专利名称：：二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途的制作方法
背景技术：
：发明领域本发明属于药物化学领域。具体地讲，本发明涉及作为卡斯帕酶(caspase,cysteineaspartase)有效抑制剂的二肽。本发明还涉及这些二肽降低或治疗编程性细胞死亡和/或降低白细胞介素1-β产生的用途。
背景技术：
：机体消除不需要的细胞是通过一种称为编程性细胞死亡或细胞程序性死亡的过程(regulatedcelldeath,programmedcelldeath或apoptosis)。此细胞死亡作为动物发育及组织内稳态和老化的正常方面发生(Glucksmann.A.,Bio1.Rev.CambridgePhilos.Soc.2659-86(1951)；G1ucksmann,A.,ArchivesdeBiologie76419-437(1965)；E1lis等，Dev.112591-603(1991)；Vaux等，细胞(Cell)76777-779(1994))。编程性细胞死亡调节细胞数目、加速形态形成、除去有害物或非正常细胞并消除已完成了其功能的细胞。此外，编程性细胞死亡应多种生理应激状态而发生，例如低氧症或局部缺血(PCT公开申请WO96/20721)。经历编程性细胞死亡的细胞发生了一些形态变化，包括细胞浆和细胞核膜出现水泡，细胞皱缩(核质和细胞质凝缩)，细胞器重新定位和收缩，染色质凝缩及编程性死亡体的产生(含细胞内物质的膜包封颗粒)(Orrenius,S.,J.InternalMedicine237529-536(1995))。编程性细胞死亡是通过细胞自杀的内部机制达到的(Wyllie,A.H.,细胞死亡中的生物和病理学，Bowen和Lockshin编辑，ChapmanandHall(1981),pp.9-34)。由于产生内部或外部信号结果细胞激活其内部编码的自杀程序。该自杀程序通过激活仔细调节的基因程序进行(Wylie等，Int.Rev.Cyt.68251(1980)；El1is等，Ann.Rev.CellBio.7663(1991))。编程性死亡细胞或细胞体通常在溶解前由相邻细胞或巨噬细胞识别和清除。由于此清除机制，尽管清除了大量细胞却不引起炎症(Orrenius,S.,J.InternalMedicine237529-536(1995))。哺乳动物白细胞介素-1β(IL-1β)在多种病理过程中扮演了重要角色，包括急性和慢性炎症以及自身免疫性疾病(Oppenheim,J.H.等，ImmunologyToday,7,45-56(1986))。IL-1是作为与细胞有关的前体多肽合成的(前-IL-1)，其不能结合IL-1受体且没有生物活性(Mosley等，J.Bio1.Chem.2622941-2944(1987))。通过抑制前体IL-1β向成熟IL-1β的转化，可以抑制白细胞介素-1的活性。白细胞介素-1β转化酶(ICE)是负责激活白细胞介素-1β(IL-1β)的蛋白酶(Thornberry,N.A.等，Nature356768(1992)；Yuan,J.等，Cell75641(1993))。ICE是底物特异性的半胱氨酸蛋白酶，该酶将无活性的前白细胞介素-1分解而产生成熟的IL-1。编码ICE和CPP32的基因是哺乳动物ICE/Ced-3基因族的成员，其目前至少包括十二个成员ICE,CPP32/Yama/Apopain.mICE2,ICE4,ICH1,TX/ICH-2,MCH2,MCH3,MCH4,FLICE/MACH/MCH5,ICE-LAP6和ICErelⅢ。此族半胱氨酸蛋白酶的蛋白水解活性似乎对介导细胞死亡是关键的，其活化位点(半胱氨酸残基)对ICE介导的编程性细胞死亡是必需的(Miura等，Cell75653-660(1993))。最近将此基因族命名为卡斯帕酶(caspases)(Alnernri,E.S.等，Cell,87,171(1996)和Thornberry,N.A.等，J.Biol.Chem.272，17907-17911(1997))并按照其已知功能将其分为三组。表Ⅰ总结了这些已知卡斯帕酶。表Ⅰ<tablesid="table1"num="001"><table>Enzyme*组Ⅰ炎症的递质卡斯帕酶-1(ICE)卡斯帕酶-4(ICErel-Ⅱ，TX，ICH-2)卡斯帕酶-5(ICErel-Ⅲ，TY)组Ⅱ编程性细胞死亡的效应子卡斯帕酶-2(ICH-1，mNEDD2)卡斯帕酶-3(apopain，CPP-32，YAMA)卡斯帕酶-7(Mch-3，ICE-LAP3，CMH-1)组Ⅲ编程性细胞死亡的激活物卡斯帕酶-6(Mch2)卡斯帕酶-8(MACH，FLICE，Mch5)卡斯帕酶-9(ICE-LAP6，Mch6)卡斯帕酶-10</table></tables>IL-1还是参与介导大量生物反应的细胞因子，包括炎症、脓毒性休克、伤口愈合、血细胞生成和某些白血病的发展(Dinarello,C.A.,Blood771627-1652(1991)；diGiovine等，lmmunologyToday1113(1990))。根据卡斯帕酶的肽底物结构已制备了多种有效的卡斯帕酶抑制剂。但是，与其体外活性比较，还没有报告任何在编程性细胞死亡的全细胞模型中具有良好效果的抑制剂(IC50＜1M)(Thomberry,N.A.Chem.Bio1.5R97-103(1998))。因此，需要细胞死亡抑制剂，其在编程性细胞死亡的全细胞模型有效并在编程性细胞死亡的动物模型中具有活性。因此，这些抑制剂可以用作治疗剂，以治疗编程性细胞死亡和IL-1的细胞因子活性起作用的疾病。WO93/05071公开了下式的肽ICE抑制剂Z-Q2-Asp-Q1其中Z是N末端保护基；Q2是0至4个氨基酸，使Q2-Asp序列相应于序列Ala-Tyr-Val-His-Asp的至少某个部分；Q1包括负电性离去基团。二肽的实例为Boc-His-Asp-CH2F，Boc-Tyr-Asp-CH2F，Boc-Phe-Asp-CH2F，Ac-His-Asp-CH2F，Ac-Tyr-Asp-CH2F，Ac-Phe-Asp-CH2F，Cbz-His-Asp-CH2F，Cbz-Tyr-Asp-CH2F及Cbz-Phe-Asp-CH2F。WO96/03982公开了作为ICE抑制剂的下式的天门冬氨酸类似物其中R是H或烷基；R3是离去基团如卤素；R1是杂芳基-CO或氨基酸残基。美国专利5,585,357公开了作为ICE抑制剂的下式的肽酮其中n是0-2；每个AA独立地是L-缬氨酸或L-丙氨酸；R1选自N-苄氧羰基和其它基团组成的基团；R8、R9、R10彼此独立地是氢原子、低级烷基和其它基团。Revesz等(TetrahedronLett.35,9693-9696,1994)报告了三肽乙基酯的制备其是相应酸的前药，该酸是有效的ICE抑制剂。本发明涉及式Ⅰ表示的这些化合物是有效的卡斯帕酶抑制剂的发现。本发明还涉及本发明的二肽降低、防止或治疗其中编程性细胞死亡是病因或后果的疾病的用途。本发明用途的实例包括在病灶局部缺血和脑局部缺血后保护神经系统；治疗神经变性疾病如早老性痴呆，杭廷顿氏舞蹈病，朊病毒疾病，帕金森氏病，多发性硬化，肌萎缩外侧硬化，共济失调，毛细管扩张和脊髓延髓萎缩；治疗心脏病包括心肌梗塞，充血性心力衰竭和心肌病；治疗视网膜病；治疗自身免疫性疾病，包括红斑狼疮，类风湿性关节炎，Ⅰ型糖尿病，Sjogren′s综合征和肾小球性肾炎；治疗多囊性肾病和贫血/红细胞生成；治疗免疫系统疾病，包括AIDS和SCIDS；降低或防止移植中细胞、组织和器官损害；在工业生物技术中降低或防止细胞系死亡；降低或防止脱发(掉头发)；及降低皮肤细胞的早熟性死亡。本发明提供了含有降低动物中编程性细胞死亡有效量的式Ⅰ化合物的药物组合物。本发明还提供了哺乳动物器官或组织的防腐或保存溶液，或哺乳动物或酵母细胞的生长培养基，其中在上述溶液或培养基中含有有效量的式Ⅰ化合物，以降低所述器官、组织或细胞中的编程性细胞死亡。发明详述本发明的卡斯帕酶和编程性细胞死亡的抑制剂为通式Ⅰ的化合物或其药用盐或前药其中R1是N-末端保护基，包括叔丁氧羰基，乙酰基和苄氧羰基；AA是非天然氨基酸的残基或-氨基酸，R2是选择性取代的烷基或H。对于R2，优选的烷基是C1-C6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，戊基和己基；以及取代的C1-C6烷基，例如CH2OCH3和CH2OCOCH3(AM)。本发明涉及发现式Ⅰ的化合物是有效的卡斯帕酶抑制剂。这些抑制剂减慢或阻断发生细胞、组织或整个器官损失的多种临床症状和工业应用中细胞的死亡。因此，本发明还涉及治疗、预防或减轻编程性细胞死亡起一定作用的病症。这些病症将在下文中详述。这些方法包括给需要此治疗的动物以抑制编程性细胞死亡有效量使用的本发明的抑制剂或其药用盐或其前药。可以用作卡斯帕酶抑制剂的式Ⅰ化合物的优选实施方案为式Ⅱ化合物或其药用盐或其前药其中R1和R2定义如上述式Ⅰ中所述；而R3和R4独立地为卤代烷基，芳基，杂环基。杂芳基，C1-C10烷基，链烯基，炔基，芳烷基，芳烯基，芳炔基和羟基烷基。优选R1是叔丁氧羰基，乙酰基或苄氧羰基。优选R2是H，Me，Et，t-Bu或AM。优选R3是C1-C10烷基，卤代烷基，芳基或杂芳基，并优选R4是Me。可以用作卡斯帕酶抑制剂的式Ⅰ化合物的另一个优选实施方案是式Ⅲ表示的化合物或其药用盐或其前药，其中R1和R2定义如式Ⅰ中所述；而R5，R6，R7和R8独立地为氢，卤代烷基，芳基，杂环基，碳环，杂芳基，C1-C10烷基，链烯基，炔基，芳烷基，芳烯基，芳炔基或羟基烷基；条件是R5-R8中至少一个不是氢原子。优选R1是叔丁氧羰基，乙酰基或苄氧羰基。优选R2是H,Me,Et,t-Bu或AM。优选R5是氢，C1-C10烷基，卤代烷基，芳基或杂芳基；优选R6是氢或Me。优选R7是C1-C10烷基，卤代烷基，芳基或杂芳基；优选R8是氢或Me。可以作为卡斯帕酶抑制剂的式Ⅰ化合物的另一个优选实施方案是式Ⅳ表示的化合物或其药用盐或前药其中R1和R2定义如上述式Ⅰ中所述；而R12是氢原子或C1-C10烷基；B是芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和碳环或饱和或部分不饱和杂环，其中任何一个都可以选择性被一个或多个选自如下的基团取代氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羟基烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C6酰氨基、羟基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、烷基硫基或羧基。优选R1是叔丁氧羰基，乙酰基或苄氧羰基。优选R2是H,Me,Et,t-Bu或AM。优选R12是氢或Me。优选B是选择性取代的苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，环己基，环戊基，环丁基或环丙基。可以作为卡斯帕酶抑制剂的式Ⅰ化合物的另一个优选实施方案是式Ⅴ表示的化合物或其药用盐或前药其中R1、R2和R12定义如上述式Ⅰ和Ⅳ中所述；而R9、R10和R11独立地为氢，C1-C10烷基，卤素，卤代烷基，选择性取代的芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和碳环或饱和或部分不饱和杂环；条件是R9-R11中至少一个是卤素，卤代烷基，杂芳基，饱和或部分不饱和碳环或饱和或部分不饱和杂环。优选R1是叔丁氧羰基，乙酰基或苄氧羰基。优选R2是H,Me,Et,t-Bu或AM。优选R12是氢或Me。优选R9，R10和R11独立地是氢，甲基，氯，氟，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，氯氟甲基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，环己基，环戊基，环丁基和环丙基。优选的式Ⅰ的卡斯帕酶和编程性细胞死亡抑制剂的实例非限制性地包括Boc-Phg-Asp-fmk，Boc-(2-F-Phg)-Asp-fmk，Boc-(F3-Val)-Asp-fmk，Boc-(3-F-Val)-Asp-fmk，Ac-Phg-Asp-fmk，Ac-(2-F-Phg)-Asp-fmk，Ac-(F3-Val)-Asp-fmk，Ac-(3-F-Val)-Asp-fmk，Z-Phg-Asp-fmk，Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk，Z-(F3-Val)-Asp-fmk，Z-Chg-Asp-fmk，Z-(2-Fug)-Asp-fmk，Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk，Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk，Z-(3-Thg)-Asp-fmk，Z-(2-Fua)-Asp-fmk，Z-(2-Tha)-Asp-fmk，Z-(3-Fua)-Asp-fmk，Z-(3-Tha)-Asp-fmk，Z-(3-Cl-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk，Z-(F3-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-F-3-Me-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-Cl-3-F-Ala)-Asp-fmk，Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk，Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk，Z-(2-i-Pr-β-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-Ph-β-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-CN-Ala)-Asp-fmk，Z-(1-Nal)-Asp-fmk，Z-Cha-Asp-fmk，Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk，Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk，Z-(3-Me2N-Ala)-Asp-fmk，Z-(2-Abu)-Asp-fmk，Z-Tle-Asp-fmk，Z-Cpg-Asp-fmk，Z-Cbg-Asp-fmk，Z-Thz-Asp-fmk，Z-(3-F-Val)-Asp-fmk，及Z-(2-Thg)-Asp-fmk。其中Z是苄氧羰基，BOC是叔丁氧羰基，Ac是乙酰基，Phg是苯基甘氨酸，2-F-Phg是(2-氟苯基)甘氨酸，F3-Val是4,4,4-三氟-缬氨酸，3-F-Val是3-氟-缬氨酸，2-Thg是(2-噻吩基)甘氨酸，Chg是环己基甘氨酸，2-Fug是(2-呋喃基)甘氨酸，4-F-Phg是(4-氟苯基)甘氨酸，4-Cl-Phg是(4-氯苯基)甘氨酸，3-Thg是(3-噻吩基)甘氨酸，2-Fua是(2-呋喃基)丙氨酸，2-Tha是(2-噻吩基)丙氨酸，3-Fua是(3-呋喃基)丙氨酸，3-Tha是(3-噻吩基)丙氨酸，3-Cl-Ala是3-氯丙氨酸，3-F-Ala是3-氟丙氨酸，F3-Ala是3，3，3-三氟丙氨酸，3-F-3-Me-Ala是3-氟-3-甲基丙氨酸，3-Cl-3-F-Ala是3-氯-3-氟丙氨酸，2-Me-Val是2-甲基缬氨酸，2-Me-Ala是2-甲基丙氨酸，2-i-Pr-β-Ala是3-氨基-2-异丙基丙酸，3-Ph-β-Ala是3-氨基-3-苯基丙酸，3-CN-Ala是3-氰基丙氨酸，1-Nal是3-(1-萘基)-丙氨酸，Cha是环己基丙氨酸，3-CF3-Ala是2-氨基-4，4，4-三氟丁酸，4-CF3Phg是4-三氟甲基苯基甘氨酸，3-Me2N-Ala是3-二甲基氨基丙氨酸，2-Abu是2-氨基丁酸，Tle是叔-亮氨酸，Cpg是环戊基甘氨酸，Cbg是环丁基甘氨酸而Thz是硫代脯氨酸。这些氨基酸衍生物可以是对映体纯的或外消旋混合物。可利用的芳基是C6-C14芳基，特别是C6-C10芳基。典型的C6-C14芳基包括苯基，萘基，菲基，蒽基，茚基，薁基，联苯基，亚联苯基和芴基。可利用的环烷基为C3-C8环烷基。典型的环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基及环庚基。可利用的饱和或部分饱和碳环基团为定义如上的环烷基，以及环烯基，例如，环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。可利用的卤素或卤原子包括氟、氯、溴和碘。可利用的烷基包括直链或支链C1-C10烷基，更优选C1-C6烷基。典型的C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。还包括在本发明化合物苯环上的两个邻接位上取代的三亚甲基。可利用的链烯基是C2-C6烯基，优选C2-C4烯基。典型的C2-C4烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。可利用的炔基为C2-C6炔基，优选C2-C4炔基。典型的C2-C4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。可利用的芳烷基包括被任何上述C6-C14芳基取代的任何上述C1-C10烷基。有价值的包括苄基、苯乙基和萘甲基。可利用的芳基烯基包括被任何上述C6-C14芳基取代的任何上述C2-C4链烯基。可利用的芳基炔基包括被任何上述C6-C14芳基取代的任何上述C2-C4炔基。有价值的包括苯基乙炔基和苯基丙炔基。可利用的卤代烷基包括被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的C1-C10烷基，例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，五氟乙基，1，1-二氟乙基，氯甲基，氯氟甲基和三氯甲基。可利用的羟基烷基包括被羟基取代的C1-C10烷基，例如，羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。可利用的烷氧基包括氧原子被一个上述C1-C10烷基取代后形成的基团。可利用的烷硫基包括硫原子被一个上述C1-C10烷基取代后形成的基团。还包括亚砜和这些烷硫基的亚砜。可利用的酰氨基为与氨基氮原子连接的任何C1-C6酰基(烷酰基)及芳基取代的C2-C6取代的酰基，例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基。可利用的酰氧基为与氧基(-O-)连接的任何C1-C6酰基(烷酰基)，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。可利用的氨基包括-NH2、-NHR14和-NR14R15，其中R14和R15是上述定义的C1-C10烷基或环烷基。可利用的饱和或部分饱和杂环基包括四氢呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基和吡唑啉基。可利用的杂芳基包括下列中的任何一种噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2,3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，酚黄质基(phenoxanthiinyl)，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，白啶基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异噁唑基，呋咱基，吩噁嗪基，1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮基，7-氨基异香豆素-基，吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮基，1,2-苯并异噁唑-3-基，苯并咪唑基，2-羟吲哚基和2-氧代苯并咪唑基。其中杂芳基在环中含氮原子，此氮原子可以是N-氧化物的形式，例如，吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物等。本发明的某些化合物可以以立体异构体包括旋光异构体的形式存在。本发明包括所有立体异构体和这些立体异构体的外消旋混合物及单个对映异构体，它们可以按照本领域技术人员熟知的方法分离。药用加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐及草酸盐，以及无机或有机碱加成盐如氢氧化钠、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS,tromethane)和葡萄糖胺。前药的实例包括式Ⅰ-Ⅴ的化合物，其中R2是烷基或取代的烷基如CH2OCH3和CH2OCOCH3(AM酯)。此外，在AA含羧酸基团的情况中，R2是H的式Ⅰ-Ⅴ的前药的实例包括两个羧基中一个或两个被酯化(例如，用C1-C6醇)或为相应的酰胺形式(例如，与C1-C6胺)的化合物。其中R3、R4、R7、R8、R12或B基团被羟基、硫基或氨基取代的本发明化合物的其它前药包括本发明化合物的C1-C6酯、硫代酸酯和酰胺。预计酯、硫代酸酯和酰胺衍生物比母体化合物更具亲脂性，在体内会更容易被细胞吸收。还预期酯和硫代酸酯在体内被内源性酯酶裂解为羟基或巯基取代的母体化合物。本发明还涉及治疗对抑制哺乳动物患有的编程性细胞死亡有反应的疾病。用于本发明方法中的化合物的特别优选的实例由上述定义的式Ⅰ-Ⅴ代表。本发明的化合物可以用本领域技术人员已知的方法制备。具体地讲，式Ⅰ-V的化合物可以通过方案1列举的反应制备。中间体1按照Revesz等(TetrahedronLett.35,9693-9696,1994)的方法制备。将中间体1与N-保护的氨基酸的偶联，该氨基酸可以商购或可以由商购的化合物制备，如Z-苯基甘氨酸-OH(Z-Phg-OH)得到酰胺2。用Dess-Martin试剂按照Revesz等(TetrahedronLett.35.9693-9696，1994)的方法将酰胺2氧化得到非对映异构体混合物形式的化合物3。将该酯进行催化裂解得到游离酸4。方案1可以用于此方法中的非天然氨基酸的其它实例非限制性地包括以下化合物的对映异构和外消旋形式2-甲基缬氨酸，2-甲基丙氨酸，(2-异丙基)-β-丙氨酸，苯基甘氨酸，4-甲基苯基甘氨酸，4-异丙基苯基甘氨酸，3-溴代苯基甘氨酸，4-溴代苯基甘氨酸，4-氯苯基甘氨酸，4-甲氧基苯基甘氨酸，4-乙氧基苯基甘氨酸，4-羟基苯基甘氨酸，3-羟基苯基甘氨酸，3,4-二羟基苯基甘氨酸，3,5-二羟基苯基甘氨酸，2,5-二氢苯基甘氨酸，2-氟苯基甘氨酸，3-氟苯基甘氨酸，4-氟苯基甘氨酸，2,3-二氟苯基甘氨酸，2,4-二氟苯基甘氨酸，2,5-二氟苯基甘氨酸，2,6-二氟苯基甘氨酸，3,4-二氟苯基甘氨酸，3,5-二氟苯基甘氨酸，2-(三氟甲基)苯基甘氨酸，3-(三氟甲基)苯基甘氨酸，4-(三氟甲基)苯基甘氨酸，2-(2-噻吩基)甘氨酸，2-(3-噻吩基)甘氨酸，2-(2-呋喃基)甘氨酸，3-吡啶基甘氨酸，4-氟苯基丙氨酸，4-氯苯基丙氨酸，2-溴代苯基丙氨酸，3-溴代苯基丙氨酸，4-溴代苯基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，3-(2-喹啉基)丙氨酸，3-(9-蒽基)丙氨酸，2-氨基-3-苯基丁酸，3-氯苯基丙氨酸，3-(2-噻吩基)丙氨酸，3-(3-噻吩基)丙氨酸，3-苯基丝氨酸，3-(2-吡啶基)丝氨酸，3-(3-吡啶基)丝氨酸，3-(4-吡啶基)丝氨酸，3-(2-噻吩基)丝氨酸，3-(2-呋喃基)丝氨酸，3-(2-噻唑基)丙氨酸，3-(4-噻唑基)丙氨酸，3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙氨酸，3-(1,2,4-三唑-3-基)-丙氨酸，六氟缬氨酸，4,4,4-三氟缬氨酸，3-氟缬氨酸，5,5,5-三氟亮氨酸，2-氨基-4,4,4-三氟丁酸，3-氯丙氨酸，3-氟丙氨酸，2-氨基-3-氟丁酸，3-氟正亮氨酸，4,4,4-三氟苏氨酸，L-烯丙基甘氨酸，叔-亮氨酸，炔丙基甘氨酸，乙烯基甘氨酸，S-甲基半胱氨酸，环戊基甘氨酸，环己基甘氨酸，3-羟基正缬氨酸，4-氮杂亮氨酸，3-羟基亮氨酸，2-氨基-3-羟基-3-甲基丁酸，4-硫代异亮氨酸，阿雪维菌素，鹅膏蕈氨酸，使君子氨酸，2-二氢茚基甘氨酸，2-氨基异丁酸，2-环丁基-2-苯基甘氨酸，2-异丙基-2-苯基甘氨酸，2-甲基缬氨酸，2,2-二苯基甘氨酸，1-氨基-1-环丙烷甲酸，1-氨基-1-环戊烷甲酸，1-氨基-1-环己烷甲酸，3-氨基-4,4,4-三氟丁酸，3-苯基异丝氨酸，3-氨基-2-羟基-5-甲基己酸，3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸，3-氨基-3-(4-溴代苯基)丙酸，3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸，3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸，3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸，3-氨基-3-(2-氟苯基)丙酸，3-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸和3-氨基-3-(1-萘基)丙酸。这些非天然氨基酸可以由下列供应商商购，包括Aldrich,Sigma,Fluka,Lancaster,ICN,TCI,AdvancedChemTech,OakwoodProducts,IndofineChemicalCompany,NSCTechnology,PCRResearchChemicals,Bachem,AcrosOrganics,Celgene,BionetResearch,TygerScientific,Tocris,ResearchPlus,AshStevens,Kanto，Chiroscience和PeninsulaLab。下列氨基酸可以按照以下文献合成3,3,3-三氟丙氨酸(Sakai,T.等，Tetrahedron1996,52,233)及3,3-二氟丙氨酸(D’Orehymont,H.Synthesis1993,10,961)。可以用来代替Z的其它N-保护基包括乙酰基(Ac)，叔丁氧羰基(Boc)，甲氧基羰基或乙氧基羰基。本发明的一个重要方面是发现了式Ⅰ-Ⅴ的化合物是有效的卡斯帕酶抑制剂。因此，这些抑制剂预计可以在发生细胞、组织或整个器官损失的多种临床病症中减慢或阻断细胞死亡。在局部缺血和兴奋毒性的多种病症中，本发明的细胞死亡抑制剂可以用于降低或防止神经系统(脑、脊柱和外周神经系统)的细胞死亡，这些病症包括但不限于由于中风产生的病灶局部缺血、由于心动停止造成的脑局部缺血以及脊柱外伤(Emery等，J.Neurosurgery,89911-920(1998))。一个特别的用途是治疗高危分娩中婴儿出生期间或溺水期间的氧缺乏。这些细胞死亡抑制剂还可以用来降低或防止由于外伤造成的神经系统中的细胞死亡(例如，脑外伤)、病毒感染或放射引起的神经细胞死亡(例如，癌症放疗的副作用)。这些细胞死亡抑制剂还可以用来降低或防止一定范围的神经变性疾病的细胞死亡，包括但不限于早老性痴呆(Mattson等，BrainPes.807167-176(1998))，杭廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化及脊髓延髓萎缩。本发明细胞死亡抑制剂的体内神经保护性质可以在大鼠暂时性脑局部缺血模型中检测(Xue等，Stroke21166(1990))。本发明的细胞死亡抑制剂可以用来降低或防止可能导致心肌死亡的任何病症中的细胞死亡(Black等，J.Mo1.Cel.Card.30733-742(1998)和Maulik等，FreeRadic.Biol.Med.24869-875(1998))。这包括由于心肌局部缺血和再灌注、心力衰竭和心肌病引起的心肌梗塞。一个具体的应用是降低或防止在心脏的某些病毒感染中发生的心肌细胞死亡。本发明的细胞死亡抑制剂的体内活性可以用Rodriguez等人描述的“小鼠肝编程性细胞死亡”模型检测(Rodriguez等，J.Exp.Med.,1842067-2072(1996))。在此模型中，用抗Fas抗体静脉内(Ⅳ)处理小鼠，该抗体引起肝脏和其它器官的大量编程性细胞死亡，导致总体的器官衰竭和死亡。此模型用于间接检测本发明细胞死亡抑制剂的系统生物利用度，及其体内抗编程性细胞死亡的性质。本发明的细胞死亡抑制剂因此可以用于降低或防止肝细胞的编程性细胞死亡(Jones等，Hepatology271632-42(1998))，如在脓毒病(Jaeschke等，J.Immunol.1603480-3486(1998))及1型遗传性高酪氨酸血症(HT1)(Kubo等，Prov.Natl.Acad.Sci.USA,959552-9557(1998)中。本发明的细胞死亡抑制剂还可以用于治疗肝炎(Suzuki，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.217450-454(1998))。本发明的细胞死亡抑制剂可以用于降低和防止视网膜神经元的细胞死亡(Kermer等，J.Neurosci.184656-4662(1998)和Miller等，Am.J.Vet.Res.59149-152(1998))，其可发生于眼内压增高(如青光眼)或与老年有关的视网膜病(如老年性视斑的生成)的疾病中。这些抑制剂还可以用来治疗视网膜的遗传性退化疾病，如视网膜炎色素沉着。本发明的细胞死亡抑制剂还可以用来降低或防止肾中的细胞死亡。这包括肾淀粉样变性病(Hiraoka等，NipponJinzoGakkaiShi,40276-83(1998))，急性肾衰竭(Lieberthal等，SeminNephro1．18505-518(1998))，环孢菌素A引起的鼠小管上皮细胞死亡(Ortiz等，KidneyInternationalSupp.68S25-S29(1998))和HIV引起的肾病(Conaldi等，J.Clin．Invest.l022041-2049(1998))。本发明的细胞死亡抑制剂还可以用于降低或防止由于慢性酒精摄入引起的口腔粘膜的细胞死亡(Slomiany等，Biochem.Mol.Int.451199-1209(1998))。本发明的细胞死亡抑制剂还可以用于降低或防止植物的细胞死亡(Richberg等，Curr.Opin.PlantBiol.1480-485(1998))，例如由于病原体引起的植物细胞死亡(Pozo等，Curr.Bio1.81129-1132(1998)和Greenberg等，Cell,77551-563(1994))。本发明的细胞死亡抑制剂还可以用于将低或防止由于放射和紫外照射引起的细胞死亡(Sheikh等，Oncogene,172555-2563(1998))。本发明的细胞死亡抑制剂还可以用于降低或防止骨髓发育不良综合征(MDS)中骨髓细胞的编程性死亡(Mundle等，Am.J.Hemato1.6036-47(1999))。本发明的细胞死亡抑制剂还可以用于免疫系统的细胞的提前死亡，并特别用于治疗免疫缺陷病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、严重的合并免疫缺陷综合征(SCIDS)和相关疾病。这些细胞死亡抑制剂还可以用于治疗放射引起的免疫抑制。人器官和组织移植是器官衰竭的常用治疗手段。但是，在移植过程中，供体的器官或组织有细胞死亡的危险，因为在移植给宿主前其缺乏正常的血液供应。通过给供体器官或组织输注细胞死亡抑制剂，或者通过给器官/组织保存介质直接加入细胞死亡抑制剂，可以处理此局部缺血状态。细胞死亡抑制剂也可以用于降低或防止已移植后供体器官/组织的细胞死亡，以保护其不受宿主免疫细胞的作用，这些免疫细胞通过靶向的编程性细胞死亡杀死它们的靶细胞。细胞死亡抑制剂的这种细胞保护作用还可以用来防止用于体外受精的人或动物精子或卵细胞的死亡。这些抑制剂可以用于细胞收集过程中并也可以用在保存介质中。哺乳动物细胞系、昆虫细胞和酵母细胞常用来生产大量的重组蛋白质(如抗体、酶或激素)以用于工业或医药业。由于生长条件、所表达的重组分子的特性(一些是有毒的)以及其它一些未知的因素，一些这样的细胞系寿命有限。工业用细胞系的寿命通过在生长培养基中以浓度为1-100M加入这些细胞死亡抑制剂可以得以延长。控制头发生长和脱落的因素在很大程度上是未知的。但是，一些证据表明毛囊退化(称作毛发生长中期)可能部分是由于编程性细胞死亡引起的。因此，应注意到本发明的细胞死亡抑制剂可以用于治疗由于不同病症引发的脱发，包括但不限于男性秃顶、放射诱发的或化疗引起的脱发及由于情绪紧张引起的脱发。还有证据表明编程性细胞死亡在毛发颜色的损失中起作用。因此，应注意到本发明的细胞死亡抑制剂还可以用于治疗或防止毛发的早生华发的现象。在接触高水平的辐射、热或化学品后，可能发生皮肤上皮细胞的死亡。应考虑到本发明的细胞死亡抑制剂可以用来治疗、降低或防止此类皮肤损伤。在一个具体的应用中，这些细胞死亡抑制剂可以作为局部制剂(如软膏)的一部分施用，来治疗急性过度暴晒和防止皮肤的起泡和剥落。Go1dberg等(NatureGenetics13442-449(1996))最近报告huntingtin，一种Huntington舞蹈病(HD)基因的蛋白产物，可以被CPP32而不是ICE裂解。HD进行的突变是HD基因的5′末端的CAG三核苷酸的扩展。此三核苷酸扩展超过36个重复单位就与HD的临床表象有关。CAG扩展促进了CPP32裂解huntingtin，于是与CPP32在HD的编程性细胞死亡中的作用有联系。具有CPP32抑制活性的本发明化合物可用于阻断CPP32引起的编程性细胞死亡，因此可用于预防和治疗HD及其它以三核苷酸重复单位的扩展为特征的疾病如肌强直性营养不良、脆性X精神阻滞、脊髓延髓肌肉萎缩、Ⅰ型脊髓小脑atoxia和Dentato-Rubropallidoluysian萎缩。本发明范围内的组合物包括含达到其目的的有效量的本发明的化合物。尽管个体需要因人而异，确定每个组份的有效量的最佳范围是本领域技术人员的一般知识。一般来说，这些化合物可以以剂量每天0.0025至50mg/kg接受治疗的哺乳动物体重，或用量相当的其药用盐，给哺乳动物如人口服，以治疗编程性细胞死亡介导的疾病，例如，神经元细胞死亡、心脏病、视网膜病、多囊性肾病和免疫系统疾病。优选口服约0.01至约10mg/kg以治疗或预防这些疾病。对于肌注，剂量一般约是口服剂量的一半。例如，为了治疗或预防神经元细胞死亡，适宜的肌注剂量应是约0.0025至约25mg/kg，且首选约0.01至约5mg/kg。单位口服剂量可包括约0.01至约50mg，优选约0.1至约10mg的化合物。此单位剂量可以以一片或多片每天一次或多次给药，其中每片含约0.1至约10，便利的是约0.25至50mg的化合物或其溶剂化物。在局部制剂中，该化合物的浓度可以是约0.01至100mg每克载体。除了以粗原料的形式使用此化合物，本发明的化合物可以作为药剂的一部分，该药剂含有适宜的药用载体，包括有利于将这些化合物加工为可以药用的这些制剂的赋形剂和辅剂。优选这些制剂，特别是可以口服并可以用于优选的给药类型的制剂，如片剂、糖衣丸、胶囊，以及可以直肠给药的制剂如栓剂，以及注射或口服给药的适宜的溶液剂，含约0.01至99％，优选约0.25至75％的活性化合物(一种或多种)，以及赋形剂。也包括在本发明范围内的是本发明化合物的无毒药用盐。通过将本发明特定的细胞死亡抑制剂的溶液与药用无毒酸如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸等的溶液混合形成酸加成盐。通过将本发明特定细胞死亡抑制剂的溶液与药用无毒碱如氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠、Tris等的溶液混合形成碱加成盐。本发明的药物组合物可以给任何可能得益于本发明化合物有益作用的哺乳动物使用。这些动物中最重要的是哺乳动物，例如，人，虽然本发明不打算受此限制。本发明的药物组合物可以通过可达到其预期目的的任何方式给药。例如，可以通过非肠道、皮下的、静脉内、肌肉内、腹膜内、透皮、颊部、鞘内、颅内或局部途径给药。或者，常可以通过口服给药。给药剂量将依赖于患者的年龄、健康状况及体重，目前使用的治疗类型、治疗频率(如果治疗)及需要达到作用的特性。本发明的药物制剂以已知方式制备，例如，通过常规混合、制粒、糖衣、溶解或冻干手段。因此，口服用药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合，选择性地研磨所得混合物并在加入适宜辅剂(如果需要或必要)后加工此颗粒的混合物，得到片剂或糖衣丸芯。具体地讲，适宜的赋形剂是填充剂如糖类，如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉糊，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解剂如上述淀粉及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。辅剂首选是助流剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇。如果适当，可以给糖衣丸芯提供抗胃液的适宜的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其中可以选择性含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、涂漆溶液及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备抗胃液的包衣，使用适宜的纤维素制剂如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯。可以给片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素，例如，为了定性或为了确定活性化合物剂量的组成。可以口服使用的其它药剂包括推入配合(pushfit)的明胶胶囊及明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。推入配合的胶囊可以含有颗粒形式的活性化合物，其可以与填充剂如乳糖，粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及选择性存在的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解于或悬浮于适宜的液体中，如脂肪油或液体石蜡。此外，可以加入稳定剂。可以直肠使用的可能的药剂包括，例如，栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质混合组成。适宜的栓剂基质为，例如，天然或合成甘油三酯或石蜡烃。此外，还可以使用明胶直肠用胶囊，其由活性化合物与基质组成。可能的基质包括，例如，液体甘油三酯，聚乙二醇或石蜡烃。非肠道给药的适宜的制剂包括水溶形式的活性化合物(例如水溶性盐和碱溶液)的水溶液。此外，可以使用作为适当的油性注射混悬剂的活性化合物的悬浮液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如，芝麻油或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯，或聚乙二醇400(这些化合物溶解于PEG400中)。含水注射混悬剂可以含有增加此混悬剂粘度的物质，例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。此混悬剂还可以选择性地含有稳定剂。按照本发明的一个方面，本发明的化合物用于局部或非肠道制剂中并用于治疗皮肤损伤，例如，由于接触高水平的辐射，包括紫外线辐射、热或化学品引起的。在这些组合物中还可以掺入对皮肤具有治疗作用的一种或多种其它物质。因此，该化合物还可以含有一种或多种能够增加皮肤中cAMP水平的化合物。适宜的化合物包括含量为约0.1％的腺苷或核酸水解产物，及含量为约0.5-5％的罂粟碱，这两个含量都是基于此组合物的重量。还适合含有的是β-肾上腺素能激动剂如含量为约0.1-2％的异丙肾上腺素或含量为约0.1-1％的cAMP，两个含量也都是基于此组合物的重量。可以掺入本发明组合物中的另类活性组份的其它适宜类型包括已知对皮肤具有有利作用的任何化合物。这些化合物包括视黄醇类衍生物如含量为约0.003-0.3％(重量)的维生素A，及苯并二氢吡喃醇如含量为约0.1-10％(重量)的维生素E或其衍生物，二者都是基于此组合物的重量。此外，抗炎剂和皮肤角质层增生剂可以掺混在化妆组合物中。典型的抗炎剂是皮质类固醇如含量为约0.25-5％(重量)的氢化可的松或其乙酸酯，或皮质类固醇如含量为约0.025-0.5％(重量)的地塞米松，二者都是基于此组合物的重量。典型的皮肤角质层增生剂是含量为约0.1-20％(重量)煤焦油或含量约0.05-2％(重量)的蒽地酚，二者都是基于此组合物的重量。通过选择适当的载体，本发明的局部组合物优选配制为油、霜、洗剂、软膏等。适当的载体包括植物油或矿物油，白凡士林(白软石蜡)，支链脂肪或油，动物脂肪及高分子量醇(碳原子数大于12)。优选的载体是活性物质能溶解于其中的那些。还可以加入乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，如果需要还可以加入着色剂或香料。此外，这些局部制剂中可以使用透皮促进剂。这些促进剂的实例请见美国专利3989816和4444762。优选用矿物油、自身乳化的蜂蜡和水的混合物配制霜剂，在该混合物中混合了溶解于小量的油如杏仁油中的活性组份。此霜剂的典型实例是含约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油和约1份杏仁油的制剂。通过将活性组份在植物油如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并让其冷却可以配制软膏。此软膏的典型实例是含约30％杏仁油和约70％(重量)白软石蜡的制剂。通过将活性组份溶解于适宜的高分子量醇如丙二醇或聚乙二醇中，可以方便地制备洗剂。此外，这些组合物可以含有其它药用制剂、生长因子、伤口密封剂、载体等本领域技术人员显而易见的试剂。本发明的组合物给已患有皮肤损伤如烧伤的温血动物如人使用，其用量足以让愈合过程进行得比患者不治疗时更快。此用途的有效量将依赖于皮肤损伤的严重性及接受治疗的患者的总体健康状况。如果需要，则调整长时间内的维持剂量。对于兽用，如果需要可以使用较高的剂量。在动物患毛发生长降低的情况下，本发明的组合物以足以增加毛发生长速度的用量使用。此用途的有效量将依赖于毛发生长降低的程度，及接受治疗的对象的总体健康水平。如果需要，则调整长时间内的维持剂量。对于兽用，如果需要可以使用较高的剂量。当这些化合物给植物使用时，它们可以给植物的叶和/或茎和/或花施用，例如通过喷雾。这些化合物可以以特定的形式喷雾，或溶解于或悬浮于适当的载体中，例如，在水或油－水乳液中。这些化合物还可以与植物的土壤混合。在此实施方案中，这些化合物通过植物的根吸收。下列实施例是本发明方法和组合物的举例说明而不是对其进行限制。对临床治疗中常见的且本领域技术人员显而易见的多种条件和参数的其它适当修改和适应性改变，包括在本发明的实质和范围内。实施例1Z-[(S)-Phg]-Asp-fmk步骤A.Z-(S)-苯基甘氨酸室温下，向(S)-(+)-苯基甘氨酸(2.0g,13.2mmol)的2N氢氧化钠水溶液(30mL)中加入氯甲酸苄基酯(2.3mL,16.2mmo1)。将所得溶液室温下搅拌5小时，并酸化至pH=1。过滤收集所得白色固体，用水洗涤并真空干燥并得到标题化合物(2.5g,8.8mmol,67％)。1HNMR(CDCl3)δ8.05(d,J=8.4,1H),7.40-7.28(m,10H)，5.12(d,J=8.4,1H)。步骤B.5-氟-3-[Z-(S)-苯基-Gly-酰氨基]-4-羟基戊酸叔丁基酯向Z-(S)-苯基甘氨酸(205mg,0.72mmol)的THF(10mL)溶液中加入1-(2-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(148mg,0.77mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(112mg,0.73mmol)和二甲基氨基吡啶(DMAP)(61mg,0.50mmol)。将所得混合物室温下搅拌5分钟，然后向其中加入3-氨基-5-氟-4羟基戊酸叔丁基酯(98mg,0.47mmol)的THF(5mL)溶液。将所得混合物室温下搅拌3天。将THF真空蒸发得到残余物，将此残余物溶解于50mL乙酸乙酯。用2NHCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤此溶液，用硫酸钠干燥，真空浓缩并将此残余物通过闪式色谱纯化(EtOAc/己烷6/5)得到标题化合物，为无色油状物(200mg,0.42mmol,90％)。1HNMR(CDCl3)δ7.36-7.26(m,10H),6.74-6.49(m,1H),5.98(m,1H),5.14-5.02(m,3H),4.50-3.91(m,4H),2.68-2.51(m,2H),1.41-1.33(m,9H)。步骤C.Z-[(S)-Phg]-Asp(Ot-Bu)-fmk向Dess-Martin全碘烷(0.67g,1.59mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浮液中加入5-氟-3-(Z-苯基-Gly-酰氨基)-4-羟基戊酸叔丁基酯(150mg,0.32mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。将此混合物回流20小时，冷却至室温，并加入含1.0g硫代硫酸钠的25mL饱和碳酸氢钠水溶液。将所得混合物搅1小时，用1∶1己烷/EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物，为潮湿的白色固体(140mg,0.30mmol,94％)。1HNMR(CDCl3)δ7.37-7.31(m,10H),6.84(d,J=6.9,1H),6.03-5.96(m,1H),5.23-4.65(m,6H),3.03-2.58(m,2H),1.40,1.29(2s,9H)。步骤D.Z-[(S)-Phg]-Asp-fmk向Z-[(S)-Phg]-Asp(Ot-Bu)-fmk(140mg,0.30mmol)的5mL二氯甲烷溶液中，加入1mL的TFA。将所得溶液室温下搅拌1小时。真空蒸发溶剂得到残余物，将此残余物通过闪式色谱(丙酮)纯化，得到标题化合物，为白色固体(110mg,0.26mmol，87％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.80(m,1H),8.00(s,1H),7.97-7.67(m,1H),7.47-7.20(m.10H),5.26-4.94(m,2H),5.03(s,2H),4.54(s,1H),2.68-2.56(m,2H)。实施例2Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk按照实施例1描述的四步反应由DL-2-甲基缬氨酸制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.00(brs,1H),7.35(s,5H),4.99(s,2H),5.10-4.53(m,3H),2.88-2.48(m,2H),1.95(s,1H),1.30,1.27(2s,3H),0.86-0.80(m,6H)。实施例3Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk按照实施例1描述的三步反应由Z-DL-2-甲基丙氨酸制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.00(brs,1H),7.35(s,5H),4.99(s,2H),5.10-4.53(m,3H),2.88-2.48(m,2H),1.95(s,1H),1.30．1.27(2s,3H),0.86-0.80(m,6H)。实施例4Z-(2-异丙基-β-Ala)-Asp-fmk步骤A．2-异丙基氰基乙酸乙酯将氰基乙酸乙酯(2.0mL,18.7mmol)，K2CO3(4.0g,28.9mmol)和2-碘代丙烷(3.2mL,32.0mmol)在丙酮(30mL)中的混合物回流48小时。将其用1∶1已烷/EtOAc(120mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油状物(2.7g,17.4mmol,93％)。1HNMR(CDCl3)δ4.27(q,J=7.2,2H),3.39(d,J=5.7,1H),2.42(m,1H),1.32(t,J=7.2,3H),1.13(d,J=7.2,3H),1.10(d,J=6.6,3H)。步骤B.3-氨基-2-异丙基丙酸盐酸盐将2-异丙基氰基乙酸乙酯(2.7g,17.4mmol)，浓HCl(3.0mL)和PtO2(107mg)在乙醇(50mL)中的混合物在氢气氛(48.5psi)下摇动24小时。滤掉催化剂。将此滤液真空浓缩至约5mL，并加入2NHCl(15mL)。将所得溶液用1∶1己烷/EtOAc(2×25mL)洗涤。然后，将所得水溶液回流24小时，冷却至室温，用1∶1己烷/EtOAc(25mL)洗涤，真空浓缩得到产物，为粘稠液体(1.8g,10.7mmol,61％)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.03(s,2H),3.01-2.79(m,2H),2.55-2.48(m,1H),2.00(m,1H),0.90-0.87m,6H)。然后，按照实施例1描述的四步反应由3-氨基-2-异丙基丙酸盐酸盐(2-异丙基-β-丙氨酸)制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-D6)δ8.33(brs,1H),7.31(s,5H),7.21(brs,1H),4.98(s,2H),5.22-4.97(m,1H),4.64-4.50(m,1H),3.16(m,2H),2.62(m,2H),2.25(m,1H),1.70(m,1H),0.89-0.82(m,6H)。实施例5Z-(F3-Val)-Asp-fmk按照实施例1描述的四步反应由4,4,4-三氟-DL-缬氨酸(F3-Val)制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.53(brs,1H),8.74-7.76(m,2H),7.34(s,5H),5.24-4.32(m,4H),5.05(s,2H),2.92-2.58(m,3H),1.24-0.85(m,3H)。实施例6Z-(2-Thg)-Asp-fmk按照实施例1的四步反应由2-噻吩基-DL-甘氨酸(2-Thg)制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.80(m,1H),8.08(brs,1H),7.45-6.94(m,8H),5.51(d,J=7.8,1H),5.04(s,2H),5.20-4.80(m,2H),4.55(m,1H),2.62(m,2H)。实施例7Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk按照实施例1描述的四步反应由2-氟苯基-DL-甘氨酸(2-F-Phg)制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ12.45(brs,1H),8.73(s,1H),8.10(s,1H),7.33-7.16(m,9H),5.46(d,J=6.9,1H),5.04(s,2H),5.20-4.32(m,3H),2.70-2.40(m,2H)。实施例8Z-(L-2-Tha)-Asp-fmk按照实施例1描述的四步反应由3-(2-噻吩基)-L-丙氨酸(2-Tha)制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.62(brs,1H),7.65(s,1H),7.33-6.90(m,7H),4.99(s,2H),5.20-4.85(m,1H),4.85(brs,1H),4.23(brs,1H),3.19-2.96(m,3H),2.66(brs,2H)。实施例9Z-[(R)-Phg]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(R)-苯基甘氨酸((R)-Phg)制备此标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.00(m,1H),7.39-7.33(m,10H),5.27(m,1H),5.03(s,2H),4.55(s,1H)。实施例10Z-(3-Ph-β-Ala)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(DL)-3-氨基-3-苯基丙酸(3-ph-β-Ala)制备此标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.92(m,1H),7.30(m,10H),5.04-4.45(m,6H),2.60-2.58(m,2H)。实施例11Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(DL)-2-(4-氯苯基)甘氨酸(4-Cl-Phg)制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.06(m,1H),7.40-7.33(m,9H),5.28-5.26(m,2H),5.03(s,2H),4.54(s,1H),2.64(m,2H)。实施例12Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(DL)-2-(4-氟苯基)甘氨酸(4-F-Phg)制备此标题化合物，为棕色固体(109mg,0.25mmol。1HNMR(DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.43-7.33(m,9H),5.27(m,2H),5.07(s,2H),4.54(s,1H),2.88-2.72(m,2H)。实施例13Z-[(L)-2-Thg]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(L)-(2-噻吩基)甘氨酸((L)-2-Thg)制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.10(s,1H),7.87-7.85(m,1H),7.34(m,5H),7.05-6.97(m,2H),5.51-5.49(m,1H),5.05(s,2H),4.74(s,2H),4.59-4.56(m,1H),2.78-2.65(m,2H)。实施例14Z-(3-Thg)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(DL)-(3-噻吩基)甘氨酸(3-Thg)制备此标题化合物，为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.00(s,1H),7.34(m,5H),7.13(s,1H),5.33(m,2H),5.04(s,2H),4.56-4.36(m,1H),2.70-2.59(m,2H)。实施例15Z-[(L)-3-Thg]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(L)-(3-噻吩基)甘氨酸((L)-3-Thg)制备此标题化合物，为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.99(s,1H),7.34(m,5H),7.14(s,1H),5.33(m,1H),5.04(s,2H),4.56(m,1H)。实施例16Z-[(L)-3-CN-Ala]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(L)-3-氰基-丙氨酸((L)-3-CN-Ala)制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.59(s,1H),7.97-7.82(m,1H),7.34(m,5H),5.06(s,2H),4.54(s,1H),4.38(s,1H),2.93-2.81(m,2H),2.61(m,2H)。实施例17Z-[(L)-1-Nal]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(L)-3-(1-萘基)-丙氨酸制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.19-8.17(m,1H),7.93-7.29(m,14H),4.92(s,2H),4.61-4.36(s,3H),3.45(m,2H),2.72(m,2H)。实施例18Z-[(L)-Cha]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(L)-3-环己基丙氨酸制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.33(m,5H),5.02(s,2H),4.02(s,1H),2.73(m,2H),1.61-1.12(m,13H)。实施例19Z-[(L)-3-Cl-Ala]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(L)-3-氯丙氨酸制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.63(s,1H),7.34(m,5H),5.04(s,2H),2.72(m,2H)。实施例20Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(DL)-3-氟丙氨酸制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.95-7.66(m,1H),7.35(m,5H),5.05(s,2H),4.63-4.47(m,1H)。实施例21Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由2-氨基-4，4，4-三氟丁酸(3-CF3-Ala)制备此标题化合物，为棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.86-7.84(d,1H),7.62-7.59(d,1H),7.34(m,5H),5.05(s,2H),4.57(s,1H),2.72-2.65(m,2H)。实施例22Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由4-三氟甲基苯基甘氨酸(4-CF3-Phg)制备此标题化合物，为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.18(s,1H),7.70-7.64(m,4H),7.34(m,5H),5.42(s,1H),5.04(s,2H),4.55(s,1H).实施例23Z-(3-Me2N-Ala)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(DL)-二甲基氨基-丙氨酸(3-Me2N-Ala)制备此标题化合物，为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.40-7.34(m,5H),5.06-4.99(m,3H),4.57-4.37(m,1H),2.60(s,10H)。实施例24Z-[3-F-3-Me-Ala]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由2-氨基-3-氟丁酸(3-F-3-Me-Ala)制备此标题化合物，为固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.34(m,5H),5.03(s,2H),4.54(s,lH),2.55(m,2H),1.39-1.22(m,3H)。实施例25Z-[(L)-Chg]-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由(L)-环己基甘氨酸((L)-Chg)制备此标题化合物，为黄色固体。1HNNM(DMSO-d6)δ8.38(s,1H),7.33(m,5H),5.00(s,2H),4.56-4.44(m,1H),3.86-3.80(m,1H),2.67(m,2H),1.62-1.56(m,11H)。实施例26Z-(2-Fug)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由2-呋喃基-Gly制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.59(brs,1H),8.09-7.47(m,3H),7.32-7.26(m,5H),6.94(m,1H),6.41-6.33(m,2H),5.36(m,1H),5.20-4.95(m,2H),5.04(s,2H),5.46(m,1H),2.56-2.40(m,2H)。实施例27Z-(3-F-Val)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由3-氟-Val制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.57(brs,1H),7.85-7.57(m,1H),7.39(s,5H),7.08(s,2H),4.59(m,1H),4.33(m,1H),2.65(m,2H),1.35(d,J=21.9,6H)。实施例28Z-(2-Abu)-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由2-氨基丁酸(Abu)制备此标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6),δO.831(t,3H,J=7),1.60(m,2H),2.90(m,1H),4.47(m,1H),5.01(m,2H),5.20(m,1H),7.34(s,5H),7.48(m,1H),8.23(m,1H)。实施例29Z-Tle-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由叔－亮氨酸(T1e)制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.51(brs,1H),7.36(brs,5H),5.04(brs,2H),5.30-4.95(m,2H),4.63(brs,1H),3.89(s,1H),2.80-2.50(m,2H),0.91(s,9H)。实施例30Z-Cpg-Asp-fmk按照实施例1描述的4步反应由环戊基甘氨酸(Cpg)制备此标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.37-7.28(m,5H),6.85(d,J=7.5,1H),5.12-5.03(m,2H),5.09(s,2H),4.84(brs,1H),4.07(m,1H),2.90-2.75(m,2H),2.28(m,1H),1.80-1.30(m,8H)。实施例31酶活性Cbz-Phg-Asp-fmk作为卡斯帕酶-3(CPP32)抑制剂的活性在荧光酶检测中检测。用杆状病毒作为载体在昆虫宿主细胞(sf9细胞)中表达DNA克隆编码这些酶来制备重组卡斯帕酶-3蛋白质。见Webb,N.R.等，“用重组杆状病毒表达蛋白质”，Techniques2173-188(1990)。用连接产生荧光的离去基团的合成肽底物检测酶活性。用此酶裂解合成底物产生荧光信号，此信号在分光荧光计中或在荧光检测微量板读数器中读取。用下列缓冲条件检测卡斯帕酶-3活性100mMHEPESpH7.5,含10％蔗糖，1％CHAPS。卡斯帕酶-3的肽底物是Asp-Glu-Val-Asp-AMC。在K2浓度为5μM使用底物。此酶活性的检测一般在30℃下进行30分钟。表Ⅱ列出了Cbz-Phg-Asp-fmk和其它二肽作为卡斯帕酶-3抑制剂的IC50。表Ⅱ.作为卡斯帕酶-3抑制剂的二肽的活性<tablesid="table2"num="002"><table>名称卡斯帕酶-3IC50(μM)z-[(S)-Phg]-Asp-fmk0.10Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk2.3Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk1.4Z-(2-i-Pr--Ala)-Asp-fmk1.4Z-(F3-Val)-Asp-fmk0.60Z-(2-Thg)-Asp-fmk0.28Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk0.36z-(L-Tha)-Asp-fmk0.15Z-[(R)-Phg]-Asp-fmk0.39Z-(2-Fug)-Asp-fmk0.44Z-(3-Ph--Ala)-Asp-fmk4.7Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk0.27Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk1.2Z-[(L)-Chg]-Asp-fmk0.10Z-(3-F-Val)-Asp-fmk0.44Z-[(L)-2-Thg]-Asp-fmk0.51Z-(3-Thg)-Asp-fmk0.34Z-[(L)-3-Thg]-Asp-fmk0.26Z-[(L)-3-CN-Ala]-Asp-fmk0.53Z-[(L)-1-Nal]-Asp-fmk1.0Z-[(L)-3-Cl-Ala]-Asp-fmk1.0Z-[(L)-Chg]-Asp-fmk0.90Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk0.9Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk2.6Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk1.2Z-(3-Me2N-Ala]-Asp-fmk9.6Z-(3-F-3-Me-Ala)-Asp-fmk0.48Z-2-Abu-Asp-fmk0.10</table></tables>实施例32体内活性检测Cbz-Phg-Asp-fmk作为抗由抗-Fas抗体(克隆Jo2)引起的小鼠死亡的保护剂(Rodriguez,Ⅰ.等，J.Exp.Med.1842067-2072(1996))。使用重16-20g的SwissWebster雌性小鼠。随意摄取食物和水。以6μg/小鼠(80μl)使用纯化的仓鼠抗小鼠Fas单克隆抗体(克隆Jo2，商购)在硫酸盐缓冲液中的1mg/ml溶液。将Cbz-Phg-Asp-fmk溶解于0.05MTris碱中，用HCl将该Tris调节至pH8.5。将浓度为1-10mg/ml的Cbz-Phg-Asp-fmk以单剂量静脉内以1-5μl/g体重的量快速浓注。5组小鼠注射以6μg的Fas抗体/每只小鼠。抗体注射后5分钟，小鼠接受Tris载体对照或1,2.5,10或50mg/kg的Cbz-Phg-Asp-fmk。在24小时内观察小鼠的存活情况。表Ⅲ列出了用Cbz-Phg-Asp-fmk处理的小鼠的存活百分率。表Ⅲ.在一段时间内由于使用Cbz-Phg-Asp-fmk的存活率表Ⅲ结果表明本发明的化合物是抗Fas引起的小鼠死亡的有效抑制剂。以上已对本发明进行了充分描述，本领域技术人员应理解在不影响本发明或其任何实施方案的范围的前提下，在较大范围或相同范围的条件、制剂和其它参数下，可以同样实施。本文中引用的所有专利和公开物全部整体引入本文作为参考。序列表<110>CytoviaInc．<120>二肽卡斯帕酶抑制剂及其用途<130>1735.001CN01<140>US09/270，735<141>1999-03-16<150>US60/078，051<151>1998-03-16<160>2<170>PatentInVer.2.1<210>1<211>5<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述肽<400>1AlaTyrValHisAsp15<210>2<211>4<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工序列的描述肽<400>2AspGluValAsp权利要求1．通式Ⅰ的化合物或其药用盐或前药其中R1是N-末端保护基；AA是非天然氨基酸的残基或-氨基酸，R2是选择性取代的烷基或H。2．权利要求1的化合物，其中R1是叔丁氧羰基，乙酰基或苄氧羰基。3．权利要求1的化合物，其中R2是H、Me或乙酰氧基甲基。4．权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Ⅱ化合物或其药用盐或其前药其中R1是N-末端保护基；R2是选择性取代的烷基或H；而R3和R4独立地为卤代烷基，芳基，杂芳基，C1-C10烷基，链烯基，炔基，芳烷基，芳烯基，芳炔基和羟基烷基。5．权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Ⅲ表示的化合物或其药用盐或其前药，其中R1是N-末端保护基；R2是选择性取代的烷基或H；而R5，R6，R7和R8独立地为氢，卤代烷基，芳基，杂环基，杂芳基，C1-C10烷基，链烯基，炔基，芳烷基，芳烯基，芳炔基或羟基烷基；条件是R5-R8中至少一个不是氢原子。6．权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ⅳ表示的化合物或其药用盐或前药其中R1是N-末端保护基；R2是选择性取代的烷基或H；而R12是氢原子或C1-C10烷基；B是芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和碳环或饱和或部分不饱和杂环，其可以选择性被一个或多个选自如下的基团取代氢、卤素、C1-C6卤代烷基、C6-C10芳基、C4-C7环烷基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基(C1-C6)烷基、C6-C10芳基(C2-C6)链烯基、C6-C10芳基(C2-C6)炔基、C1-C6羟基烷基、硝基、氨基、氰基、C1-C6酰氨基、羟基、C1-C6酰氧基、C1-C6烷氧基、烷基硫基或羧基。7．权利要求6的化合物，其中R1是叔丁氧羰基、乙酰基或苄氧羰基。8．权利要求6的化合物，其中R2是H、Me或乙酰氧基甲基。9．权利要求6的化合物，其中B是选择性取代的苯基或环己基。10．权利要求6的化合物，其中R12是H。11．权利要求1的化合物，其中所述化合物是式Ⅴ表示的化合物或其药用盐或前药其中R1是N-末端保护基；R2是选择性取代的烷基或H；R12是氢原子或C1-C10烷基；R9、R10和R11独立地为氢，C1-C10烷基，卤素，卤代烷基，芳基，杂芳基，饱和或部分不饱和碳环或饱和或部分不饱和杂环；条件是R9-R11中至少一个是卤素，卤代烷基，杂芳基，饱和或部分不饱和碳环或饱和或部分不饱和杂环。12．权利要求11的化合物，其中R1是叔丁氧羰基，乙酰基或苄氧羰基。13．权利要求11的化合物，其中R2是H，Me或乙酰氧基甲基。14．权利要求11的化合物，其中R12是H。15．权利要求11的化合物，其中R12和R9是H，R10是烷基或卤代烷基，而R11是三氟甲基。16．权利要求11的化合物，其中R12是H，R9和R10独立地是氢、烷基或卤代烷基，而R11是F或杂芳基。17．权利要求1的化合物，其中所述化合物选自Boc-Phg-Asp-fmk，Boc-(2-F-Phg)-Asp-fmk，Boc-(F3-Val)-Asp-fmk，Boc-(3-F-Val)-Asp-fmk，Ac-Phg-Asp-fmk，Ac-(2-F-Phg)-Asp-fmk，Ac-(F3-Val)-Asp-fmk，Ac-(3-F-Val)-Asp-fmk，Z-Phg-Asp-fmk，Z-(2-F-Phg)-Asp-fmk，Z-(F-Val)-Asp-fmk，Z-Chg-Asp-fmk，Z-(2-Fug)-Asp-fmk，Z-(4-F-Phg)-Asp-fmk，Z-(4-Cl-Phg)-Asp-fmk，Z-(3-Thg)-Asp-fmk，Z-(2-Fua)-Asp-fmk，Z-(2-Tha)-Asp-fmk，Z-(3-Fua)-Asp-fmk，Z-(3-Tha)-Asp-fmk，Z-(3-Cl-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-F-Ala)-Asp-fmk，Z-(F3-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-F-3-Me-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-Cl-3-F-Ala)-Asp-fmk，Z-(2-Me-Val)-Asp-fmk，Z-(2-Me-Ala)-Asp-fmk，Z-(2-i-Pr-β-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-Ph-β-Ala)-Asp-fmk，Z-(3-CN-Ala)-Asp-fmk，Z-(1-Nal)-Asp-fmk，Z-Cha-Asp-fmk，Z-(3-CF3-Ala)-Asp-fmk，Z-(4-CF3-Phg)-Asp-fmk，Z-(3-Me2N-Ala)-Asp-fmk，Z-(2-Abu)-Asp-fmk，Z-Tle-Asp-fmk，Z-Cpg-Asp-fmk，Z-Cbg-Asp-fmk，Z-Thz-Asp-fmk，Z-(F3-Val)-Asp-fmk，及Z-Thg-Asp-fmk。18．药物组合物，其中含有权利要求1的化合物和药用载体。19．抑制细胞或组织的细胞死亡的方法，包括让所述细胞或组织接触有效量的权利要求1的化合物。20．治疗或改善动物的中枢或外周神经系统、视网膜神经元、心肌或免疫系统细胞的细胞死亡的方法，包括给需要此治疗或改善的动物使用有效量的权利要求1的化合物。21．权利要求20的方法，其中所述细胞死亡在中枢或外周神经系统中，并且是由于下列原因之一(a)选自由于中风产生的病灶局部缺血和由于心动停止造成的脑局部缺血的局部缺血和兴奋毒性病症；(b)外伤；(c)病毒感染；(d)辐射诱发的神经细胞死亡；(e)选自早老性痴呆，杭廷顿氏舞蹈病，帕金森氏病，朊病毒疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化及脊髓延髓萎缩；或(f)脊柱损伤。22．权利要求20的方法，其中所述细胞死亡在中枢或外周神经系统，并是由于特定基因的三核苷酸重复单位的扩展。23．权利要求20的方法，其中所述细胞死亡是由于杭廷顿氏舞蹈病。24．权利要求20的方法，其中细胞死亡是在心肌组织中，并是由于心肌梗塞、心力衰竭、心肌病或心脏的病毒感染。25．权利要求20的方法，其中所述细胞死亡在视网膜神经元中，并是由于增高的眼内压、老年视斑变性或视网膜炎色素沉着。26．权利要求20的方法，其中所述细胞死亡是在免疫系统中，并是由于选自如下的免疫缺乏病获得性免疫缺陷综合征、严重的合并性免疫缺陷综合征及辐射引起的免疫抑制。27．权利要求20的方法，其中所述细胞死亡是由于选自如下的自身免疫病红斑狼疮、类风湿性关节炎和Ⅰ型糖尿病。28．权利要求20的方法，其中所述的细胞死亡是由于Ⅰ型糖尿病。29．治疗或预防动物的多囊性肾病、肾淀粉样变性、急性肾衰竭、环孢菌素A引起的鼠小管上皮细胞死亡、HIV引起的肾病或贫血/红细胞生成的方法，包括给需要此治疗或预防的动物使用有效量的权利要求1的化合物。30．防止哺乳动物器官或组织由于缺乏正常的血液供应导致的细胞死亡的方法，包括给所述器官或组织接触有效量的权利要求1的化合物。31．权利要求30的方法，其中所述器官或组织在给哺乳动物移植前存在于保存介质中。32．权利要求30的方法，其中所述接触包括将所述化合物输注入此器官或组织，或将所述器官或组织在含所述化合物的保存介质中浸浴。33．在供者的器官或组织移植进入宿主后，降低或防止由于宿主免疫细胞的作用而导致的细胞死亡的方法，包括给需要的所述宿主使用有效量的权利要求1的化合物。34．降低或防止体外受精过程中所用哺乳动物精子或卵子死亡的方法，包括让所述精子或卵子接触有效量的权利要求1的化合物。35．延长哺乳动物或酵母细胞系寿命的方法，包括让所述细胞系接触权利要求1的化合物。36．权利要求35的方法，其中所述接触包括在细胞生长培养基中含有所述化合物。37．治疗或改善哺乳动物脱发或早生华发的方法，包括让需要的哺乳动物的所述毛发或毛囊接触权利要求1所述的化合物。38．权利要求37的方法，其中治疗的是脱发，且所述脱发是由于男性秃顶、辐射、化疗或情绪紧张引起的。39．治疗或改善由于接触高水平的辐射、热或化学品引起的哺乳动物皮肤损伤的方法，包括给需要的哺乳动物的皮肤施用权利要求1的化合物。40．权利要求39的方法，其中所述化合物是作为软膏的一部分施用的。41．权利要求39的方法，其中所述皮肤损伤是由于急性暴晒造成的，其中所述治疗降低皮肤的起泡和剥落。42．治疗或改善动物脓毒病的方法，包括给需要的动物使用有效量的权利要求1的化合物。43．治疗或改善动物肝炎的方法，包括给需要的动物使用有效量的权利要求1的化合物。44．治疗或改善遗传性1型高酪氨酸血症的方法，包括给需要的动物使用有效量的权利要求1的化合物。45．治疗或改善慢性酒精摄入引起的动物口腔粘膜细胞死亡的方法，包括给需要的动物使用有效量的权利要求1的化合物。46．治疗或改善植物或花细胞死亡的方法，包括给需要的所述植物或花使用有效量的权利要求1的化合物。47．治疗或改善辐射或紫外照射引起的动物细胞死亡的方法，包括给需要的动物使用有效量的权利要求1的化合物。48．治疗或改善骨髓发育不良综合征(MDS)中的骨髓细胞的编程性细胞死亡的方法，包括给需要的动物使用有效量的权利要求1所述的化合物。全文摘要本发明涉及通式(Ⅰ)表示的新的二肽:其中R文档编号C07K5/065GK1297354SQ99805211公开日2001年5月30日申请日期1999年3月16日优先权日1998年3月16日发明者蔡遂雄,J·德鲁,王炎,E·韦伯申请人:西托维亚公司