专利名称：氮杂环丁烷－2－酮的1－异噻唑烷酮衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型氮杂环丁烷-2-酮的异噻唑烷酮衍生物及其制备方法和用途。这些化合物是新型β-内酰胺结构类似物，它是由1-位被各种异噻唑烷酮基取代的β-内酰胺环构成，这些化合物可以作为稳定的中间体，经过进一步的化学变化生成具有生物活性的新型β-内酰胺化合物。
根据我们了解和可得到的现有技术数据，无论是所述的氮杂环丁烷-2-酮的异噻唑烷酮衍生物还是其制备方法迄今为止还没有公开。
众所周知，许多1-位被不同的起官能作用的直链或支链的脂肪链取代的氮杂环丁烷-2-酮衍生物是通过青霉素衍生物的化学变化或全合成来制备的。
所以许多1-位具有未取代或取代环烷基或芳香环的氮杂环丁烷-2-酮衍生物也是通过合成制备的。
本发明的目标是通式Ⅰ所示氮杂环丁烷-2-酮的1-异噻唑烷酮衍生物。
其中R1表示氢或卤原子，R2表示氢或卤原子或者邻苯二甲酰亚胺基团，R3表示氢或卤原子，R4表示氢或卤原子，R5表示氢原子、低级的直链或支链烷基、芳基或芳烷基，或者包含在环上具有一个或多个氧、氮或硫杂原子的五员或六员杂环的基团，如异噁唑基或吡唑基，和n是0,1,或2。
本发明的另一个目的是提供通式Ⅰ所示氮杂环丁烷-2-酮的1-异噻唑烷酮衍生物的制备方法(其中各基团定义同上文)，它可以通过通式Ⅱ所示青霉烷酸亚砜酰胺的重排制备。
其中R1表示氢或卤原子，R2表示氢或卤原子或者邻苯二甲酰亚胺基团，R5表示氢原子、低级的直链或支链烷基、芳基或芳烷基或者包含在环上含有一个或多个氧、氮或硫杂原子的五员或六员杂环的基团，如异噁唑基或吡唑基，以及，可任选地通过将所得通式Ⅰ所示氮杂环丁烷-2-酮随后进行氧化制备，其中各基团定义同上，并且n是0。
通式Ⅱ所示青霉烷酸亚砜酰胺的重排方法是在无水惰性有机溶剂中和卤化剂存在下或者在没有其的条件下在反应温度为-50～150℃下进行的。
在反应中合适的惰性溶剂是，例如无水烃，如苯、甲苯或二甲苯，醚如乙醚、二噁烷或四氢呋喃，氯代烃如二氯甲烷或氯仿，或者羧酸腈如乙腈。
合适的卤化剂是亚硫酰氯、亚硫酰溴、磺酰氯、卤化氢如氯化氢或溴化氢。
通式Ⅱ所示合适的初始化合物的制备是本申请人以前发明的目的，公开于1994年5月24日的HR专利申请P940319A，题目是“新型2-氧代氮杂环丁烷衍生物、制备方法、中间体、盐及用途”，或者公开于化学研究杂志[J.Chem.Research(S),176；(M)1501(1988年)]中。
当研究6-位没有酰胺侧链的青霉烷酸亚砜的Cooper重排时，发现其有重排成新型的二环β-内酰胺类似物的趋势。众所周知，最初的Cooper重排[J.Am.Chem.Soc.,92,2575(1972)；头孢菌素和青霉素的重排，参见头孢菌素和青霉素编辑E.H.Flynn，学术出版社(Academic Press)，纽约，1972，第201页]是从青霉素G亚砜开始通过还原重排制备噻唑啉-氮杂环丁烷酮二环结构的方法。这种重排需要使用在6-位被保护的羧酸如酯和自由酰胺链，如青霉素G和V所带有的一样。
在更早些的时候，发现从通式Ⅱ所示青霉烷酸亚砜酰胺(即那些在2-位有酰胺基但6-位没有酰胺侧链的培南(penam)结构化合物)开始，在与Cooper重排相似的条件下，生成在2-位具有异亚丙基和在3-位具有亚氨基取代基的青霉烷结构化合物。这个发明也是本申请人早些时候的发明目的，公开于1996年3月21目的HR专利申请P960131A及同族的欧洲(EP)专利申请97104391.4，题目是“β-内酰胺的4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-亚氨基-2-异亚丙基-7-氧代类似物及其制备和用途”或者公开于刊物克罗地亚化学学报[Croat.Chem.Acta 69 1367-1376(1996)]中。
现在发现在卤化剂存在下从通式Ⅱ所示青霉烷酸亚砜开始制备，形成通式Ⅰ所示的具有单环β-内酰胺结构的化合物，其中R1表示氢或卤原子，R2表示氢或卤原子或者邻苯二甲酰亚胺基团，R3表示氢或卤原子，R4表示氢或卤原子，R5表示氢原子、低级的直链或支链烷基、芳基或芳烷基，或者包含在环上含有一个或多个氧、氮或硫杂原子的五员或六员杂环的基团，例如异噁唑基或吡唑基，和n是0。
这一步的所有反应都是在通常反应条件下进行的，在对反应混合物进行处理后，通过结晶或在硅胶柱上色谱分离得到产品。
取决于氧化剂强度，通式Ⅰ所示氮杂环丁烷-2-酮化合物(其中所述的各基团的定义同上文，n是0)，可任选地被氧化成相应的通式Ⅰ所示的亚砜或砜(其中各基团的定义同上文，n是1或2)。氧化作用可在温度为-50-100℃下，于酸性或碱性水溶液、有机溶剂或含水有机溶剂中进行的。合适的氧化剂例如是过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、高锰酸钾或钠或者高氯酸钾或钠。
所有的化学反应是在通常反应条件下进行的，在对混合物进行处理后，通过结晶或在硅胶柱上色谱分离得到产品。
本发明另一目的涉及在制备新型单环β-内酰胺过程中，使用所述化合物作为有效的反应剂，作为制备β-内酰胺抗生素或培南(penems)、氧培南(oxipenems)和碳青霉烯(carbapenems)类β-内酰胺抗生素增效剂的有效中间体，以及由所述底物提供的其他可能用途。
本发明的目标还涉及将所述化合物与其他β-内酰胺抗生素如α-氨基卞青霉素共同使用，在即可使用的药物中起协同增效作用。
下面的实施例是对本发明的解释，而决不能理解为是对其进行限制。(3S,4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮实施例1
向亚硫酰氯(8ml)于无水甲苯(40ml)的溶液中加入(2S,4S,5R,6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1200mg,3.1mmole)，室温搅拌2小时。将反应混合物冷却到5℃，加入冰水混合物(40g)并在室温下搅拌至冰溶解。把混合物分离，有机层用蒸馏水洗涤(3×30ml)，无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。得到泡沫状元水粗产品(1017mg)。使用色谱法，在硅胶上用甲苯-乙酸乙酯混合物进行洗脱后，从泡沫残余物中得到两种物质。Rf值为0.77[甲苯-乙酸乙酯(3∶1,v/v)]的物质是(3S,4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮。
从乙醚中结晶得到白色固体产品，熔点107-108℃；IR(KBr)νmax/cm-1:1795vs,1690vs,1460m,1350vs,1220m,1090m,830s；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.49和1.57各是(3H,s,CMe2),4.50(1H,s,isot.-H),4.52和4.67各是(1H,d,J=10.6Hz,CH2),4.93(1H,s,3-H),6.30(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H16BrClN2O2S；实测值C44.45；H4.30；N7.25；S8.20％；计算值C44.62；H4.00；N6.94；S7.94％。(3S,4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮实施例2实施例1中残余物通过色谱分离到的第二个物质蒸发后，得到Rf值为0.50[甲苯-乙酸乙酯(3∶1 v/v)]的产物，是(3S,4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮。
用乙醚结晶，得到白色固体形态的产品，熔点121-123℃；IR(KBr)νmax/cm-1:1796vs,1685vs,1455m,1375m,1338m,1078m,823s；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.52和1.56各是(3H,s,CMe2),4.07(1H,s,isot.-H),4.48和4.72务是(1H,d,J=14.1Hz,CH2),5.40(1H,d,J=4.1Hz,3-H),5.96(1H,d,J=4.1Hz,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H16BrClN2O2S；实测值C44.85；H4.40；N6.75；S8.30％；计算值C44.62；H4.00；N6.94；S7.94％。实施例3向(2S,4S,5R,6S)-2-苄基-氨基甲酰基-6-溴-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(1200mg,3.1mmole)的无水甲苯(50ml)溶液中通入无水氯化氢15分钟。然后将反应混合物在室温下继续搅拌1小时，冷却至5℃，加入冰水混合物(40g)并在相同温度下搅拌至并冰溶解。进行与实施例1和2相同的处理后，得到(3S,4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮和(3S,4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮。(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮实施例4室温下，向亚硫酰氯(2ml)的无水甲苯(18ml)溶液中加入(2S,4R,5R)-2-苄基-氨基甲酰基-6,6-二溴-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-4-氧化物(300mg,0.65mmole)。将反应混合物加热到80℃，在这个温度下继续搅拌2小时，然后冷却至5℃。加入冰水混合物(30ml)并搅拌至冰溶解。把反应混合物分相，有机层用蒸馏水洗涤(3×30ml)，无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。得到淡黄色泡沫状无水粗产品(298mg)。使用色谱法，在硅胶上用二氯甲烷进行洗脱后，从泡沫状残余物中得到两种物质，Rf值为0.86[甲苯-乙酸乙酯(3∶1 v/v)]的白色泡沫状物质是(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1802vs,1679vs,1457m,1375m,1344vs,1262m,1112s,812m；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.47和1.57各是(3H,s,CMe2),4.59(1H,s,isot.-H),4.52和4.65各是(1H,d,J=14.6Hz,CH2),6.74(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2ClN2O2S；实测值C37.12；H3.00；N6.05；S6.94％；计算值C37.33；H3.13；N5.80；S6.64％。(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮实施例5实施例3中残余物通过色谱分离到的第二个物质蒸发后，得到Rf值为0.77[甲苯-乙酸乙酯(3∶1v/v)]的泡沫状产物，是(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1805vs,1689vs,1457m,1376m,1336vs,1262m,1102s,799m；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.44和1.47各是(3H,s,CMe2),4.00(1H,s,isot.-H),4.43和4.64各是(1H,d,J=14.6Hz,CH2),6.04(1H,s,4-H),7.26-7.29(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2ClN2O2S；实测值C37.40；H3.30；N5.85；S6.54％；计算值C37.33；H3.13；N5.80；S6.64％。(3S,4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮实施例6在室温下，将(3S,4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮(200mg,0.50mmole)和间氯过氧苯甲酸(85％,100mg,0.6mmole)在二氯甲烷(10ml)中的溶液搅拌1小时。然后把反应混合物用5％NaHCO3水溶液(20ml)和蒸馏水(20ml)洗涤。有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。得到淡黄色泡沫状元水粗产品(180mg)。将泡沫状残余物在乙醚中结晶，得到Rf值为0.57[甲苯-乙酸乙酯(3∶1 v/v)]的白色泡沫状结晶产物，熔点118-120℃，经鉴定为(3S,4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3-溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1788vs,1724vs,1452m,1400m,1324s,1259m,1110s,790m；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.25和1.57各是(3H,s,CMe2),4.66(1H,s,isot.-H),4.58和5.09各是(1H,2d,J=15.2Hz,CH2),4.97(1H,s,3-H),6.03(1H,s,4-H),7.26-7.36(5H,m,C6H5)；元素分析C15H16BrCIN2O3S；实测值C42.76；H3.60；N6.35；S8.00％；计算值C42.92；H3.84；N6.67；S7.64％。(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮实施例7与实施例6中的操作相似，将间氯过氧苯甲酸与(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮在二氯甲烷中反应，使用色谱法，在硅胶柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物进行洗脱后，得到白色泡沫状的(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮(90％)；Rf值为0.66[甲苯-乙酸乙酯(3∶1)]。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1806vs,1724vs,1457m,1375m,1342s,1314s,1265m,1108vs,799m；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.23和1.60各是(3H,s,CMe2),4.59和5.09各是(1H,d,J=15.3Hz,CH2),4.78(1H,s,isot.-H),6.51(1H,s,4-H),7.26-7.35(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2CIN2O3S；实测值C36.36；H3.25；N5.40；S6.25％；计算值C36.12；H3.03；N5.62；S6.43％。(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮实施例8与实施例6中的操作相似，将间氯过氧苯甲酸与(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮在二氯甲烷中反应，使用色谱法，在硅胶柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物进行洗脱后，得到白色泡沫状的(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮(92％)；Rf值为0.66[甲苯-乙酸乙酯(3∶1)]。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1728vs,1457m,1375m,1354s,1265m,1100vs,788m；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.29和1.55各是(3H,s,CMe2),4.31(1H,s,isot.-H),4.60和5.10各是(1H,2d,J=15.0Hz,CH2),6.07(1H,s,4-H),7.18-7.43(5H,m,C6H5)；元素分析C15H15Br2CIN2O3S；实测值C36.00；H2.85；N5.75；S6.20％；
计算值C36.12；H3.03；N5.62；S6.43％。1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮的4R和4S异构体实施例9将(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮(49mg,0.1mmole)和间氯过氧苯甲酸(85％,60mg,0.3mmole)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温搅拌3小时，然后在回流条件下继续搅拌2小时。用与实施例6相同的方式处理冷却的反应混合物。得到淡黄色泡沫状无水粗产品(45mg)。使用色谱法，在硅胶柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物进行洗脱后，从泡沫状残余物中得到Rf值为0.35(二氯甲烷)的白色泡沫状产物，经鉴定是比例为4.5∶5.5的1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮的4R和4S异构体。
IR(薄膜)νmax/cm-1:1809vs,1736vs,1458m,1341vs,1304s,1295m,1119s,1138vs,1103m,1041m；元素分析C15H15Br2CIN2O4S；实测值C35.44；H3.22；N5.36；S5.95％；计算值C35.06；H2.94；N5.44；S6.23％。
(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮表征如下1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.49和1.73各是(3H,s,CMe2),4.70(1H,s,isot.-H),4.75和4.77各是(1H,s,CH2),6.47(1H,s,4-H),7.37-7.42(5H,m,C6H5)。
(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮表征如下1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.55和1.64各是(3H,s,CMe2),4.30(1H,s,isot.-H),4.75和4.77各是(1H,s,CH2),6.03(1H,s,4-H),7.37-7.42(5H,m,C6H5)。实施例10向冷却的(0-5℃)(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮(49mg,0.1mmole)的乙酸乙酯(5ml)和乙酸(1ml)溶液中，缓慢加入饱和KMnO4水溶液，直至持续呈红色。然后加入过氧化氢水溶液使反应混合物颜色褪去并分层。有机层用与实施例9相同的方式处理，得到所述4R和4S的非对映异构体混合物。实施例11与实施例9中的操作相似，将间氯过氧苯甲酸与(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-3-氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮在二氯甲烷中反应，使用色谱法，在硅胶柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物进行洗脱后，得到大约等量的(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮和(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮混合物。实施例12与实施例9中的操作相似，将间氯过氧苯甲酸与(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮在二氯甲烷中反应，使用色谱法，在硅胶柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物进行洗脱后，得到大约等量的(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮和(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮混合物。实施例13与实施例9中的操作相似，将间氯过氧苯甲酸与(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,3-二氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮在二氯甲烷中反应，使用色谱法，在硅胶柱上用甲苯-乙酸乙酯混合物进行洗脱后，得到大约等量的(4R)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮和(4S)-1-[(4S)-2-苄基-5,5-二甲基-1,1,3-三氧代-异噻唑烷-4-基]-3,3-二溴-4-氯-氮杂环丁烷-2-酮混合物。
权利要求
1．通式Ⅰ所示氮杂环丁烷-2-酮的1-异噻唑烷酮衍生物
其中R1表示氢或卤原子，R2表示氢或卤原子或者邻苯二甲酰亚胺基团，R3表示氢或卤原子，R4表示氢或卤原子，R5表示氢原子、低级的直链或支链烷基、芳基或芳烷基或者包含在环上含有一个或多个氧、氮或硫杂原子的五员或六员杂环的基团，如异噁唑基或吡唑基，和n是0,1,或2。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是氢原子，R3是氢原子，R4是氯原子，R5是PhCH2,n是0。
3．根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是氢原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是0。
4．根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是溴原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是0。
5．根据权利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氢原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是0
6．根据权利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氢原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是1。
7．根据权利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氢原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是2。
8．根据权利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是溴原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是0。
9．根据权利要求1的化合物，其中R1是氯原子，R2是氢原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是0。
10．根据权利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氢原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是2-苯基-吡唑-3-基，n是0。
11．根据权利要求1的化合物，其中R1是溴原子，R2是氢原子，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是甲基，n是0。
12．根据权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是邻苯二甲酰亚胺，R3是氯原子，R4是氢原子，R5是PhCH2,n是0。
13．通式Ⅰ所示的氮杂环丁烷-2-酮的1-异噻唑烷酮衍生物的制备方法，其中各基团的定义如权利要求1中所述，其特征是在通常反应条件下，在无水非质子性有机溶剂中，将通式Ⅱ所示的青霉烷酸亚砜酰胺
其中R1表示氢或卤原子，R2表示氢或卤原子或者邻苯二甲酰亚胺基团，R5表示氢原子、低级的直链或支链烷基、芳基或芳烷基，或者包含在环上含有一或多个氧、氮或硫杂原子的五员或六员杂环的基团，如异噁唑基或吡唑基，与卤化剂例如亚硫酰氯、亚硫酰溴、磺酰氯、卤化氢如氯化氢或溴化氢等反应，从而使得化合物Ⅱ的噻唑烷环开环，然后又进行分子内环合形成异噻唑烷酮环，并且同时发生氮杂环丁烷环的卤化，用已知常用的方法处理反应混合物和分离产品，以及在随后，任选地氧化所得到的通式I所示氮杂环丁烷-2-酮，其中各基团的定义同前，n是0。
14．根据权利要求1的化合物的用途，其特征是作为新型的β-内酰胺结构类似物，具有潜在的抗菌作用。
全文摘要
本发明公开了新型1－位被不同异噻唑烷酮基取代的氮杂环丁烷－2－酮化合物,即β－内酰胺的结构类似物,如通式Ⅰ所示,其中,各取代基R
文档编号C07D417/04GK1228430SQ99100959
公开日1999年9月15日 申请日期1999年1月19日 优先权日1998年1月20日
发明者J·J·赫拉克 申请人:普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司