专利名称：对映体纯的n－甲基－n－[(1s)－1－苯基－2－[(3s)－3－羟基吡咯烷－1－基)乙基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及另一种制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺或N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的新方法，和在该方法中用作中间体的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]和N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]。
如Barber等所述(B.J.Pharmacol.(1994),133,1317-1327)，化合物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺和其可药用的盐具有有价值的药理性质，例如止痛、消炎和aquaretic作用，因此，它们尤其适用于生产药物。
如专利申请DE19523502或EP752246中所述，人们发现该化合物是尤其有效的化合物，它适用于非常特殊方式治疗炎性肠疾病的药物。该化合物在该适应症中是尤其适用的和有效的，因为它同时减轻该疾病带有的疼痛和在由于炎性肠疾病带来肠梗阻的急性情况下或产生的疼痛，重新正常或开始运动肠的运动原响应而没有明显的副作用。此外，化合物可用于非炎性肠疾病，例如IBS(刺激性肠缩合症)。
专利申请DE4034785A1和DE4215213A1或EP569802A1描述了通过(2S)-2-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N,N-[(3S)-3-羟基四甲基酰胺与二苯基乙酰基氯反应制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的方法，如DE4215213中所述，起始化合物(2S)-2-N-羧基乙基-2-苯基甘氨酸-N,N-[(3S)-3-羟基四亚甲基酰胺，也称为(1S)-[1-N-甲基氨基-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷)乙烷可通过使(1S)-1-氨基-1-苯基-2-氯乙烷与(3S)-3-羟基吡咯烷反应，随后用甲基碘甲基化制备。然而，该制备方法的问题在于起始产物的溶解性，和在合成过程后，得到的被副产物污染的外消旋产物混合物不得不费力地分离。至今已知的制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的方法是费力和昂贵的，基于起始化合物得到的收率低。
因此，本发明的目的是利用一种简单经济的制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺方法，或当使用对映体起始物料时制备N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的方法，它可以简单的方式和经济地进行，它由经济的，容易溶解的起始物料开始，得到尽可能对映体纯的产物，因此产物能够以简单的方法分离和纯化。
本发明的目的通过权利要求1方法实现，先前未知的化合物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]用作制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的新中间体或N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]用作制备N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的新中间体。
我们发现能够以高的收率和对映体纯形式制备如下式(Ⅲ)化合物 其中R和R2具有如下含义，R是H、OR1或SR1’R1是A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR3’R2是H、A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR3’R3是H、A、芳基或杂芳基，A是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括根据所需的最终产物酰胺偶合(3S)-3-羟基吡咯烷或如下式(Ⅱ)的(3R)-3-羟基吡咯烷或他们与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或合适有机酸形成的盐 其中R2是H、A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR3’R3是H、A、芳基或杂芳基，和如下式(Ⅰ)的N-取代的苯基甘氨酸的合适的(S)-或(R)-对映体形式 其中R是H、OR1或SR1’R1是A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR3’R3是H、A、芳基或杂芳基，M是H或选自碱金属、碱土金属、铵或烷基铵的阳离子。
烷基含有1-6个，优选1,2,3或4个碳原子。烷基优选是甲基，此外是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外是戊基、1-,2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基。
芳基优选是未取代的苯基或是被卤素、OA或烷基单或二取代的苯基，此外，例如联苯基或萘基。
杂芳基优选是例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基或噻唑基。
Si(R3)3优选是例如Si(CH3)3。
COR3优选是例如乙酰基或苯甲酰基。
R尤其优选是例如甲氧基或乙氧基。
R1尤其是例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、Si(CH3)3或乙酰基。
R2尤其是例如H、叔丁基、Si(CH3)3、乙酰基、苄基或苯甲酰基，尤其优选H。
如果需要，所制备的式(Ⅲ)的酰胺可以简单的方式通过除去在式(Ⅳ)的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]或N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]中吡咯烷的羟基的保护基团还原转化。
通过与如下式(Ⅴ)的活化羧酸反应 其中R4是F、Cl、Br、I、OA或O-CO-A，可以由如下式(Ⅳ)的化合物的游离碱或其与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或合适有机酸形成的盐 以纯形式得到如下式(Ⅵ)对映体化合物 这些化合物优选作为盐酸盐制备，化合物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺是已知形式EMD61753；但与上述酸的相应盐同样可以类似地制备。
具体地，N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺可通过最后与二苯基乙酰基氯的反应制备。
作为中间体合成的式(Ⅳ)化合物通常可通过使式(Ⅰ)化合物与式(Ⅱ)化合物反应得到，式(Ⅰ)化合物优选用于该反应中，其中R具有OR1定义’其中R1是A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR2和R2是H、烷基、芳基或杂烷基，具有如上所述的优选含义。出乎意料的是，与使用相应的甲酰基化合物相反，得到式(Ⅲ)的对映体纯反应产物。在该方法中，外消旋的拆分可有利地省去。
化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的反应可在任何所需的非质子传递溶剂中进行。尤其合适的溶剂是极性非质子传递溶剂，其选自乙醚、石油醚、丙酮、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或其它相应的溶剂。在这一点上，起始物料溶解在足够的溶剂中，得到10-30％溶液，优选反应在四氢呋喃作为溶剂中进行。
化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的反应在0-50℃的温度的合适条件下进行，然而，尤其良好的结果在室温在20-30℃下在常压下获得。
为活化起始物料，需要存在辅助试剂。这些可以是还可用作肽偶合试剂的辅助剂。合适的化合物是例如三氯氧磷、化合价Ⅲ和Ⅴ的卤化磷、光气、二环己基碳化二亚胺、吡啶的三丁基铵盐、二氯磷酸苯基酯、2-氯-1,2,3-三硝基苯、磷酸酯、氯磺酰基异氰酸酯、CH3SO2Cl-(C2H5)3N、(C6H5)3P-CCl4-(C2H5)3N、N,N’-羰基二咪唑、N-(烷基羰基)咪唑、酸酐或酰氯，尤其是氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯。其它合适的辅助试剂在各种参考书中描述，例如C.Ferri“有机合成反应”；R.C.Larock“综合有机合成；官能团制备的导论”，Verlag Chemie,1989。
此外，存在碱是需要的。合适的碱同样是由上述参考书中推理。这种碱是例如叔胺，如三乙胺，然而，无机碱也可以加入，适的无机碱尤其是碳酸盐。当使用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾时，尤其应注意准确的加入，因为否则出现不需要的副反应。然而，为简化加工，还可以采用过量的羟基吡咯烷，因而它作为碱本身。
得到的反应产物(Ⅲ)的加工可以在用常用实验室方法过滤出得到的沉淀后用滤液进行。例如常用和合适的方法包括蒸馏出溶剂、在有机溶剂中重新溶解粗产物、用水提取得到的溶液数次、重新蒸馏出溶剂和通过由合适的溶剂，例如甲醇中重结晶法重结晶出得到的产物。然而，也可以是本领域技术人员已知的其它加工方法，例如附加地包括色谱法纯化的方法。
根据反应条件，反应产物(Ⅲ)自含水的溶剂混合物中作为游离碱或与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或合适有机酸形成的酸加成盐得到，在后一情况下，分离可以在根据常用实验方法的相分离后进行。
可使用的合适有机羧酸尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳香或杂环单或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-单-和二磺酸、月桂基硫酸。
式(Ⅲ)化合物在保护气氛中，例如在氮气气氛中在氢化物转移试剂存在下还原。合适的氢化物转移试剂选自金属铝氢化物，优选氢化锂铝、金属烷氧基铝氢化物，例如三乙氧基氢化锂铝、金属硼氢化物，优选NaBH4或硼烷，附加地存在路易斯酸是需要的，例如三氟化硼。
还原优选在极性非质子传递和对氢化物惰性溶剂中进行。合适的溶剂与上述的相同，尤其合适的溶剂是例如乙醚或四氢呋喃。
为进行氢化，式(Ⅲ)化合物溶解在合适的溶剂中，在温热下以等摩尔量或稍稍过量加入含有氢化物转移试剂的溶液中。然而，还可以以合适的方式加入合适量的需要氢化的起始化合物和氢化试剂，使得在得到的反应混合物中起始化合物具有基于溶剂按重量计10-25％的浓度。为完成反应，反应混合物在回流条件下搅拌几小时。反应溶液随后根据本领域技术人员已知的方法加工，例如通过加入由产生质子的和非质子传递溶剂的溶剂混合物分解过量氢化物转移试剂，和释放反应产物。合适的产生质子溶剂例如是水或醇类，如乙醇或甲醇。合适的非质子传递溶剂是上述所有极性非质子传递溶剂，尤其是四氢呋喃，后者是优选使用的，因为它在工业上可作为无水产品得到。
产物加工可在根据常用实验方法进行相分离后进行。得到的粗产物可通过结晶方法加工，或为了处理，它溶解在例如有机水不溶混溶剂中，用过量无机酸，优选盐酸处理，由该方法形成的盐可随后以结晶形式分离出来。
N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]或其二盐酸盐与合适的二苯基乙酸衍生物(优选酰氯)的进一步反应得到所需的最终产物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺(式Ⅵ,EMD 61753)是根据在DE-A1-4034785和DE-A1-4215213或EP0569802A1中描述的方法进行的。
如下实施例用于说明本发明，但不能用于限制本发明的范围，因为实施例的不同变型是可能的，产生所需产物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷][式(Ⅳ)]，它可用作制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的中间体。
对于变型3a和3b的分析数据如下1H-NMR:D6-DMSO；1.2(t),3-3.8(m,br),4.05(q),4.25(s,br),7.25-7.45(m)；MS:293(M+1)+,2 47,178,106；结晶 m.p.:124-126℃；[α]D20=+137℃=1,甲醇。式Ⅳ的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷
权利要求
1．择一地制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺或N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的方法，其特征在于a)如下式(Ⅰ)的N-取代的苯基甘氨酸衍生物 其中R是H、OR1或SR1’R1是A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR3R3是H、A、芳基或杂芳基，A是含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，M是H或选自碱金属、碱土金属、铵或烷基铵的阳离子，与如下式(Ⅱ)的化合物或其与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或有机羧酸形成的盐反应 其中R2是H、A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR3R3是H、A、芳基或杂芳基，得到如下式Ⅲ的化合物 其中R和R2具有如上所述的定义，b)随后还原转化为如下式(Ⅳ)的化合物 它选择性地转化为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸的相应酸加成盐或转化为有机羧酸的盐，和c)由此得到的式(Ⅳ)化合物与如下式(Ⅴ)的活化羧酸反应 其中R4是F、Cl、Br、I、OA或O-CO-A，得到如下式(Ⅵ)化合物 它用选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸、正磷酸的无机酸或用有机酸选择性地转化为相应酸加成盐，步骤a)中采用的起始物料根据于最终产物所需的对映体。
2．N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]，N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]。
3．N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]作为制备N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的中间体。
4．N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙烷]作为制备N-甲基-N-[(1R)-1-苯基-2-((3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2,2-二苯基乙酰胺的中间体。
5．权利要求1的方法，其特征在于使用式(Ⅰ)化合物，其中R具有OR1定义，其中R1是A、芳基、杂芳基、Si(R3)3或COR3和R3是H、芳基或杂烷基。
6．权利要求1和/或5的方法，其特征在于式(Ⅰ)和(Ⅱ)的反应在非质子传递溶剂，优选极性非质子传递溶剂中在0-50℃，优选在20-30℃的温度下进行。
7．权利要求1、5和6的一项或多项的方法，其特征在于化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的反应在选自乙醚、石油醚、丙酮、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃的溶剂中进行，起始物料在溶剂中以10-30％的浓度存在。
8．权利要求1、5-7的一项或多项的方法，其特征在于化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的反应在辅助试剂存在下进行，所述辅助试剂选自三氯氧磷、化合价Ⅲ和Ⅴ的卤化磷、光气、二环己基碳化二亚胺、吡啶的三丁基铵盐、二氯磷酸苯基酯、2-氯-1,2,3-三硝基苯、磷酸酯、氯磺酰基异氰酸酯、CH3SO2Cl-(C2H5)3N、(C6H5)3P-CCl4-(C2H5)3N、N,N’-羰基二咪唑、N-(烷基羰基)咪唑、乙酸、乙酰氯和氯甲酸乙酯和有机或无机碱。
9．权利要求1、5-8的一项或多项的方法，其特征在于化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)的反应在碱存在下进行，所述碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾。
10．权利要求1、5-9的一项或多项的方法，其特征在于式(Ⅲ)的化合物的还原在氢化物转移试剂存在下进行，所述氢化物转移试剂选自金属铝氢化物，优选氢化锂铝、金属烷氧基铝氢化物，优选三乙氧基氢化锂铝、金属硼氢化物，优选NaBH4或硼烷，和如果需要在路易斯酸，例如三氟化硼存在下，在选自乙醚、石油醚、丙酮、硝基苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃的极性非质子传递溶剂中进行。
11．权利要求1和/或10的方法，其特征在于式(Ⅲ)化合物用为起始物料以10-25％的浓度溶解在溶剂中，通过加入质子产生溶剂和非质子传递溶剂的混合物释放氢化产物。
全文摘要
本发明涉及制备N－甲基－N－[(1S)－1－苯基－2－((3S)－3－羟基吡咯烷－1－基)乙基]－2,2－二苯基乙酰胺或N－甲基－N－[(1R)－1－苯基－2－((3R)－3－羟基吡咯烷－1－基)乙基]－2,2－二苯基乙酰胺的新方法,和在该方法中用作中间体的新化合物N－甲基－N－[(1S)－1－苯基－2－((3S)－3－羟基吡咯烷－1－基)乙烷]或N－甲基－N－[(1R)－1－苯基－2－((3R)－3－羟基吡咯烷－1－基)乙烷]。
文档编号C07B35/02GK1297435SQ99805246
公开日2001年5月30日 申请日期1999年4月16日 优先权日1998年4月20日
发明者A·巴特, B·赫尔菲特, K·A·阿克尔曼, R·戈特施利希, I·斯坦, J·布达克 申请人:默克专利股份公司