠适量乙醇 10％注射用水加至 100％将活性物质溶解在乙醇(10％)中，然后用与氯化钠等渗的注射用水加至100％。将溶液装入安瓿瓶并灭菌。
权利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中Y和Q相同或不相同，为氢原子或C1-6烷基，被1-4个羟基或1-4个R3O2CCH2CH2CO2-基团取代或不取代，其中R3为氢原子或者是直链或支链的饱和或不饱和C1-6烷基，R1和R2相同或不同，为直链或支链的饱和或不饱和C1-6烷基，以及这些化合物的溶剂化物及前药，和R3为氢原子的化合物的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2是甲基或乙基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Q和Y是氢原子或甲基、乙基、羟甲基或二羟基乙基或式R3O2CCH2CH2CO2CH2-或式
的基团。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Q和Y都是甲基或乙基，被1或2个羟基或者1或2个R3O2CCH2CH2CO2-基团取代或不取代，或者，Y和Q之一是氢原子另一个是这样的一个基团。
5.根据权利要求1的化合物，所述化合物是1,2-二羟基乙烷-1,2-二甲基-二丁二酸酯；1,2-二羟基乙烷-1,2-二乙基-二丁二酸酯；1,2-二羟基丙烷-1,2-二乙基-二丁二酸酯；1,2,3-三羟基丙烷-1,2,3-三乙基-三丁二酸酯；1,2,3,4-四羟基丁烷-1,2,3,4-四甲基-四丁二酸酯；或1,2,3,4-四羟基丁烷-1,2,3,4-四乙基-四丁二酸酯。
6.根据权利要求1的化合物，所述化合物是1,2,3-三羟基丙烷-1,2,3-三甲基-三丁二酸酯。
7.根据权利要求1的化合物，所述化合物是1,2-二羟基丙烷-1,2-二甲基-二丁二酸酯。
8.含有根据前面权利要求任一项的化合物和一种或多种药物可接受的载体的药物制剂。
9.一种治疗和预防导致代谢紊乱和/或能量丧失的或它们导致的疾病的方法，其中向患者给予有效量的一种或多种根据权利要求1-7任一项的化合物。
10.一种制备根据权利要求1化合物的方法，其中在制备其中R1和R2不同的化合物过程中使用选择的保护羟基将相应的多元醇经酯化引入需要的琥珀酸酯基团。
全文摘要
通式Ⅰ描述的化合物,其中Y和Q相同或不相同,为氢原子或C
文档编号C07C69/00GK1222139SQ97195458
公开日1999年7月7日 申请日期1997年6月4日 优先权日1997年6月4日
发明者W·J·玛莱希, F·布约克林 申请人:里奥药物制品有限公司