专利名称：制备取代的环烷基酮的方法
技术领域：
本发明涉及制备单和双α-取代的环烷基酮的方法。
此类环烷基酮，由于它们可容易地进一步官能化，所以是制备有机化学中颇有价值的合成结构单元(Mayer，“较新的制备有机化学方法”(Newer Methods of Preparative Organic Chemistry)，第二卷，Academic Press，纽约，1963)。
例如，取代的环烷基酮可通过已知的迪克曼(Dieckmann)缩合而制备。此类缩合反应的必要前提是存在活性亚甲基和α与ω位的酮酯官能团。反应产物然后为在α-位含羧酸酯官能团的环烷基酮(见下式(Ⅰ’)，其中Y=H)。
迪克曼(Dieckmann)缩合的缺点是，如果α-位要存在两个羧酸酯基团(见式(Ⅰ’)，其中Y=COOR)，则必需第二个反应步骤以合成这些化合物。在二羧酸酯的情况下，该反应方法特别不利，因为与氯甲酸酯的反应必须在碱的存在下进行。出版物“芬兰科学院纪事，A辑(Ann.Acad.Sci.Fennicae,Ser.A)”,LⅦ,15,3(1941)、“意大利化学杂志(Gazz.Chim.Ital.)”,93,1327(1963)、“有机化学杂志(J.Org.Chem.)”,29,87(1964)和“合成(Synthesis)”,316(1973)暗示在此反应中主要发生氧(O)-酰化。因而，根据文献“合成”，在α-环戊酮羧酸乙酯与氯甲酸酯的反应中，获得70％的氧(O)-酰化产物。
现已发现了制备式(Ⅰ)的取代环烷基酮的方法，该方法包括使式(Ⅱ)的碳酰卤与式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物在碱的存在下反应，
其中X代表COOR2或H，R1代表C1-C10烷基或C6-C10芳基，它们各自任选地由选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和砜基的取代基单取代至三取代，且C6-C10芳基也可任选地由卤素取代，以及m代表1-8的整数，其中R2具有与R1相同的含义范围并且可以与R1相同或不同，
其中Z和Z’相同或不同且各自代表氯或溴，以及m具有式(Ⅰ)下所规定的含义，
其中R1具有式(Ⅰ)下所规定的含义，及R3代表Na,K或R2，其中R2具有式(Ⅰ)下所规定的含义。
所有烷基，包括烷氧基中的那些，可为直链或支链的。
卤素可为例如氟、氯或溴。
如果使用式(Ⅲ)中R3=R2的丙二酸酯衍生物，可获得式(Ⅰ)的取代环烷基酮，其中X代表COOR2。相反，如果使用式(Ⅲ)的R3=Na或K的丙二酸酯衍生物，可获得式(Ⅰ)的取代环烷基酮，其中X代表H。
优选制备式(Ⅰ)的取代环烷基酮，其中X代表COOR2或H,R1和R2相同且代表未取代的直链或支链的C1-C4烷基或未取代的苯基，特别是代表甲基或乙基，并且m代表2-5的整数，式(Ⅱ)的相应碳酰卤和式(Ⅲ)的相应丙二酸酯衍生物相互反应。
在式(Ⅱ)的化合物与式(Ⅲ)的化合物的反应中，可以以例如(Ⅱ)∶(Ⅲ)为1∶1-1∶3的摩尔比使用该组分。优选此比例为1∶1-1∶2。
对于本发明的方法，适宜的碱为例如碱金属醇盐和碱土金属醇盐、三烷基胺和芳香胺，其中三烷基胺和芳香胺应与氯化镁联合使用。基于1摩尔的三烷基胺或芳香胺，在此情况下至少使用1摩尔氯化镁。优选每摩尔三烷基胺或芳香胺使用1-3摩尔的氯化镁。
碱金属醇盐或碱土金属醇盐可在醇盐部分包含如含1-8个碳原子的烷基。优选甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钠、正丁醇钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾。
三烷基胺可为例如式(Ⅳ)所示者
其中R4-R6相同或不同并各自代表C1-C8烷基。
优选三个取代基R4-R6的至少一个为C1-C4烷基。特别优选三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺。
适宜的芳香胺为例如吡啶、甲基吡啶和可力丁。
基于1摩尔式(Ⅱ)的化合物可以以例如0.5-3摩尔的量使用碱。优选此量为1-2摩尔。
特别是当使用三烷基胺和芳香胺时，在有机溶剂存在下操作是有利的。此方法当使用醇盐时也是合适的。例如，适宜的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸酯类特别是乙酸甲酯和乙酸乙酯，以及乙腈。优选乙腈。
本发明的反应可在例如-15℃至+20℃的温度范围进行。优选-10℃至+15℃。
本发明的方法可按例如下述方法进行引入碱、溶剂和式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物的混合物并随后加入式(Ⅱ)的碳酰卤。如果合适，可使用溶于溶剂的碳酰卤。如果使用氯化镁，可把它与碱一起加入反应混合物。在此期间发生的放热应通过冷却控制，以便其后能尽可能在-15℃至+20℃加入碳酰卤。
本发明的反应一般在加入最后量的碳酰卤后短时间内完成。如果合适，混合物可进一步搅拌，在例如+10℃至+30℃下搅拌例如1～15小时。
反应混合物可按例如下述方式后处理首先浓缩，然后加入与水不溶混的有机溶剂例如二氯甲烷或甲苯，以及水，于是形成两相并最后通过除去溶剂而从有机相中分离所制备的式(Ⅰ)的取代环烷基酮。
如果已进行了该操作而未加氯化镁，则在后处理中提供中和步骤(例如加酸)是合适的，例如开始该后处理之前或分离掉反应溶剂之后。
本发明的方法允许以简单的方式和良好的产率制备式(Ⅰ)的取代环烷基酮。特别有利的是可根据本发明以一步方法制备式(Ⅰ)的取代环烷基酮。
这是特别令人惊讶的，因为“有机化学杂志”(J.Org.Chem.)50,2622(1985)仅公开了可使用醇盐或碱体系以碳酰卤使丙二酸二乙酯酰化，其中的碱体系包括例如三乙胺、氯化镁和乙腈。同时，在本发明的方法中，发生了不可预知的分子内关环。
实施例实施例1在0℃引入2500ml乙腈和161g三乙胺，然后在15分钟的期间内滴加162g丙二酸二乙酯。然后在0℃将混合物搅拌30分钟并随后加入95g氯化镁(含水量低于1.5重量％)。在此期间将反应混合物加热至约15℃。在其又冷却至0℃后，进一步将混合物搅拌1.5小时并然后在0℃于40分钟的期间内滴加134g 4-氯丁酰氯(溶于250ml乙腈)。
为后处理，在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，产生522g浅黄色粘稠残余物。向此残余物加入750ml二氯甲烷，然后搅拌下滴加500ml水。形成两个容易分离的相。分离有机相，干燥并在旋转蒸发器上浓缩。如此，获得210g环戊酮-2,2-二羧酸二乙酯。实施例2引入250ml乙腈和14.2g乙醇钠，并在5℃于15分钟的期间内滴加16.2g丙二酸二乙酯。混合物然后进一步在室温搅拌3小时并然后在0℃加入13.4g 4-氯丁酰氯。反应混合物在室温搅拌过夜。用浓乙酸小心中和如此获得的混合物，然后通过旋转蒸发器浓缩并随后溶解于100ml水中。加入150ml二氯甲烷后，形成两相。分离有机相，干燥并浓缩。如此，获得23.4g环戊酮-2,2-二羧酸二乙酯。实施例3引入125.6g丙二酸乙酯钾盐和1100ml乙腈并在10-15℃于30分钟的期间内滴加73.6g三乙胺。然后在10-15℃加入85.6g氯化镁(含水量低于1.5重量％)并且混合物进一步在室温搅拌1.5小时。然后混合物冷却至0℃并在0-5℃于45分钟的期间内滴加50.8g 4-氯丁酰氯(溶于100ml乙腈)。
混合物进一步在室温搅拌3小时，然后通过桥式蒸馏头于500mbar蒸出766g乙腈，加入1000ml甲苯并通过桥式蒸馏头在高至108℃的顶部温度和110℃的底部温度蒸出甲苯/乙腈共沸物。温度然后降至约80℃并在30分钟的期间内加1000ml水。混合物然后冷却至10-15℃并用60ml浓盐酸酸化至pH为2。
形成两相，分离其中的有机相并洗两次，每次用150ml水。有机相在旋转蒸发器上蒸除甲苯。如此，获得40g环戊酮-2-羧酸乙酯。
权利要求
1．制备下式的取代环烷基酮的方法
其中X代表COOR2或H，R1代表C1-C10烷基或C6-C10芳基，它们各自任选地由选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和砜基的取代基单取代至三取代，且C6-C10芳基也可任选地由卤素取代，以及m代表1-8的整数，其中R2具有与R1相同的含义范围并且可以与R1相同或不同，该方法包括，使式(Ⅱ)的碳酰卤与式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物在碱的存在下反应，
其中Z和Z’相同或不同，并且各自代表氯或溴，以及m具有式(Ⅰ)下所规定的含义，
其中R1具有式(Ⅰ)下所规定的含义及R3代表Na,K或R2，其中R2具有式(Ⅰ)下所规定的含义。
2．权利要求1所要求的方法，其中使用式(Ⅲ)中R3=R2的丙二酸酯衍生物并获得其中X代表COOR2的式(Ⅰ)的取代环烷基酮。
3．权利要求1所要求的方法，其中使用式(Ⅲ)R3=Na或K的丙二酸酯衍生物并获得其中X代表H的式(Ⅰ)的取代环烷基酮。
4．权利要求1-3所要求的方法，其中，在式(Ⅰ)至式(Ⅲ)中，X代表COOR2或H,R1和R2相同且代表未取代的直链或支链的C1-C4烷基或未取代的苯基，并且m代表2-5的整数。
5．权利要求1-4所要求的方法，其中碱为碱金属醇盐和/或碱土金属醇盐、三烷基胺或芳香胺，三烷基胺和芳香胺应与氯化镁联合使用。
6．权利要求1-5所要求的方法，其中碱为碱金属醇盐和/或碱土金属醇盐，该醇盐在醇盐部分包含含1-8个碳原子的烷基，或者碱为式(Ⅳ)的三烷基胺
其中R4-R6相同或不同并各自代表C1-C8的烷基，或者碱为吡啶、甲基吡啶和/或可力丁。
7．权利要求1-6所要求的方法，其中式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物以1∶1-1∶3的摩尔比使用。
8．权利要求1-7所要求的方法，其中它是在有机溶剂的存在下进行的。
9．权利要求1-8所要求的方法，其中它是在-15℃至+20℃进行的。
全文摘要
式(Ⅰ)的取代环烷基酮是通过使式(Ⅱ)的碳酰卤与式(Ⅲ)的丙二酸酯衍生物在碱的存在下反应而制备的。以良好的产率和选择性运行的该方法是一步法并且也可以无困难地制备双α－取代的取代环烷基酮,(I),(Ⅱ),(Ⅲ)式中其中所用符号具有说明书中所规定的含义。
文档编号C07C69/757GK1221400SQ97195426
公开日1999年6月30日 申请日期1997年5月28日 优先权日1996年6月10日
发明者J·科莫欣斯基, N·米勒 申请人:拜尔公司