作为趋化细胞因子受体5调制剂的哌啶的制作方法

专利名称：作为趋化细胞因子受体5调制剂的哌啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物。这些化合物存在特有的但不是排他性的作为药物的用途，尤其是作为CCR5调制剂的用途。
本发明还涉及包括这些化合物的制剂或剂型、这些化合物在药物制剂或剂型制备中的用途和治疗方法，尤其是抗炎疾病与疾患的治疗，还涉及HIV-1与遗传学上有关逆转录病毒感染的治疗和预防。
本发明化合物是趋化因子CCR5受体、特别是存在于人体内某些细胞表面上的那些的活性调制剂、尤其是拮抗剂。CCR5受体调制剂可用于各种炎性疾病与疾患的治疗和预防，还可用于HIV-1与遗传学上有关逆转录病毒感染的治疗和预防。
“趋化因子”的名称是“趋化性细胞因子”的缩写。趋化因子包含一大类蛋白质，它们具有共同的重要结构特征和具有吸引白细胞的能力。作为白细胞趋化性因子，趋化因子在吸引白细胞到达机体各组织中起着不可缺少的作用，这种过程对炎症和机体的感染应答都是必需的。因为趋化因子及其受体是炎性与感染性疾病的病理生理学中心，所以在调制、优选为拮抗趋化因子及其受体活性中起作用的试剂可用于这些炎性与感染性疾病的治疗。
趋化因子受体CCR5对治疗炎性与感染性疾病具有特别重要的意义。CCR5是一种趋化因子的受体，尤其是巨噬细胞炎性蛋白(MIP)，称之为MIP-1α和MIP-1β的受体、以及受活化作用调节并且被正常T细胞表达和分泌的蛋白质(RANTES)的受体。CCR5活性的调制剂，尤其是拮抗剂，与在治疗炎症和HIV感染中的治疗用途之间的关系以及可以表明这种关系的方式详细解释如下。
本领域正在进行不同类趋化因子受体调制剂、尤其是CCR5趋化因子受体活性调制剂的大量研究。代表性的披露是Mills等WO98/25617，涉及取代的芳基哌嗪作为趋化因子受体活性调制剂。不过，其中所述组合物既不同于本发明、也没有提示本发明。进一步的披露有WO98/025605、WO98/025604、WO98/002151、WO98/004554和WO97/024325。
本发明涉及式(I)化合物，通常可以认为它们具有四个独立可变的区域，从所述化合物左边到右边为Rα区、Rβ区、Rγ区和Rδ区[Rα区]-[Rβ区][Rδ区]-[Rδ区](I)及其药学上可接受的盐和药物前体衍生物。本发明化合物可以是选择性CCR5受体拮抗剂，在结构中是无肽基的。
由式(I)例示的化合物可以含有一个或多个立体中心，本发明包括所述化合物的分离和未分离形式。分离形式可以通过常规手段获得，例如不对称合成、采用手性固定相的高效液相色谱法、或通过生成适合的盐或衍生物进行化学拆分。不言而喻的是，本发明组合物的分离的旋光活性形式及其外消旋混合物的生物学属性通常会发生变化，这是由于酶、受体等活性部位的手性依赖性构象所造成的。
下列说明特定部分的细节，这些部分包含所述的每一R区。为了以一种有序和节省空间的方式说明所述细节，每个区域中的每种主要基团用单一的破折号(“-”)表示，每种所述基团内的每个相继分部根据需要依次用两个、三个等破折号表示。
在本说明书和权利要求书中，对基团的范围或种类(例如(C1-C3)烷基)的引用被理解为该范围或该类(包括异构体)中每个成员的明确的公开和引用。
本发明提供了式(I)化合物[Rα区]-[Rβ区]-[Rγ区]-[Rδ区](I)其中[Rα区]选自下组-A.芳基杂环基取代基组分，包含--1.不完全式(1.0.0)的杂-苯亚甲基部分 ---其中符号“*”表示不完全式(1.0.0)与如下文所定义的Rβ区的连接点；---R5是选自下组的一员直接的键；-O-；-C(＝O)-；-NR4-；和-S(＝O)p-；其中----R4是氢或(C1-C2)烷基；---R6是选自下组的一员氢；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-CN；-OH；和-C(＝O)NH2；---j是选自0、1和2的整数；---m是选自0、1和2的整数；---R7和R8各自是选自下组的一员-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中----p是选自0、1和2的整数；----R4a和R4b各自独立地选自氢和(C1-C2)烷基；---由不完全式(1.0.1)代表的部分 在不完全式(1.0.0)中表示单环杂环基团或含有所述杂环基团的双环苯并稠合环系，其中所述杂环基团含有总共5或6个环原子，其中一个或两个所述环原子是氮，该任选存在的第二个氮原子是由“[N]”代表的，其中所述杂环基团或环系选自下组吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌嗪基；吲哚基；吲唑啉基；苯并咪唑基；喹啉基；异喹啉基；和喹唑啉基；其中----R12a是选自下组的一员氢；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R9取代，其中-----R9是独立地选自下组的一员F；Cl；-CO2R4；-OH；氰基；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R12b不存在或者是选自下组的一员氢；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R9取代，其中R9具有上述相同含义，但是从中独立地加以选择；--2.不完全式(1.1.0)的杂-苯亚甲基部分 ---其中符号“*”；R5；R6；R7；R8；j和m是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；---由不完全式(1.1.1)代表的部分 在不完全式(1.1.0)中代表----a.含有总共5或6个环原子的单环杂环基团，其中一个所述环原子是氮，Q选自O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述杂环基团选自下组噁唑基；噁唑烷基；异噁唑基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；吗啉基；和硫代吗啉基；或----b.含有总共5或6个环原子的单环杂环基团，其中两个所述环原子是氮，第三或第四个所述环原子独立地选自N、O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述杂环基团选自下组三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；----R13a选自下组氢；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R11取代，其中-----R11是选自下组的一员F；Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基、包括二甲基，与(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R13b是选自下组的一员氢；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R11取代，其中R11具有上述相同含义，但是它是独立地加以选择的；-B.(取代的)酰氨基-芳基或-杂环基部分，选自下组--1.不完全式(2.0.0)的烷基-、烯基-与炔基-取代的酰氨基-芳基部分 ---其中符号“*”、R4和R6是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；---A是选自下组的一员----1.不完全式(2.0.3)的部分 -----其中符号R7、R8和m是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；符号“*”表示A部分与不完全式(2.0.0)其余部分的连接点；----2.不完全式(2.0.4)的部分 它代表单环杂环基团，选自下组吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；其中符号R12a和R12b是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；符号“*”表示A部分与另一个不完全式(2.0.0)其余部分的连接点；----3.不完全式(2.0.5)的部分 它代表-----a.含有总共5个环原子的单环杂芳族基团，其中一个所述环原子是氮，Q选自O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；选自下组噁唑基；异噁唑基；噻唑基；和异噻唑基；或-----b.含有总共5或6个环原子的单环杂环基团，其中两个所述环原子是氮，第三或第四个所述环原子独立地选自N、O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；选自下组三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；------其中R13a、R13b和j是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；符号“*”表示A部分与另一个不完全式(2.0.2)其余部分的连接点；---R5a是选自下组的一员直接的键；-C(＝O)-；和-S(＝O)2-；---W1是(1)直接的键；(2)在R5a是-C(＝O)-或-S(＝O)2-的情况下，W1是直接的键或-(C1-C3)亚烷基-，其中它们的任何单一碳原子被0至2个取代基R23取代，其中R23是选自下组的一员-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R11取代，其中所述R11是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；或(3)是独立地选自下组的一员不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的部分，包括(2.0.6)至(2.0.16) ----其中符号“→”表示W1部分与不完全式(2.0.0)中氮原子的连接点，符号“*”表示W1部分与不完全式(2.0.0)另一个其余部分的连接点R4是如上所定义的，但是在独立的基础上加以选择；----R24选自下组氢和(C1-C4)烷基；----R25和R26各自选自下组-OH；(C1-C2)烷基，被0至3个选自F和OH的取代基取代；和(C1-C2)烷氧基；和----R27选自下组(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；和(C2-C6)炔基；其中R27的所述烷基、烯基和炔基被0至3个取代基R28取代，其中----R28选自下组苯基；F或Cl；氧代；羟基；(C1-C2)烷基；(C1-C3)烷氧基；-C(＝O)OR29；-C(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NR29R30；-NR29R30；-NR29C(＝O)R30；-NR29C(＝O)OR30；-NR29S(＝O)pR30；和-S(＝O)2NR29R30，其中-----R29和R30各自是独立地选自下组的一员氢；和(C1-C4)烷基，被0至3个选自下组的取代基取代F和Cl；--2.不完全式(2.1.0)的环烷基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符号“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含义，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；和---R32是选自下组的一员-(CH2)n-(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数；在n是0的情况下，所述(C3-C7)环烷基的α-碳原子被0或1个(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；在n是1或2的情况下，所得亚甲基或亚乙基被0或1个F；NH2；N(CH3)2；OH；OCH3；(C1-C4)烷基；或苯基取代；其中所述烷基和苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；进而其中所述(C3-C7)环烷基被0至3个取代基R28取代，其中R28是如上所定义的，但是独立地加以选择；--3.不完全式(2.2.0)的芳基与杂环基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符号“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含义，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；---R35选自下组苯基；呋喃基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；咪唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；哒嗪基；哌嗪基；嘧啶基；吡喃基；氮杂环丁烷基；吗啉基；对噻嗪基；吲哚基；二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；异喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；和喹喔啉基；其中(1)所述基团R35可以在其任何一个或多个碳原子上被0至3个取代基R28取代，其中R28是如上所定义的，但是它是独立地加以选择的；(2)所述基团R35在其任何一个或多个不是所述芳基或杂环基部分连接点的氮原子上被0至3个取代基R13b取代，其中R13b是如上所定义的，但是它是独立地加以选择的；和(3)所述基团R35在其任意不是所述杂环基部分连接点的硫原子上被0或2个氧原子取代；[Rβ区]是不完全式(3.0.0)的烷基桥接单元
其中--“*”是代表不完全式(3.0.0)的部分与Rα区的连接点的符号；--“→”是代表不完全式(3.0.0)的部分与Rγ区的连接点的符号；--R40和R41都选自下组H、(C1-C2)烷基，包括二甲基；羟基；和(C1-C3)烷氧基；[Rγ区]是不完全式(4.0.0)的氮杂单环部分 --其中--“*”是代表不完全式(4.0.0)的部分与式(I)化合物Rβ区的连接点的符号；--“*→*”是代表连接所述不完全式(4.0.0)氮杂单环部分的任意碳原子与Rδ区的共价键的符号；--不完全式(4.0.1)的部分 在不完全式(4.0.0)中代表含有总共4至7个环原子的单环杂环基，其中一个所述环原子是氮，其中所述杂环基团是独立地选自下组的一员，该组基本上由氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；和氮杂基组成；--R45不存在或者是独立地选自下组的一员，该组基本上由(C1-C4)烷基，包括二甲基；(C3-C6)环烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基；CF3；-CO2R4，其中R4是进一步如上所定义的；氧代；-OH；氰基；-C(＝O)NR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；(C1-C2)烷基羰基氧基；和(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基组成；不言而喻的是，在不完全式(4.0.0)的部分中，R45是与它们的单一碳原子连接的取代基；其中---R4a和R4b各自独立地选自氢和(C1-C2)烷基；
--R46不存在或者是独立地选自下组的一员，该组基本上由氢；被0或1个取代基取代的(C1-C4)烷基，取代基独立地选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4，其中R4是进一步如上所定义的；和→O组成；不言而喻的是，在选择取代基R46不是不存在的情况下，导致所述氮原子和所述不完全式(4.0.0)的部分是季化形式；[Rδ区]是选自下组的(取代的)杂环基部分--1.不完全式(5.3.0)的杂环基部分 --其中符号“*”表示不完全式(5.3.0)与Rγ区的连接点；Q是N、O或S，以及--不完全式(5.3.0)代表---a.含有总共5个环原子的单环杂环基团，其中一个所述环原子是氮，第二个所述环原子选自O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式；其中所述杂环基团选自下组噁唑基；异噁唑基；噻唑基；和异噻唑基；或---b.含有总共5个环原子的单环杂环基团，其中两个所述环原子是氮，第三或第四个所述环原子独立地选自N、O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述杂环基团独立地选自下组三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；和噻二唑基；--R90a和R90b各自是独立地选自下组的一员氢；-(C1-C2)烷基羰基；-(C1-C4)烷基；-(CH2)n(C3-C7)环烷基；-(C2-C3)烯基；-(CH2)n(苯基)；和-(CH2)n(HET1)，其中n是独立地选自0、1和2的整数；其中所述(C1-C4)烷基、烯基、环烷基、苯基和HET1基团独立地被0至3个取代基R91取代，其中---j具有如上所述的相同含义，但是在独立的基础上加以选择；---HET1是选自下组的杂环基噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；哒嗪基；嘧啶基；对噻唑基；和吗啉基；其中----R91选自下组-F；-Cl；-CO2R4；氧代；-OH；-CN；-CONR93R94；-NR93R94；C(＝O)(C1-C4)烷基；-NR93C(＝O)R94；-NR93C(＝O)OR94；-NR93S(＝O)R94；-S(＝O)NR93R94；(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中-----R93和R94各自是独立地选自下组的一员H；和(C1-C2)烷基；和--2.不完全式(5.4.0)的杂环基部分 ---其中R90a、R90b和j具有如上所述的相同含义，但是独立地加以选择。
请注意我们的共同未决的申请No.P60190WO和P60191WO。
本发明的一个重要方面是对Rδ区的限制。这两件共同未决申请涉及式(I)的可选择性替换的限制。
本发明还提供包括式I化合物作为活性成分的药物制剂和剂型，并还提供了式I化合物在制剂或剂型制备中的用途和治疗方法。位于本发明CCR5受体调制剂的左端。被称为Rα区的区域可以包含选自若干不同种类取代基组分的部分，但认为它们都是并且优选是彼此的等排体。
第一类Rα区取代基组分(根据A)是如下进一步描述的杂环基苯基亚甲基部分。优选的一组杂环基苯基亚甲基部分实施方式(根据A.1.)包含由不完全式(1.0.0)的杂苯基亚甲基部分组成的组 取代基R5是独立地选自下组的一员直接的键；-O-；-C(＝O)-；-NR4-；和-S(＝O)p-；其中R4是氢或(C1-C2)烷基。
取代基R6是独立地选自下组的一员氢；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-C(＝O)NH2；-CN；和-OH。最优选地，R6是氢，在该位置上没有取代基。
包括在不完全式(1.0.0)中的位置异构体变体没有显示出来，但在可选的取代基R7和R8不相同时出现。取代基R7和R8出现一次或两次或根本不存在，这表示为“(R7)m”和“(R8)m”，其中m被定义为选自0、1和2的整数。在最优选的本发明实施方式中，m是0，不过在可供替代的实施方式中，m是1。
取代基R7和R8包含-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立地选自-F和-Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基。而取代基R4a和R4b依次选自氢和(C1-C2)烷基。关于R7和R8取代基，优选的是它们不存在(m＝0)；或者如果它们存在，那么是甲基、环丙基、环丁基、甲氧基、-COOH、-OH、-F、-Cl、-COO(C1-C2)烷基或-CF3。在这些选择中，更优选的R7和R8取代基的选择是它们不存在或者它们是-F或Cl。
由式(1.0.0)定义的R5优选为直接的键。R5部分可以选自-O-；-C(＝O)-；-NR4-其中R4是氢或(C1-C2)烷基；和-S(＝O)p-。
在不完全式(1.0.0)中，取代基R12a的存在由下标“j”决定，j是独立地选自0、1和2的整数。当j是0时，相应地取代基R12a不存在。当j是1或2时，可以存在一个或两个取代基R12a，它们可以连接在不完全式(1.0.0)中任何可利用的碳原子上。
R12a是独立地选自下组的一员氢；-F；-Cl；-CO2R4，其中R4如上已有定义，是氢或(C1-C2)烷基；-氧代；-OH；-CN；-NH2；-NH(C1-C2)烷基；-N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中R9是独立地选自下组的一员-F；-Cl；-CO2R4，其中R4是氢或(C1-C2)烷基；-OH；氰基；-CONR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基。
当R12a取代基存在并且由烷基、烯基、烷氧基、环烷基或苯基组成时，它可以可选地又被另一取代基R9单-或二-取代，R9独立地选自上述基团。这尤其是包括被1-3个独立地选自F和Cl的取代基取代的(C1-C4)烷基。因此，取代基-CF3是在不完全式(1.0.0)化合物中R9的优选定义。
R12b取代基直接连接在不完全式(1.0.0)所述杂环基的氮原子上，它的存在由下标“j”确定，j是独立地选自0、1和2的整数。因此，当j是0时，取代基R12b不存在。在这种情况下，氮原子通过共价双键连接在不完全式(1.0.0)所述杂环基中的相邻原子上。当j是1或2时，将有一个或两个取代基R12b连接在不完全式(1.0.0)所述杂环基的氮原子上。当连接有两个这样的R12b取代基时，氮原子是四元形式。取代基R12b独立地选自下组氢；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R9取代，其中R9具有如上R9所定义的相同含义，但是从中独立地加以选择。
由不完全式(1.0.1)代表的基团 代表单环杂环基或含有所述杂环基的二环苯并稠合环系，其中所述杂环基含有总共5个或6个环原子，其中一个或两个所述环原子是氮，可选存在的第二个氮原子由“[N]”代表；其中所述杂环基或环系选自下组吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌嗪基；吲哚基；吲唑啉基；苯并咪唑基；喹啉基；异喹啉基和喹唑啉基。
不完全式(1.0.0)的含N杂环部分产生一些下列优选的Rα区实施方式，由不完全式(1.0.4)至(1.0.10)代表，含(1.0.4)和(1.0.10) 另一组含N杂环苯基亚甲基部分(根据A.2.)包含不完全式(1.1.0)中的若干亚组 其中符号“*”和R5、R6、R7、R8、j和m是如上定义的；R13a是选自下组的一员氢；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中R11是独立地选自下组的一员F；Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；R13b选自下组氢；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；和苯基，其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0-2个取代基R11取代，其中R11具有如上所述的相同含义，但是从中独立地加以选择。
不完全式(1.1.1)的部分 尤其代表含有总共5个环原子的单环杂环基，其中一个所述环原子是氮，Q选自O和S。
该杂环基可以选自下组噁唑基；噁唑烷基；异噁唑基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；吗啉基和硫吗啉基。
含有不完全式(1.1.1)基团的不完全式(1.1.0)部分产生下列优选的Rα区实施方式，由不完全式(1.1.3)至(1.1.9)代表 在另一优选的实施方式中，杂环基可以选自下组三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；和噻二唑基。
进一步优选的Rα区实施方式由不完全式(1.1.20)至(1.1.24)代表，含(1.1.20)和(1.1.24) 另一类Rα区部分(根据B)是(取代的)-酰氨基-芳基或-杂环基部分，它们可以独立地选自若干如下详细描述的组。
第一类Rα区的(取代的)-酰氨基-芳基或-杂环基部分是其中该基团的酰氨基-芳基或-杂环基部分被烷基、烯基或炔基取代的那些，由不完全式(2.0.0)代表 其中在A的进一步定义中符号“*”、R4、R6、m、R7和R8如上述不完全式中所定义，但是所有上述取代基都独立地加以选择。
不完全式(2.0.0)中的部分A是独立地选自以下讨论的若干不同类部分的一员。由不完全式(2.0.3)代表的第一类是本发明的优选实施方式 其中符号R7、R8和m如上其它不完全式中所定义，但是所有上述取代基都独立于它们在上述其它不完全式中的选择中加以选择；符号“*”表示部分与不完全式(2.0.0)的其它其余部分的连接点。
部分A的进一步实施方式由不完全式(2.0.4)和(2.0.5)描述。不完全式(2.0.4)是 它代表单环杂环基，选自下组吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；和嘧啶基。应注意在不完全式(2.0.3)的部分中，符号R12a和R12b、和决定它们存在的下标“j”如上其它不完全式中所定义，但是“j”是0或1，并且所有上述取代基都独立地在所述不完全式中加以选择；符号“*”表示部分A与不完全式(2.0.0)的其它其余部分的连接点。
部分A的进一步实施方式由不完全式(2.0.5)代表 它代表含有总共5个环原子的单环杂芳基，其中一个所述环原子是氮，Q选自O和S，其中所述S可以可选地是磺酸盐形式-S(＝O)2。所述杂环基可以选自下组噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基和噻二唑基。应注意符号R13a和R13b、和决定它们存在的下标“j”如上其它不完全式中所定义，但是“j”是0或1，并且所有上述取代基都独立地在所述不完全式中加以选择；符号“*”表示部分A与不完全式(2.0.0)的其它其余部分的连接点。
基团R5a选自直接的键；-C(＝O)-；和-S(＝O)2-。在优选的本发明实施方式中，R5a是直接的键。不过在R5a是-CO-或-SO2-时，二价部分W1被定义为另外包括是直接的键的含义。
在不完全式(2.0.0)中，R27是选自下组的一员(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；和(C2-C6)炔基；其中所述包含R27的烷基、烯基和炔基可以被0-3个取代基R28取代，其中R28选自下组F；Cl；氧代；羟基；(C1-C2)烷基；(C1-C3)烷氧基；-C(＝O)OR29；-C(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NR29R30；-NR29R30-；-NR29C(＝O)R30；-NR29C(＝O)OR30；-NR29S(＝O)2R30；和-S(＝O)2NR29R30，其中R29和R30独立地选自氢和(C1-C4)烷基。
部分W1是独立地选自不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的二价部分的一员，含(2.0.6)和(2.0.16) 其中符号“→”表示部分W1与不完全式(2.0.0)中氮原子的连接点，符号“*”表示部分W1与部分R27的连接点，R27代表不完全式(2.0.0)的其余部分；R25和R26各自独立地是选自下组的一员氢；被0或1个取代基取代的(C1-C2)烷基，取代基独立地选自F和OH；和(C1-C2)烷氧基。
桥接单元-N(R4)-W1-或者可以构成或含有若干不同的官能度。第一种和最优选的是酰胺官能度，它可以由-NR4-C(＝O)-代表。其它官能度类型在不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的范围内包括磺酰氨基和脲基部分。
优选的烷基和烯基R27包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基和丙烯基(烯丙基)。这些烷基和烯基可以被0至3个取代基R28取代。优选的是其中存在这样的取代基，它是独立地选自F、Cl、OH、CF3、CH3、OCH3、CN、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、NCH3(COCH3)和NH2的单一取代基。因此，作为本发明优选实施方式的构成Rα区的不完全式(2.0.0)基团包括下列不完全式(2.0.30)至(2.0.36)的部分，含(2.0.30)和(2.0.36) 第二类包含Rα区的(取代的)-酰氨基-芳基部分是其中该基团的酰氨基-芳基部分被-(环烷基)或-烷基(环烷基)取代的那些，如不完全式(2.1.0)所代表。 其中A；W1；符号“*”和R4；R5a；R6；和A的进一步定义中的m、R7和R8具有其它上述不完全式中所述的相同含义，但是所有上述取代基都独立于它们的上述选择加以选择。R32是独立地选自下组的一员-(CH2)n(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数；在n是0的情况下，所述(C3-C7)环烷基的α-碳原子可以被(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基可以被1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；在n是1或2的情况下，所得亚甲基或亚乙基可以被F、Cl、CN、NH2、N(CH3)2、OH、OCH3、(C1-C4)烷基或苯基取代。还应注意的是包含R32的基本(C3-C7)环烷基还可以被0至3个取代基R28取代，其中R28具有上述关于在不完全式(2.0.0)下R27的取代基所定义的相同含义，但是从中独立地选择。
在R32范围内代表性的环烷基和烷基环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基；环丙基甲基；环丁基乙基；环戊基丙基甲基；和环戊基甲基。更优选用于这些环烷基和烷基环烷基的单一取代基包括F、Cl和CN，尤其是OH；OCH3；和NH2。因此，作为优选的Rα区实施方式的不完全式(2.1.0)基团包括不完全式(2.1.3)至(2.1.10)。
第三类Rα区的(取代的)-酰氨基-芳基部分是其中该基团的酰氨基-芳基部分被不完全式(2.2.0)的芳基-和杂环基-取代的-酰氨基-芳基部分取代的那些。 其中A；W1；符号“*”和R4；R5a；R6；A的定义中的m、R7和R8具有上述相同含义，但是所有上述取代基都独立地加以选择。
部分R35可以选自下组苯基；呋喃基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；咪唑基；咪唑啉基；吡唑基；吡唑啉基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；哒嗪基；哌嗪基；嘧啶基；吡喃基；氮杂环丁烷基；吗啉基；对噻嗪基；吲哚基；异吲哚基；3H-吲哚基；二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并噁二唑基；喹啉基；异喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；和喹喔啉基。
R35的优选含义是苯基；吡咯基；噁唑基；咪唑基；吡啶基；嘧啶基；三唑基；吲哚基；苯并咪唑基；苯并三唑基；喹啉基；噻吩基；糠基；苯并呋喃基；噻唑基；噁唑基；异噁唑基；噁二唑基；苯并噁唑基；和苯并噁二唑基。最优选是四氢吡喃基；氧杂环丁烷基；氮杂环丁烷基；和四氢呋喃基。基团R35可以被3个取代基R28取代，其中R28具有如上定义的相同含义，但是独立地加以选择落入R35范围内的其它芳基和杂环基包括苯基；吡咯基；咪唑基；吡啶基；噁唑基；呋喃基；和苯并呋喃基。优选用于这些基团的单或双取代基包括-CN；-F；-Cl；-CONH2；-CH3；-CF3；和-OCH3。
因此，作为优选的Rα区实施方式的不完全式(2.2.0)基团包括不完全式(2.2.3)至(2.2.14) [Rβ区]包含在上述Rα区与下述Rγ区之间的桥接单元。Rβ区的烷基桥接单元包含不完全式(3.0.0)的部分
其中符号“*”代表不完全式(3.0.0)的烷基桥接单元部分与式(I)调制剂化合物Rα区的连接点；符号“→”代表不完全式(3.0.0)的烷基桥接单元部分与式(I)调制剂化合物Rγ区的连接点。取代基R40和R41都独立地选自下组氢；(C1-C2)烷基包括二甲基；羟基；和(C1-C3)烷氧基；其条件是R40和R41仅有一个可以是(C1-C3)烷氧基或羟基，R40和R41的另一个选自氢和(C1-C2)烷基包括二甲基。
因此，R40和R41可以是氢；甲基；乙基；二甲基，即两个甲基连接在与R40或R41相连的单个碳原子上；羟基；甲氧基；乙氧基；或丙氧基。
一些不完全式(3.0.0)的烷基桥接单元的代表性实施方式包括下列不完全式(3.0.1)至(3.0.7)的部分，含(3.0.1)和(3.0.7) 在最优选的本发明的调制剂化合物实施方式中，R40和R41均是氢，不完全式(3.0.0)的烷基桥接单元是未取代的亚乙基。在优选的实施方式中，可以存在单一的甲基、羟基或甲氧基取代基，所得烷基桥接单元例如不完全式(3.0.8)至(3.0.10)的那些 [Rγ区]包含选自下组的一员不完全式(4.0.0)的部分 其中“*”是代表不完全式(4.0.0)的氮杂单环部分与Rβ区的连接点的符号；“→”是代表与Rδ区的连接点的符号。应注意的是在不完全式(4.0.0)部分中，所述杂环部分通过氮原子以共价键与Rβ区结合。
构成不完全式(4.0.0)一部分的不完全式(4.0.1)的杂环部分 代表含有总共4至7个环原子的单环杂环基团，其中一个所述环原子是氮，其中所述杂环基团是独立地选自下组的一员，该组基本上由氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；和氮杂基组成，它也可以被称为高哌啶基。关于定义Rχ区的不完全式(4.0.0)部分，包括下列由不完全式(4.0.2)至(4.0.5)代表的基团 如上所定义的不完全式(4.0.0)部分可选地被R45单取代，其中R45不存在或者是独立地选自下组的一员，该组基本上由(C1-C4)烷基包括二甲基；(C3-C6)环烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基；CF3；-CO2R4，其中R4是进一步如上所定义的；氧代；-OH；氰基；-C(＝O)NR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b其中R4a和R4b各自独立地选自氢；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；(C1-C2)烷基羰基氧基；和(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基组成。不言而喻的是在不完全式(4.0.0)中，取代基R45连接在上述杂环基团的单碳原子上。进一步不言而喻的是，若R45被定义为(C1)烷基，则在杂环基团的单碳原子上可以存在两个甲基取代基，即二甲基取代基。
取代基R46不存在或者是独立地选自下组的一员，该组基本上由氢；被0或1个取代基取代的(C1-C4)烷基，取代基独立地选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4，其中R4是进一步如上所定义的；和→O组成。不言而喻的是，在选择取代基R46不是不存在的情况下，导致所述氮原子和所述不完全式(4.0.0)的部分是季化形式。不过，本发明化合物的季化形式一般不如它们的非季化对应物那么优选，尽管技术人员能够易于预知有些特定实施方式的季化形式比非季化形式具有更多有利的性质。
尽管优选的是不完全式(4.0.0)的部分保持为未取代的，即R45不存在，包括在本发明优选的实施方式范围内的取代部分的一些实例仍然被描述在不完全式(4.0.6)至(4.0.13)中，含(4.0.6)和(4.0.13) [Rδ区]构成式(I)化合物的右端，直接与上述Rγ区连接。式(I)化合物的Rδ区包含两小类(取代的)-杂环基部分。
第一小类杂环基部分选自不完全式(5.3.0) 其中符号“*”表示不完全式(5.3.0)与Rγ区的连接点；Q是N、O或S；R90a和R90b独立地选自下组氢；-(C1-C2)烷基羰基；-(C1-C4)烷基；-(CH2)n-(C3-C7)环烷基；-(C2-C3)烯基；-(CH2)n-(苯基)；和-(CH2)n-(HET1)，其中n是选自0、1和2的整数。进一步地，j具有上述相同含义，但是独立地加以选择。更优选的是j是0，在这种情况下R90b取代基不存在。不过，优选的本发明实施方式也包括其中j是1且R90b是甲基的那些。
杂环基团HET1可以选自下组噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；哒嗪基；嘧啶基；对噻嗪基；吗啉基。
上述烷基、烯基、环烷基、苯基和杂环基团可选地被至多3个取代基R91取代，R91独立地选自下组F；Cl；-C(＝O)OR93；-氧代；-OH；-CN；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；-CONR93R94；-NR93R94；-NR93C(＝O)R94；-NR93C(＝O)OR94；-NR93S(＝O)2R94；-S(＝O)2NR93R94；(C1-C4)烷基包括二甲基，和(C1-C4)烷氧基，它们各自被1至3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基，其中R93和R94各自是独立地选自下组的一员氢；和(C1-C2)烷基。
构成不完全式(5.3.0)部分的一部分的杂环基团可以是含有两个或多个N、O或S的五元单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噁二唑基和噻二唑基。
优选的实施方式包括式(5.3.5)至(5.3.9) 因此，下面是包含根据不完全式(5.3.0)定义的Rδ区部分的本发明化合物的优选实施方式，由不完全式(5.3.15)至(5.3.26)代表 第二小类定义Rδ区的部分(根据C.2.)可以选自不完全式(5.4.0)的那些 其中Q、R90a和R90b具有如上所定义的相同含义，但是独立地加以选择。
杂环基团可以与式5.3.0中的相同，但是氮原子是连接点。因此，产生式(5.4.5)至(5.4.8) 下列优选的Rδ区实施方式由不完全式(5.4.10)至(5.4.17)代表 本发明化合物可以采用酸、酯或其它化学衍生物的形式。采用这样的化合物也在本发明的范围内，即按照本领域熟知的操作，从各种有机和无机酸和碱衍生的药学上可接受的盐形式。本文所用的表达方式“药学上可接受的盐”是指包含式(I)化合物的活性成分，采用其盐的形式，尤其是与所述活性成分或其它先前公开的盐形式相比，所述盐的形式使所述活性成分具有改善的药动学性质。
所述活性成分的药学上可接受的盐形式也可以赋予所述活性成分以先前所不具备的所需药动学性质，甚至可以积极地影响所述活性成分在体内治疗活性方面的药效学。
所述活性成分可以加以有利影响的药动学性质例如包括所述活性成分跨越细胞膜转运的方式，而后者可以直接和积极地影响所述活性成分的吸收、分布、生物转化或排泄。药物组合物的给药途径是重要的，并且各种解剖学、生理学和病理学因素能够决定性地影响生物利用度，而所述活性成分的溶解度通常取决于所采用的其特定盐形式的特性。进而，水溶液可以提供活性成分最快速地吸收进入所治疗患者的身体，而脂质溶液和悬液以及固体剂型可以导致不那么快速的吸收。出于安全、方便和经济的原因，所述活性成分的口服摄取是最优选的给药途径，但是这种口服剂型的吸收可能受到物理特征的不利影响，例如极性、由胃肠粘膜刺激导致的呕吐、消化酶和低pH的破坏、在食物或其它药物存在下的不规则吸收或推进、和粘膜、肠内菌丛或肝的酶的代谢。将所述活性成分配制成不同药学上可接受的盐形式，可以有效克服或减轻一种或多种上述口服剂型吸收所面临的问题。
熟知的药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、besylate、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明化合物的碱盐包括但不限于铵盐；碱金属盐，例如钠和钾的盐；碱土金属盐，例如钙和镁的盐；有机碱的盐，例如二环己胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)-甲胺(氨基丁三醇)的盐；氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐，等。包含碱性含氮基团的本发明化合物可以用这样的试剂季铵化，例如(C1-C4)烷基卤化物，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基和二戊基的硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基-(C1-C4)烷基卤化物，如苄基氯和苯乙基溴。这样的盐使本发明的水溶性和油溶性化合物的制备成为可行。
在上述药物盐中，优选的包括但不限于乙酸盐、besylate、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、萄甲胺的盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇的盐。
多盐形式包括在本发明的范围内，其中本发明化合物含有一个以上能够形成该药学上可接受的盐的基团。典型的多盐形式实例包括但不限于酒石酸氢盐、乙酰乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺的盐、磷酸氢盐、二钠盐和三盐酸盐。
本发明化合物可以单独给药，但是一般将与一种或多种合适的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，它们关于所要进行的给药途径和标准的药学实践加以选择。
例如，式(I)化合物可以以片剂、胶囊剂、卵状小体、酏剂、溶液或悬液的形式通过口服或舌下给药，用于立即或控制释放用药，其中可以含有矫味或着色剂。
片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐；和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。
也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶胶囊中的填充剂。这方面优选的赋形剂包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。关于水悬液和/或酏剂，式(I)化合物可以与各种甜味或矫味剂、色素或染剂结合，与乳化和/或悬浮剂结合，以及与稀释剂结合，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，和它们的组合。
式(I)化合物也可以通过肠胃外注射，例如静脉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以通过输注工艺给药。它们最好使用无菌水溶液的形式，其中可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当加以适当缓冲(优选为pH从3至9)。合适的肠胃外制剂在无菌条件下的制备易于通过本领域技术人员熟知的标准药学工艺而实现。
关于对人类患者的口服和肠胃外给药，式(I)化合物的每日剂量水平通常为1毫克/kg至25mg/kg(分一次或多次给药)。
因此，式(I)化合物的片剂或胶囊剂可以含有0.05mg至1.0g活性化合物，用于在一定时间内酌情分一次或两次或多次给药。无论如何，医师将决定最适合于任意个体患者的实际剂量，它将因特定患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是一般情况的例证。当然可以存在这样的具体情况，其中更高或更低的剂量范围都是值得的，这也在本发明的范围内。
式(I)化合物还可以通过鼻内或吸入方式给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器或喷雾器内释放出来，释放借助一种合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA 134a))、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量的阀门加以确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇与推进剂的混合物作为溶剂，还可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有式(I)化合物与合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
气雾剂或干粉制剂优选地这样安排，以便每次剂量或“每揿”含有20μg至20mg用于释放给患者的式(I)化合物。气雾剂的全部每日剂量将在20μg至20mg的范围内，可以一次给药，或者更通常地在全天内分多次给药。
或者，式(I)化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒布粉剂的形式局部用药。式(I)化合物还可以借助皮肤贴剂透皮给药。它们还可以通过眼部途径给药，特别是用于治疗眼部神经病学病症时。
关于眼用，可以将化合物配制成在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬液，或者优选地配制成在等渗的、pH调节的、无菌盐水中的微粉化溶液，可选地与防腐剂结合，例如苯扎氯铵。或者，它们可以例如与矿脂配制成软膏剂。
关于皮肤局部用药，式(I)化合物可以配制成合适的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在例如下列一种或多种的混合物中的活性化合物矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，它们可以配制成合适的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如下列一种或多种的混合物中矿物油、脱水山梨醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本文所述的式(I)化合物具有这样的生物学活性，它们能够调制CCR5趋化因子受体活性和随后由CCR5受体及其配体介导的继发或有关致病过程。本文所用的表达方式“调制CCR5趋化因子受体活性”是指涉及CCR5趋化因子受体及其配体的基本生理过程和作用的操作过程。包括在此含义范围内的是所有类型和亚型的CCR5受体，无论是在特定患者的什么组织内发现的，也无论它们可能位于包含这些组织的什么细胞组分之内或之上。最普遍的是CCR5受体位于特定细胞类型的细胞膜上，例如单核细胞。CCR5受体与它们所天然结合的各种内源性配体一起参与和定义信号途径，这些途径通过对诸如趋化因子等试剂进出细胞和组织的运动发挥影响来控制重要的细胞和组织功能。
CCR5受体及其配体的基本功能可以受到多种方式的调制，本发明的范围不限于任何特定的现有或假设的途径或过程。因此，包括在CCR5趋化因子受体活性的调制含义中的是向所治疗的患者引入合成衍生的调制剂，例如本文所述的式(I)化合物。这些外源性试剂可以调制CCR5受体活性，例如通过熟知的竞争性结合机理，其中天然配体被替换，它们的固有功能被破坏。不过，本发明不限于任何这样的具体作用机理或模式。因此，本文所用的“调制”意在涵盖所优选的拮抗作用，但是也包括激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。相应地，术语“治疗学上的有效量”指将引起所调节的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的化合物量。
本说明书中的术语“患者”特指人。不过，本发明的化合物、方法和药物组合物也可以用于动物的治疗。
进一步包括在本发明范围内的是式(I)化合物具有这样的生物学活性的代谢产物或残基，它们能够调制CCR5趋化因子受体活性和随后由CCR5受体及其配体介导的继发或有关致病过程。一旦被合成，根据本发明的式(I)化合物的CCR5趋化因子受体调制活性和特异性可以利用体外和体内测定加以确定，下文对此作进一步详细描述。
式(I)化合物可取的生物学活性还可以通过附加适当的官能度加以提高，这些官能度增强化合物现有的生物学属性，提高化合物对现有生物学活性的选择性，或者向现有生物学活性添加进一步可取的生物学活性。这样的修饰是本领域已知的，包括增加给定的生物系统例如血液、淋巴系统和中枢神经系统的生物学透入；增加口服可利用率；增加溶解度，以便注射给药；改变代谢；和改变式(I)化合物的排泄速率。
按照本发明的治疗方法，包括将治疗学上有效量的式(I)化合物对患者给药，对治疗或预防如本文所述的患者受CCR5趋化因子受体活性调制作用介导的或与之有关的疾病和疾患、以及对有利地影响所述患者使用式(I)化合物的有效剂量和给药比率，均将取决于各种因素，例如活性成分的性质、患者的大小、治疗的目的、所治疗病变的性质、所用的具体药物组合物、患者可能受到的并行治疗、和主治医师的观察和结论。
不过一般来说，式(I)化合物将对患者给药的有效治疗剂量是在约10μg(0.01mg)/kg与约60.0mg/kg体重每天之间、优选地在约100μg(0.1mg)/kg与约10mg/kg体重每天之间、更优选地在约1.0mg/kg与约6.0mg/kg体重每天之间、最优选地在约2.0mg/kg与约4.0mg/kg体重每天之间的式(I)活性成分。
包括在本发明范围内的是包含其它治疗剂与活性成分的共同给药的实施方式，和包含除了含有本发明化合物作为活性成分以外还含有其它治疗剂与活性成分的组合物的实施方式。这类多药物方案经常称为联合疗法，可用于治疗和预防任何受CCR5趋化因子受体调制作用介导的或与之有关的疾病或疾患，特别是人免疫缺陷病毒HIV感染。使用这类治疗剂的组合尤其切合于治疗和预防需要接受治疗的患者或面临成为这类患者危险的人体内人免疫缺陷病毒HIV和有关致病性逆病毒的感染和增殖。这类逆病毒病原体在相当短的时间阶段内进化为耐受任何已经对所述患者施用的单一疗法的毒株的能力是技术文献中熟知的。
除了因治疗效果的需要而必需使用除式(I)的CCR5趋化因子受体调制化合物以外的活性试剂以外，还可能存在另外一些理由而强制或不得不使用组合的药物，其中活性成分表示辅助的治疗，也就是补充和追加由本发明的CCR5趋化因子受体调制化合物所实现的功能。出于辅助治疗目的而使用的这类补充性治疗剂包括这样的药物，它们不是直接治疗或预防受CCR5趋化因子受体调制作用介导的或与之有关的疾病或疾患，而是治疗直接由基本或基础CCR5趋化因子受体被调制的疾病或疾患所引起的或间接伴随产生的疾病或疾患。例如，当基本CCR5趋化因子受体被调制的疾病或疾患是HIV感染和增殖时，可能必要的是或至少需要治疗所治疗患者的随机性感染、赘生物、和其它作为无免疫应答能力而产生的疾患。其它活性试剂可以与式(I)化合物一起使用，例如目的是提供免疫刺激作用或治疗那些由初期的和根本的HIV感染而产生的疼痛和炎症。
因此，本发明的治疗方法和药物组合物可以采用式(I)化合物的单一疗法形式，但是所述方法和组合物也可以使用多疗法的形式，其中将一种或多种式(I)化合物与一种或多种已知的治疗剂结合、共同给药，这些治疗剂例如本文进一步的详细描述。
本发明还提供将所述药物组合物对患者给药的治疗方法。该方法涉及通过调制CCR5趋化因子受体活性和随后受CCR5受体及其与之相互作用或结合的活性配体介导的继发或有关致病过程来治疗或预防疾病或疾患。CCR5和其它趋化性细胞因子、即趋化因子的受体在动物体内发生的许多控制过程中起了关键的作用。目前已知存在四十种以上不同的趋化因子受体，分为四个家系。这些趋化因子受体是具有许多共同结构特征的蛋白质，通过化学信号发挥作用。在α家系趋化因子中，一个氨基酸(X)分开前两个半胱氨酸残基，而在β-趋化因子中，前两个半胱氨酸残基彼此相邻(C-C)。因此，这两个家系分别被认定为CXC和CC趋化因子。趋化因子结合特异性细胞表面受体，后者属于G-蛋白-偶联的七种-跨膜-结构域蛋白质家系，被称为“趋化因子受体”，按照它们所结合的趋化因子种类命名，后接“R”和一个数字。因此，“CCR5”是一种C-C趋化因子受体。关于进一步细节，参见Horuk《药物科学趋势》15，159-165(1994)。CCR5因此属于β-趋化因子受体家系，目前已知含有八个成员，为CCR1至CCR8。
CC型趋化因子受体与各种信号蛋白发生相互作用，包括单核细胞化学诱引蛋白MCP-1、-2、-3、-4和-5；eotaxin-1；巨噬细胞炎性蛋白MIP-1α和MIP-1β；和受活化作用调节的那些，它们被正常的T细胞表达和分泌，即RANTES。特别是已知CCR5型趋化因子受体与MIP-1α、MIP-1β；和单核细胞、活化的T细胞、树状细胞和自然杀伤细胞内的RANTES发生相互作用。这些β-趋化因子不作用于嗜中性白细胞，但以不同的选择性程度诱引单核细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞和淋巴细胞。
本发明涉及可用于治疗或预防HIV感染的式(I)化合物和含有这类化合物作为活性成分的治疗方法和药物组合物。不言而喻的是本文所用的“HIV”是指人免疫缺陷病毒(HIV)，它是AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病原剂，该疾病导致免疫系统的进行性破坏和中枢与外周神经系统的变性。若干HIV复制抑制剂目前用作对抗AIDS的治疗或预防剂，还有大量其它药物目前处在研究当中。
除了细胞表面CD4以外，最近还显示为了进入靶细胞，人免疫缺陷病毒需要趋化因子受体，尤其是CCR5和CXCR-4，以及病毒原发受体CD4。用于受原代亲巨噬细胞的HIV-1株的包膜糖蛋白的介导进入的主要辅因子是CCR5，已经说过，它是β-趋化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受体。参见Deng等《自然》381，661-666(1996)关于CCR5介导的HIV进入的进一步说明。
HIV通过其包膜蛋白的gp120区附着于细胞上的CD4分子，gp120是多亚单位复合体的一部分，最类似的一种gp160的三聚体，即gp120＋gp41。据信HIV的gp120上的CD4结合位点与细胞表面上的CD4分子发生相互作用，引发跨越三聚体的构象变化，使其可以与另一种细胞表面受体结合，例如CCR5。这就使gp41能够诱发与细胞膜融合，和病毒内核进入细胞。另外，亲巨噬细胞的HIV和SIV包膜蛋白已经显示通过CD4+细胞上的CCR5诱发信号，可以增强病毒的复制。参见Weissman等《自然》389，981-985(1997)关于这种现象的说明。另外已经显示gp120与可溶性CD4的复合体能特异性地与CCR5发生相互作用并抑制天然CCR5配体的结合，如Wu等《自然》384，179-183(1996)和Trkola等《自然》384，184-187(1996)所述。进而已经证明，β-趋化因子和有关分子，例如(AOP)-RANTES，防止HIV与细胞膜融合和随后的感染，在体外和动物模型中都是如此，体外作用如Dragic等《自然》381，667-673(1996)所述。最后，CCR5的不存在似乎带来对HIV-1感染的保护作用，如《自然》382，668-669(1996)所述。确切地说，所继承的CCR5基因Δ32中的移码突变已经显示消除基因的体外功能性表达，并且突变纯合个体明显对HIV感染不敏感，而与此同时，它们似乎不因这种变体而成为无免疫应答的。此外，已经被HIV感染的杂合个体更缓慢地发展为成熟期临床AIDS。除了验证CCR5在HIV感染周期中的作用以外，上述观测结果还提示CCR5在成年生物体内是可有可无的。
尽管迄今大多数HIV-1分离物研究都采用CCR5或CXCR-4，不过还有至少九种其它趋化因子受体或结构相关分子也被描述为体外支持HIV-1包膜蛋白基因介导的膜融合或病毒进入。它们包括CCR2b、CCR3、BOB/GPR15、Bonzo/STRL33/TYMSTR、GPR1、CCR8、US28、V28/CX3CR1、LTB-4和APJ。有充分证据表明，CCR3可以通过HIV-1分离物的有效部分在体外充分利用，其条件是这种蛋白质在转染细胞内被过度表达。虽然如此，一贯的证据表明，以趋化因子受体为目标的抗HIV药可以不因这种变异性而遭致损害。的确，趋化因子RANTES、MIP-1α、MIP-1β、SDF-1已经显示抑制原代HIV分离物的复制。RANTES的一种衍生物(AOP)-RANTES是单核细胞内CCR5功能的亚纳摩尔拮抗剂。据报道CCR5的单克隆抗体体外阻滞细胞被HIV感染。已有报道CXCR4的小分子拮抗剂AMD3100抑制敏感性培养物被CXCR4依赖性原代的和实验室修改后的HIV病毒感染，而另一种小分子TAK779阻滞亲CCR5性毒株的进入(Baba等《PNAS》96(10)，5698-5703(1999))。另外，多数早期和晚期疾病阶段的原代毒株专门利用CCR5或者还利用其它趋化因子受体，这表明CCR5依赖性感染可能在宿主中产生HIV感染的引发和维持中起了必不可少的作用。因此，阻滞具有正常趋化因子受体的包括哺乳动物在内尤其是人的患者的CCR5试剂理应有望能够预防健康个体感染，延缓或停止已感染患者的病毒进展。
因此，本发明涉及这样的式(I)化合物，它们抑制人免疫缺陷病毒进入靶细胞，因此对预防和/或治疗HIV感染以及预防和/或治疗所致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)具有重要意义。有证据能够证明这样一个事实，本文所述式(I)化合物通过选择性阻滞CCR5依赖性融合而抑制病毒进入。所以，本发明还涉及含有式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，以及使用式(I)化合物的相应方法，它们作为独一无二的试剂，或者连同其它试剂，用于预防和治疗HIV感染和所致的AIDS。
本发明的式(I)化合物作为HIV感染抑制剂的用途可以通过任意一种或多种本领域已知的方法加以证明，例如HIV微量培养测定，如Dimitrov等《临床微生物学杂志》28，734-737(1990)所述，和假型HIV报告基因测定，如Connor等《病毒学》206(2)935-44(1995)所述。确切地说，本文作为优选实施方式公开的具体式(I)化合物已显示抑制在已知的支持CCR5与CXCR4向性病毒(例如PM-1和MOLT4-克隆8)复制的原代血液淋巴细胞(PBL)和克隆细胞系内p24的产生以及随后的实验室修改的和原代HIV毒株的复制。还注意到只有已知利用CCR5的病毒毒株显示被抑制，而亲CXCR-4性病毒的复制不受影响，这表明本文公开的式(I)化合物能够通过选择性阻滞CCR5依赖性融合而防止病毒进入。此外，式(I)化合物显示出抑制嵌合HIV报道病毒的进入，该病毒是被来自CCR5依赖性毒株(ADA)的包膜假型化的。最后，式(I)化合物显示抑制原代细胞被从已感染患者血液中分离的HIV感染。这种抗HIV机理在下述实验中进一步确认。
式(I)化合物调制趋化因子受体活性的能力通过本领域已知的方法加以证明，例如CCR5结合测定，遵循Combadiere等《白细胞生物学杂志》60，147-52(1996)所公开的方法；和/或细胞内钙活动测定，如相同作者所述。表达有关受体的细胞系包括天然表达该受体的那些，例如PM-1、或IL-2刺激的外周血液淋巴细胞(PBL)，或通过基因工程表达重组受体的细胞，例如CHO、300.19、L1.2或HEK-293。确切地说，本文公开的式(I)化合物在上述结合测定中显示具有防止所有已知趋化因子配体与CCR5结合的活性。另外，本文公开的式(I)化合物显示防止细胞内钙响应于内源性激动剂的活动，这与它们作为CCR5拮抗剂的功能是一致的。对HIV感染的治疗和所致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的预防和/或治疗来说，优选的是显示为是拮抗剂的式(I)化合物而不是显示为激动剂的式(I)化合物。
本发明在其一种优选的实施方式中涉及本文所公开的式(I)化合物用于预防或治疗受逆病毒、特别是人免疫缺陷病毒(HIV)感染的用途，和用于治疗和/或延迟发作继发性病理学疾患包括但不限于AIDS的用途。本文所用的一些词“治疗或预防AIDS”和“预防或治疗HIV感染”是指治疗广义的HIV感染状态AIDS，ARC(AIDS相关的复合症)，既有有症状的，也有无症状的，以及与HIV的实际或潜在的接触。然而，引用这些表达方式无意要限于所提出的这几种治疗，而是旨在包括所有的能用于治疗由AIDS致病因素造成的疾患的有益用途。例如，式(I)化合物可用于治疗与HIV接触后的可疑HIV感染，这样的接触例如输血、器官移植、体液交换、性交、咬伤、针刺或接触患者血液。另外，式(I)化合物可用于HIV感染的预防和AIDS的预防，例如性交前或性交后的预防，或预防母亲将HIV病毒传播给胎儿或儿童，后者发生在分娩时、护理期间或任何上述其它方式。
在优选的本发明实施方式中，式(I)化合物可以用在抑制人免疫缺陷病毒与趋化因子受体(例如CCR5)结合的方法中，该方法包括使靶细胞与治疗学上有效量的式(I)化合物接触，后者有效抑制病毒与趋化因子受体的结合。接受本发明的这些优选方法的受治疗者是哺乳动物，优选为人，男性或女性均可，对他们来说趋化因子受体活性的调制作用是可取的，也预期是有效的。已经指出，本文所用的术语“调制作用”意在涵盖优选的拮抗作用，但是也包括激动、部分拮抗和/或部分激动作用。而且，本文所用的措词“治疗学上的有效量”是指将引起所作用的组织、系统或动物尤其是人的生物学或医学反应的本文公开的式(I)化合物的量。
在另一种优选的本发明实施方式中，式(I)化合物可以用于评价公认耐受抗HIV治疗剂的逆病毒、尤其是HIV的突变体，治疗剂也包括本文公开的式(I)化合物。突变病毒可以通过本领域已知的方法从体外培养物中加以分离，但是也可以从本领域已经公开的体内动物感染模型中加以分离。更明确地说，突变病毒可以从接受治疗的患者样本中加以分离，最优的或次优的均可，包括服用式(I)化合物或其与其它已知的或有待发现的治疗剂的任意组合。这类突变病毒或它们的组分、特别是它们的包膜蛋白可以用于若干有利的目的，包括但不限于如下(i)评价和/或开发新颖的趋化因子调制剂或其它对这类突变病毒具有改进活性的试剂；和(ii)开发能够帮助主治医师或其它临床医师选择治疗方案和/或预测患者结果的诊断剂。
在进一步优选的本发明实施方式中，本文公开的式(I)化合物用作测定逆病毒包括HIV和SIV或其组分、尤其是包膜蛋白的共受体亲和性的工具。这种亲和性数据可用于若干有利的目的，包括但不限于对给定的病毒群进行表型，例如在施用抗逆病毒疗法之前进行。亲和性数据还可以用于预测有关病毒群感染的进展和结果。
在另一种优选的本发明实施方式中，式(I)化合物用于调制趋化因子、尤其是CCR5受体活性的化合物筛选测定的准备和实行。例如，遵循本领域熟知的操作，本文公开的式(I)化合物可用于分离受体突变体，后者然后可以被制成筛选工具，用于发现更有效的化合物。此外，式(I)化合物可用于建立或鉴定其它配体的结合位点，包括除式(I)化合物和病毒包膜蛋白以外的那些与趋化因子受体的结合，例如通过竞争性抑制作用的结合。式(I)化合物还可用于评价公认的各种趋化因子受体的特异性调制剂。技术人员将领会到，上述趋化因子受体的特异性激动剂和拮抗剂的充分评价已经因缺乏非肽基而受阻，也就是对这些受体具有高结合亲和性的抗代谢化合物。因此，式(I)化合物可用作为这些和其它有益目的而进行商业开发的产品。
包括在本发明范围内的是式(I)化合物与一种或多种可用于预防或治疗AIDS的治疗剂的组合。例如，本发明化合物可以在与HIV接触前和/或接触后，通过与治疗学上有效量的本领域技术人员熟悉的已知AIDS抗病毒剂、免疫调制剂、抗感染剂或疫苗结合进行有效给药。不言而喻的是，包括式(I)化合物的这类组合不限于上述，还包括与另一种可用于预防或治疗HIV和AIDS的药学活性剂的任意组合。
优选的本发明实施方式包括用式(I)化合物和一种或多种HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶抑制剂同时或相继用于治疗，后者优选地选自非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，包括但不限于奈韦拉平、delavirdine和efavirenz；核苷/核苷酸抑制剂，包括但不限于齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、双脱氧胸苷、拉米夫定、阿巴卡韦(abacavir)和adefovirdipivoxil；和蛋白酶抑制剂，包括但不限于印地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦、奈非那韦(nelfinavir)和普利那韦(amprenavir)。其它可用于上述优选的本发明实施方式组合的试剂目前和有待发现的研究药物，来自任意上述种类的抑制剂，包括但不限于FTC、PMPA、fozivudine tidoxil、talviraline、S-1153、MKC-442、MSC-204、MSH-372、DMP450、PNU-140690、ABT-378和KNI-764。包括在优选的本发明实施方式范围内的还有式(I)化合物与用于辅助治疗目的的补充性治疗剂的组合，其中所述补充性治疗剂包含独立地选自下组的一种或多种成员增生抑制剂，例如羟基脲；免疫调制剂，例如沙莫司亭，和各种形式的干扰素或干扰素衍生物；融合抑制剂，例如AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349、BB-10010和其它趋化因子受体激动剂/拮抗剂；整合酶抑制剂，例如AR177；RNaseH抑制剂；病毒转录与RNA复制的抑制剂；和其它通过不同机理抑制病毒感染或改善HIV感染个体状况或结果的试剂。
优选用于预防HIV感染或治疗潜在或实际被HIV感染的无病毒血与无症状受治疗者的本发明治疗方法包括但不限于独立地选自下组的一员的给药(i)本文公开的式(I)范围内的化合物；(ii)除(i)化合物以外的一种NNRTI；(iii)除(i)化合物以外的两种NRTI；(iv)除(ii)这种组合以外的一种NRTI；和(v)选自蛋白酶抑制剂类的化合物，用来代替组合(iii)和(iv)中所述的NRTI。
优选用于治疗具有可检测到的病毒血或异常低的CD4数的HIV感染个体的本发明优选方法进一步包括(vi)根据上述(i)的治疗，另外采取用于既定HIV感染疗法的标准推荐的初步方案，例如Bartlett，J.G.《1998Medical management of HIV infection》Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0。这类标准方案包括但不限于来自蛋白酶抑制剂类的试剂与两种NRTI的组合；或(vii)用于既定HIV感染疗法的标准推荐初步方案，例如见Bartlett，J.G.《1998 Medical management of HIVinfection》Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0，其中的蛋白酶抑制剂组分或NRTI之一或之二被本文公开的式(I)范围内的化合物代替。优选用于抗病毒疗法已经失败的HIV感染个体疗法的本发明方法进一步包括(viii)根据上述(i)的治疗，另外采取用于这类患者疗法的标准推荐的初步方案，例如见Bartlett，J.G.《1998 Medical managementof HIV infection》Johns Hopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0；或(ix)用于抗病毒疗法已经失败的患者疗法的标准推荐初步方案，例如见Bartlett，J.G.《1998 Medical management of HIV infection》JohnsHopkins University publishers，ISBN 0-9244-2809-0，其中的蛋白酶抑制剂组分之一或NRTI之一或之二被本文公开的式(I)范围内的化合物代替。在上述优选的本发明实施方式组合中，式(I)化合物和其它治疗活性剂在给药剂型方面是彼此分开的或连同的，在给药时间方面是连续的或同时的。因此，一种组分试剂的给药可以先于、并行于或后于其它组分试剂的给药。式(I)化合物可以按照这样的方案给药，每天1至4次，优选为每天一次或两次。用于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以是各不相同的，将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性与作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式与时间、排泄速率、药物组合、特定疾患的严重性、和宿主正在接受的疗法。不过确切地说，逆病毒、特别是HIV感染可以根据在治疗剂给药期间或开始之前对病毒进行基因分类和表型的指导来进行治疗。按照这种方式，在服用式(I)化合物预防或治疗逆病毒、特别是人免疫缺陷病毒(HIV)的感染时，优化给药方案和效率是可能的。
本发明化合物可以用于呼吸病症的治疗，包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病、囊性纤维化、哮喘、气肿、鼻炎和慢性鼻窦炎。
本发明借助实施例作进一步描述，但是没有任何限制性意义。采用的是下列通用合成途径。
制备本发明化合物的方法合成I n＝0或1式III化合物可以这样制备，在叔胺的存在下，例如三乙胺，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，在0℃与室温之间，将式I氨基酸衍生物与式II酰氯偶联。式IV化合物可以这样制备，利用合适的还原剂，优选为二异丁基氢化铝，在二氯甲烷中，在-78℃下，还原式III化合物。
利用标准方法可以从式VI胺中除去氮保护基团(其中P是保护基团，通常是苄基、Boc、CBz或三氟乙酸酯)，得到式V胺。例如，Boc的除去可以在质子分解条件下，利用盐酸或三氟乙酸，在合适的溶剂中例如二氯甲烷、甲醇或四氢呋喃，在室温下进行2至15小时。苄基或CBz基团的除去可以在传递催化氢化条件下，利用催化剂，例如Pearlman催化剂，在过量甲酸铵的存在下，在合适的溶剂中例如乙醇，在回流条件下进行。或者，苄基可以这样除去，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，在0℃与室温之间，用氯甲酸1-氯乙基酯处理。
三氟乙酸酯保护基团可以这样除去，在碱性水解条件下，利用过量合适的碱，例如氢氧化钠，在醇性溶剂中，通常为甲醇或乙醇，在室温下进行。
通式VII化合物可以这样制备，将适当的式V胺用式IV醛还原性烷基化。该反应可以这样进行，在过量合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在质子溶剂系统(乙酸的二氯甲烷或1，1，1-三氯乙烷溶液)中，在室温下反应30分钟至18小时。
或者，式VII化合物可以这样制备，在“一釜”操作中，去保护式VI化合物的氮保护基团，然后利用上述方法，使中间体胺V与式IV醛在还原性烷基化条件下反应。
当需要式I化合物是单一的对映异构体时，可以按照Davies等的方法(《英国化学会志，柏尔金汇刊第1辑》9，1994，1129)获得。
合成II
从其中P是合适的保护基团(优选为BOC)的氨基酸衍生物I制备式VIII化合物例如可以这样实现，在碱的存在下，例如含水氢氧化钠，在合适的溶剂中，例如四氢呋喃，与二碳酸二叔丁酯反应。式IX化合物可以这样制备，按照合成I所述方法，还原式VIII化合物。按照合成I所述方法，将式V胺用式IX醛还原性烷基化，可以得到式X化合物。
随后氮保护基团的除去可以这样实现，例如利用三氟乙酸或盐酸，在一种溶剂中，例如甲醇或二氯甲烷，在室温下进行1至60小时，得到式XI化合物。通式VII化合物可以这样制备，利用常规的酰胺键生成技术，将式XI胺与酸(R1CO2H)偶联。例如，可选地在1-羟基苯并三唑水合物的存在下，该酸可以用碳二亚胺活化，例如用3-(3-二甲氨基-1-丙基)-1-乙基碳二亚胺。这些反应可以这样进行，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，可选地在叔胺的存在下，例如三乙胺或N-乙基二异丙胺，在约室温下进行。
合成III 通式XIII化合物可以这样制备，利用前述合成II中的方法，将式XI胺与式XII被保护的氨基酸(P是保护基团，通常为BOC)偶联。按照前述方法，利用标准方法，例如用三氟乙酸进行质子分解，除去氮保护基团，得到式XIV化合物。
或者，通式XIV胺可以这样在“一釜”操作中生成，利用前述方法，将式XI胺与式XII酸偶联，然后将所得中间体去保护。
式XV化合物可以这样制备，按照合成II所述方法，将式XIV胺与酸(R3CO2H)偶联。
合成IV 通式XVII化合物可以这样制备，按照前述方法，将被保护的胺XVI(其中P2优选为苄基)用通式IX醛(其中P1优选为Boc)还原性烷基化。利用前述条件，除去氮保护基团P1，得到通式XVIII胺。式XIX化合物可以这样制备，在叔胺的存在下，例如N-乙基二异丙胺，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，在室温下，将式XVIII胺与酰氯(R1COCl)偶联。利用标准方法，从式XIX化合物中除去氧保护基团，得到式XX酸。通常，苄基的除去可以这样实现，在催化氢化条件下，利用催化剂，例如碳上的钯，在醇溶剂中，优选为乙醇，在约1atm氢压下，在室温下进行。
利用常规工艺，式XXII化合物可以从式XXI化合物制备。例如，在5倍过量碱的存在下，通常为碳酸钠或甲醇钠，在合适的溶剂中，例如含水甲醇，在室温下，将式XXI腈用5倍过量的盐酸羟胺处理，可以得到式XXII化合物。
式VII化合物可以这样制备，利用常规的酰胺键生成工艺，将式XX酸与适当的式XXII氨肟偶联，然后进行中间产物的原位环缩合。
例如，可选地在N-二甲氨基吡啶的存在下，该酸可以用碳二亚胺活化，例如3-(3-二甲氨基-1-丙基)-1-乙基碳二亚胺。这些反应可以这样进行，在一种溶剂中，例如二氯甲烷，可选地在叔胺的存在下，例如N-甲基吗啉或N-乙基二异丙胺，在约室温下进行。或者，在碱的存在下，例如N-乙基二异丙胺，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，在室温下，酸可以用氟化剂活化，例如N，N，N’，N’-双(四亚甲基)氟甲脒六氟磷酸酯(《美国化学会会志》1995，117(19)，5401)。所得中间体的环缩合可以随后这样实现，在适当的溶剂中，例如二烷或甲苯，在高温(例如130℃)下加热4至15小时。
或者，式VII化合物可以这样在“一釜操作”中生成，按照上述方法，从式XXI腈制备式XXII氨肟，然后将所得中间体与式XX酸偶联并环化。
合成V n独立地是0或1。
式VI化合物可以这样制备，将被保护的式XXV氨基酸(其中P是保护基团，优选为三氟乙酸酯)与式XXII氨肟偶联，然后环化所得中间体。该酸胺偶联可以利用前述合成IV中的方法实现。所得式XXVI的O-酰基氨肟中间体环化得到式VI化合物可以这样实现，在适当的溶剂中，例如二烷或甲苯，在高温(110℃)下加热约18小时。
或者，改变该“一釜”方法，分离O-酰基氨肟，然后利用上述方法环化。
合成VI n独立地是0或1。
利用标准方法，式XXVIII化合物可以从式XXVII被保护的腈(其中P通常为Boc)制备。通常，在过量合适的碱的存在下，例如碳酸氢钠，在适当的溶剂(例如含水甲醇)中，在回流温度下约5小时，将腈用过量盐酸羟胺处理。式VI化合物可以这样制备，按照合成V所述方法，将式XXVIII氨肟与酸(R4CO2H)偶联，再环化所得中间体。
合成VII Ralk＝C1-C6烷基，优选为C1-C2n独立地是0或1。
从胺XXIX制备式XXX化合物、其中P是合适的保护基团(优选为BOC)例如可以这样实现，在碱的存在下，例如含水氢氧化钠，在合适的溶剂中，例如二r烷或四氢呋喃，与二碳酸二叔丁酯反应。利用标准方法，可以从式XXX化合物制备式XXXI酰肼。例如，在醇性溶剂中，例如甲醇，在混合物的回流温度下，式XXIX烷基酯可以用过量羟胺处理。式VI化合物可以这样制备，在合适的溶剂中，例如乙醇，在回流温度下约18小时，将该式XXXI酰肼与过量亚氨基醚(RalkOC(NH)R4)缩合。
合成VIII 通式XXXIII化合物可以这样制备，如上所述利用常规的酰胺键生成工艺，将式XXII羟胺与式XXXII(Y是羧酸衍生的官能团，例如CO2Et、CN)的酸(Z＝OH)或酸衍生物(例如Z＝Cl)偶联。
或者，式XXXII酰氯可以与式XXII羟胺这样反应，即在叔胺的存在下，例如三乙胺或N-乙基二异丙胺，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，在约10℃至约室温下。
按照合成V所述方法，式XXXIII化合物的环缩合可以得到式XXXIV化合物。
在另一种改变的方法中，式XXXIV化合物可以在“一釜”法中生成，即按照上述方法，将式XXII羟胺与式XXXII酸衍生物偶联，再环化所得中间体。式XXXVI化合物可以这样制备，将式XXXIV化合物与式XXXV烷基化剂反应(其中P是保护基团，优选为苄基，L是离去基团，例如卤素，优选为氯)。该反应可以在合适的溶剂例如2-甲基吡咯烷中，在过量碱例如氢化钠的存在下，另外在催化剂例如四正丁基溴化铵的存在下，在高温(例如60℃)下进行。
利用标准方法，式XXXVII化合物可以通过官能团转化从式XXXVI化合物加以制备。例如，甲基酰胺(Y’＝CONHMe)可以从相应的式XXXVI乙基酯制备，即在一种溶剂中，例如四氢呋喃，在密封的容器内，在高温(例如100℃)下，用甲胺处理。
合成IX 从式XXXVIII被保护的氨基酸(其中P是合适的保护基团，优选为Boc)制备式XXXIX化合物例如可以这样实现，在叔胺的存在下，例如三乙胺，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷，与氯甲酸乙酯反应，然后在室温下加入氨水。式XXXX化合物可以这样制备，利用过量合适的烷基化剂，例如三乙基氧六氟磷酸酯，在一种溶剂中，例如二氯甲烷，在室温下，烷基化式XXXIX化合物。式VI化合物可以这样制备，在叔胺的存在下，例如三乙胺，在合适的溶剂中，例如甲苯，在室温下约一小时，将式XXXX化合物与酰基化剂通常为酰氯(R4COCl)进行反应。所得中间体与适当的肼(R5NHNH2)在室温下反应5至18小时，可以得到式VI化合物。
合成X 式XXXXII可以这样制备，按照上述方法，将式XXXXI被保护的羰基化合物(P通常为苄基)用被保护的肼(P2NHNH2)进行还原性烷基化，其中P2优选为Boc。随后利用标准方法除去氮保护基团，例如按照前述方法，利用三氟乙酸的二氯甲烷溶液进行质子分解，可以得到式XXXXIII化合物。
式XXXXIV化合物可以这样从式XXI腈化合物制备，在合适的溶剂中，例如二乙醚，利用盐酸进行最初的质子分解，再在室温下将所得中间体用一种醇处理，优选为甲醇。
或者，式XXXXIV亚氨酸酯可以这样从相应的溴代化合物制备，在一种溶剂中，例如乙腈，在室温下，例如用过量的1，1，3，3-四甲基胍和丙酮氰醇处理。
式VI化合物可以这样制备，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷或甲醇，将式XXXXIII肼与式XXXXIV亚氨酸酯偶联，再在适当原酯的存在下，通常为原乙酸三乙酯或原甲酸三乙酯，在回流温度下，环化所得中间体。
或者，式VI化合物可以这样从式XXXXIII化合物在“一釜”法中制备，即按照上述方法，去保护氮基团P2，将产物与式XXXXIV亚氨酸酯偶联，然后环化中间体。
式VI化合物还可以按照现有的大量方法之一加以制备。例如Lin等的方法(《有机化学杂志》44，23，1979，4160)通过式XXXIX化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛和适当的肼的反应得到1，2，4-三唑。或者，按照Bull等的方法(WO 9732873)，将式XXXIX化合物用Lawesson试剂处理，所得硫代酰胺中间体再与适当的酰肼反应，也可以得到式VI化合物。
在另外的改变方法中，可以将氮被保护的4-哌啶胺(例如1-苄基-4-哌啶胺)用N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(《美国化学会会志》1995，117，5951)处理，得到式VI化合物。反应可以这样进行，在合适的溶剂中，例如甲苯，在酸催化剂的存在下，例如对甲苯磺酸，在室温下约24小时。
制备例13-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐 将3-苯基-β-丙氨酸(13.0g，78.8mmol)溶于甲醇性盐酸(200ml，2.25M)。反应加热回流18小时，冷却后的混合物然后减压浓缩，得到标题化合物，为黄色的油，16.9g.
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]3.00-3.19(2H，m)，3.72(3H，s)，4.74(1H，t)，7.48(5H，s)制备例23-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯 在0℃下，将环丁烷碳酰氯(6.91ml，86.7mmol)滴加到制备例1标题化合物(16.9g，78.8mmol)与三乙胺(24.2ml，173.4mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌56小时，混合物然后用水、再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色的油，20.8g.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm)2.00-2.10(2H，m)，2.10-2.35(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.03(1H，m)，3.62(3H，s)，5.42(1H，m)，6.50(1H，d)，7.25-7.35(5H，m)LRMSm/z262(MH+)制备例3N-(3-氧代-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 在-78℃下，将二异丁基氢化铝(42.1ml的1.0M二氯甲烷溶液，42.1mmol)滴加到制备例2标题化合物(5.0g，19.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反应混合物在该温度下搅拌一小时，然后加入预冷却至-78℃的甲醇(5ml)。混合物温热至室温，用2M盐酸、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色的油，3.3g.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.35(6H，m)，2.90-3.10(3H，m)，5.50(1H，m)，6.00(1H，br d)，723-7.39(5H，m)，9.75(1H，m)LRMSm/z 232(MH+)制备例4(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯 将(3S)-3-氨基-3-苯基丙酸叔丁酯(5.04g，22.9mmol)的2.25M甲醇性盐酸(100ml)溶液加热回流2小时。混合物冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液碱化至pH8，分离各相。含水层用二氯甲烷萃取(4x)，合并后的有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，3.97g.
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.70(2H，s)，2.66(2H，d)，3.68(3H，s)，4.43(1H，t)，7.25-7.40(5H，m)LRMSm/z180.3(MH+).
制备例5(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯 将四氢呋喃(50ml)与2N氢氧化钠溶液(25ml)中的制备例4标题化合物(5.38g，30mmol)与二碳酸二叔丁酯(8.72g，40mmol)在室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分离各层，含水相用乙酸乙酯萃取(2x)。合并后的有机溶液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，8.39g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，2.84(2H，m)，3.61(3H，s)，5.10(1H，bs)，5.41(1H， b3)，7.22-7.36(5H，m)LRMSm/z 279.7(MH+)制备例6(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙酸甲酯 利用类似于制备例2的操作，用得自制备例4标题化合物和环丁烷碳酰氯，为棕色固体，收率82％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.81-2.06(2H，m)，2.10-2.40(5H，m)，2.82-3.08(2H，m)，3.62(3H，s)，5.42(1H，m)，6.42(1H，d)，7.22-7.38(5H，m)制备例7(1S)-3-氧代-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 将二异丁基氢化铝(1M二氯甲烷溶液，60ml，60mmol)冷却至-78℃，在-78℃下滴加到制备例5标题化合物(8.39g，30mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中。反应搅拌90分钟，然后加入甲醇(预冷却至-78℃)(40ml)。混合物温热至室温，倒入2M盐酸(200ml)中。分离各层，含水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，6.72g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm)1.42(9H，s)，2.86-3.00(2H，m)，5.06(1H，bs)，5.20(1H，bs)，7.22-7.38(5H，m)，9.75(1H，s)LRMSm/z250.1(MH+)制备例8N-[(1S)-3-氧代-1-苯基丙基]环丁烷甲酰胺 利用类似于制备例7的操作，从制备例6标题化合物得到棕色的油，收率82％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.81-2.35(6H，m)，2.90-3.10(3H，m)，5.53(1H，m)，5.98(1H，br d)，7.23-7.39(5H，m)，9.78(1H，m)制备例9(E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯酸叔丁酯 向3-氟苯甲醛(10.0g，80mmol)的四氢呋喃(350ml)溶液中加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸叔丁酯(27.6g，73mmol)，每1g为一批，历时30分钟。最后一次加入后，混合物加热回流10分钟。在减压下除去溶剂，固体残余物用戊烷研制(x2)。合并戊烷萃取液，减压蒸发。残余物经过硅胶塞过滤进行纯化，用二乙醚∶己烷(1∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色的油，16.2g.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.52(9H，s)，6.32-6.39(1H，d)，7.00-7.06(1H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.29-7.37(1H，m)，7.48-7.55(1H，d)制备例10(3S)-3-{苄基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙酸叔丁酯 在-10℃下，向(1R)-N-苄基-1-苯基-1-乙胺(23.1g，109mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加正丁基锂(66ml的1.6M己烷溶液，105mmol)。紫色溶液搅拌15分钟，冷却至-78℃，滴加制备例9标题化合物(18.6g，84mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。搅拌30分钟后，混合物用饱和氯化铵溶液(100ml)终止反应，搅拌至室温。混合物用二乙醚萃取(x2)，合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物溶于二乙醚，用1M柠檬酸(x2)、再用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。淡黄色油状残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二乙醚∶己烷(0∶100至5∶95)梯度洗脱，得到标题化合物，为无色的油，23.0g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm]1.19-1.32(3H，m)，1.23(9H，s)，2.42-2.52(2H，m)，3.68(2H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.35-4.42(1H，m)，6.89-6.97(1H，m)，7.10-7.35(11H，m)，7.35-7.42(2H，m)LRMSm/z 434.5(MH+)制备例11(3S)-3-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯 将制备例10标题化合物(23.0g，53mmol)、甲酸铵(33.5g，531mmol)与20％碳上的氢氧化钯(12.5g)的混合物在乙醇(500ml)中加热回流30分钟。反应冷却，通过Arbocel过滤，滤液减压蒸发。将残余物(16.3g，68mmol)在甲醇性盐酸(100ml，2.25M)中加热回流1小时。混合物减压蒸发，所得固体用乙酸乙酯研制，得到标题化合物，为白色固体，4.40g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm] 3.00-3.166(2H，m)，3.71(3H，s)，4.74-4.81(1H，m)，7.13-7.23(1H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.44-7.53(1H，m)LRMSm/z198.2(MH+)制备例12(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯 向制备例11标题化合物(3.81g，16.3mmol)的四氢呋喃(50ml)悬液中加入二碳酸二叔丁酯(4.26g，19.5mmol)和2M含水氢氧化钠(20ml)。混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水稀释，用二乙醚萃取(x3)，合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物通过从己烷中重结晶进行纯化，得到标题化合物，为白色固体，4.10g.
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ[ppm]1.40(9H，s)，2.76-2.89(2H.m)，3.63(3H，m)，5.01-5.13(1H，m)，5.42-5.65(1H，bs)，6.90-6.97(1H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.03-7.10(1H，m)，7.26-7.32(1H，m)制备例131-(叔丁氧羰基)-3-氮杂环丁烷羧酸 在0℃下，将二碳酸二叔丁酯(3.02g，13.8mmol)加入到3-氮杂环丁烷羧酸(1.00g，10.0mmol)与碳酸钾(1.80g，13.0mmol)的水(18ml)与二噁烷(18ml)悬液中，温热至室温。反应搅拌15小时，减压浓缩。残余物用1M柠檬酸溶液酸化至pH4，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，2.10g.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.44(9H，s)，3.38(1H，m)，4.14(4H，d)制备例141-乙酰基-3-氮杂环丁烷羧酸 将3-氮杂环丁烷羧酸(2.25g，22.2mmol)和乙酸酐(80ml)小心地加热，直到全部酸都溶解为止。反应在室温下搅拌18小时，然后在减压下除去乙酸酐。加入水，减压蒸发。将残余物溶于热乙酸乙酯，趁热过滤，滤液减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，1.54g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.84(3H，s)，3.37-3.50(1H，m)，4.00-4.09(1H，m)，4.12-4.18(1H，m)，423-4.41 (2H，m)LRMSm/z 142.1(MH+)制备例151-[(叔丁氧羰基)氨基]环戊烷羧酸 将1-氨基环戊烷羧酸(1.00g，7.74mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.85g，17.6mmol)和碳酸钾(2.28g，16.5mmol)一起在室温、在二烷(20ml)与水(20ml)中搅拌16小时。在减压下除去溶剂，残余物用1M柠檬酸溶液酸化，用二氯甲烷萃取(x3)。有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到油，放置后结晶，用己烷研制，得到标题化合物，为白色固体，1.26g.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.4(9H，s)，1.74-1.81(4H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.20-2.32(2H，m).
制备例164-(甲氧基亚甲基)四氢-2H-吡喃 将四氢-4H-吡喃-4-酮(5.00g，50mmol)溶于四氢呋喃(250ml)，在冰水浴中冷却。向该溶液中加入正丁基锂(24ml的2.5M己烷溶液，60mmol)，反应混合物然后温热至室温，搅拌1小时。然后冷却至0℃，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化(25.6g，75mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，反应搅拌30分钟。反应混合物然后减压浓缩，残余物用二乙醚研制(10x)，每次倾析上清液。合并后的上清液然后减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(95∶5至90∶10)梯度洗脱，得到标题化合物，1.80g.
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ[ppm] 2.05(2H，t)2.30 (2H，t)，3.50(3H，s)，3.60(4H，m)，5.80(1H，s).
LRMSm/z 146(MNH4+)制备例17四氢-2H-吡喃-4-羧酸 在室温下，向搅拌着的制备例16标题化合物(1.80g，14.0mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入1M盐酸(1ml)，混合物搅拌3小时。溶液然后另外用丙酮稀释，加入Jones试剂，直到溶液变为永久性棕色为止。反应混合物然后减压蒸发，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(75∶25)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，1.18g.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.85(4H，m)，2.55(1H，m)，3.45(2H，m)，3.99(2H，m)，11.10(1H，bs)LRMSm/z129(M-H-)制备例181-羟基环丁烷羧酸 在-78℃下，将正丁基锂(96ml的2.5M己烷溶液，240mmol)滴加到二异丙胺(34ml，240mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中。反应温热至0℃，滴加环戊烷羧酸(6.64g，66mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。反应温热至室温，搅拌6小时。反应冷却至0℃，通入氧气15分钟，搅拌1小时，然后一次性加入10％含水亚硫酸钠，反应温热至室温。反应用水(200ml)稀释，用乙醚萃取(5x)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，1.16g.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.98(2H，m)，2.34(2H，m)，2.56(2H，m)，6.35(1H，bs)LRMSm/z231(2M-H-)制备例191-甲氧基环丁烷羧酸 在0℃下，将氢化钠(60％油分散系，1.20g，30mmol)一次性加入到制备例18标题化合物(1.16g，10mmol)与碘代甲烷(1.86ml，30mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。反应温热至室温，搅拌5天。在减压下除去溶剂，加入2M盐酸(100ml)。含水混合物用二乙醚萃取(3x)，合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到澄清的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(90∶10∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为橙色固体，1.11g.
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.98(2H，m)，2.28(2H，m)，2.54(2H，m)，3.38(3H，s)制备例201-(2，2，2-三氟乙酰基)-4-哌啶羧酸 在0℃下，将三氟乙酸酐(32.5g，155mmol)滴加到4-哌啶羧酸(16.7g，130mmol)的二氯甲烷(900ml)悬液中，搅拌12小时。反应混合物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，10.0g.
1H NMR (300 MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.65(1H，m)，2.80(1H，m)，3.10(1H，m)，3.30(1H，m)，3.95(1H，m)，4.30(1H，m)LRMSm/z224(M-H+)制备例212，2，2-三氟-1-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-乙烷酮 将制备例20标题化合物(1.00g，4.44mmol)加入到N’-羟基-乙脒(362mg，4.88mmol)[《化学报告》(1884)，17，2746]与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.02g，5.33mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，反应在室温下搅拌18小时。混合物然后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到澄清的油。将该中间体溶于甲苯(30ml)，加热回流18小时，同时连续除去水。冷却后的溶液减压蒸发，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶已烷(50∶50)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，580mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ [ppm]1.88-2.05(2H，m)，2.20(2H，m)，2.40(3H，s)，3.13-3.48(3H，m)，4.01(1H，d)，4.37(1H，m)制备例222，2，2-三氟-1-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-乙烷酮 利用类似于制备例21的操作，从制备例20标题化合物和N’-羟基苯甲酰亚胺[《四面体》(1997)，53(5)，1787-1796]制得，为棕色的油，收率82％。
1H-NMR(300MHz，COCl3)δ[ppm]2.04(2H，m)，2.26(2H，m)，3.20-3.51(3H，m)，4.08(1H，m)，4.20(1H，m)，7.49(3H，m)， 8.09(2H，m)LRMSm/z343(MNH4+)制备例23
1-{4-[({氨基(4-甲氧基苯基)亚甲基]氨基}氧基)羰基]-1-哌啶基}-2，2，2-三氟-1-乙烷酮 将N-甲基吗啉(0.32ml，2.92mmol)、4-二甲氨基吡啶(81mg，0.66mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(306mg，1.59mmol)加入到制备例20标题化合物(299mg，1.33mmol)与N-羟基-4-甲氧基苄脒[《化学报告》(1889)，22，2791](268mg，1.33mmol)的二氯甲烷(20ml)悬液中，反应在室温下搅拌40分钟。反应混合物用1M柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为黄色泡沫，320mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.94(2H，m)，2.11(2H，m)，2.88(1H，m)，3.16(1H，m)，3.35(1H，m)， 3.61(3H，s)，4.02(1H，m)，4.37(1H，m)，4.99(2H，s)，6.94(2H，d)，7.64(2H，d)LRMSm/z391(MNH4+)制备例242，2，2-三氟-1-[4-{3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基]-1-乙烷酮 将制备例23标题化合物(317mg，0.85mmol)的甲苯(65ml)溶液加热回流18小时，同时连续除去水，冷却后的混合物减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二氯甲烷∶甲烷∶0.88氨(50∶50∶0∶0至0∶98∶1∶0.3)梯度洗脱，得到标题化合物，为澄清的油，197mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ [ppm] 1.98-2.15(2H，m)，2.26(2H，m)，3.22-3.52(3H，m)，3.88(3H，s)，4.06(1H，m)，4.39(1H，m)，7.00(2H，d)，8.01(2H，d)LRMSm/z 356(MH+)制备例252，2，2-三氟-1-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-乙烷酮 利用类似于制备例21的操作，从制备例20和56标题化合物制得，为一种油，收率11％。
1H-NMR (300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.02(2H，m)，2.18 (2H，m)，3.09-3.42(3H，m)，3.94-4.08(3H，m)，4.36(1H，m)，7.31(5H，m)LRMSm/z357(MH+)制备例261-(叔丁基)-4-乙基-1，4-哌啶二羧酸酯 将1M氢氧化钠溶液(50ml，50.0mmol)加入到4-哌啶羧酸乙酯(10.0g，63.6mmol)与二碳酸二叔丁酯(16.7g，76.3mmol)的二噁烷(50ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，在减压下蒸发溶剂，残余物用2M盐酸酸化。水溶液用乙酸乙酯萃取(x3)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为无色的油，16.7g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.23(3H，t)，1.47(9H，s)，1.58-1.71(2H，m)，1.83(2H，m)，2.45(1H，m)，2.78-2.88(2H，m)，4.09(2H，m)，4.15(2H，q)LRMSm/z 258(MH+)制备例274-(肼基羰基)-1-哌啶羧酸叔丁酯将水合肼(5ml)加入到制备例26标题化合物(4.96g，19.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中，反应加热回流48小时。冷却后的混合物减压蒸发，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色结晶性固体，3.72g.
1H-NMR(300MHz.CDCl3)δ[ppm] 1.40-1.58(9H，bs)，1.60-1.85(4H，m)，2.20-2.33(1H，m)，2.62-2.85(2H，m)，4.15(2H，m)LRMSm/z 243(MH+)制备例284-[氨基(肟基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 将4-氰基-1-哌啶羧酸叔丁酯(2.69g，12.8mmol)、盐酸羟胺(4.45g，64mmol)与碳酸钠(6.78g，64mmol)在水(40ml)与甲醇(40ml)中的混合物加热回流5小时。冷却后的混合物减压浓缩，剩余水溶液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，2.60g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.38-1.62(11H，m)，1.80(2H，m)，226(2H，m)，2，7δ(2H，m)，4.16(2H，m)，4.58(2H，s)制备例294-{氨基[(苯甲酰氧基)亚氨基]甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将N-甲基吗啉(1.08ml，9.86mmol)、苯甲酸(1.10g，9.04mmol)、4-二甲氨基吡啶(502mg，4.11mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.89g，9.86mmol)加入到制备例28标题化合物(2.00g，8.22mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，溶液在室温下搅拌16小时。混合物用1M柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色泡沫，1.84g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.46(9H，s)，1.57-1.72(2H，m)，1.94(2H，m)，2.60(1H，m)，2.78(2H，m)，4.23(2H，m)4.80(2H，s)，7.46(2H，m)，7.58(1H，m)，8.02(2H，d)制备例304-(氨基{[(2-苯乙酰基)氧基]亚氨基}甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例29的操作，得自制备例28标题化合物和苯乙酸，为白色泡沫，收率69％。
1H-.NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.45(9H，s)，1.55(2H，m)，1.82(2H，m)，2.44(1H，m)，2.72(2H，m)，3.78(2H，s)，4.19(2H，m)，4.51(2H，s)，7.31(5H，m)制备例314-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将冰乙酸(0.67ml，11.7mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.46g，12.8mmol)、4-二甲氨基吡啶(635mg，5.54mmol)和N-甲基吗啉(1.41ml，12.8mmol)加入到制备例28标题化合物(2.60g，10.7mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，反应在室温下搅拌一小时。反应用1M柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到黄色的油。将该产物的甲苯(30ml)溶液加热回流24小时，然后冷却。溶液减压蒸发，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作为洗脱剂，得到标题化合物，为澄清的油，1.10g.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.47(9H，s)，1.66-1.81(2H，m)，1.98(2H，m)，2.58(3H，s)，2.92(3H，m)，4.12(2H，m)LRMSm/z 268(MH)+制备例32至33利用类似于制备例24所述的方法，从相应的氨肟酯制备下表化合物 1＝不经过柱色谱分离制备例344-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(2.35g，19.0mmol)加入到制备例27标题化合物(1.83g，7.60mmol)的乙醇(30ml)溶液中。反应混合物加热回流18小时，然后冷却，过滤，滤液减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1至95∶5∶0.0.5)梯度洗脱，得到标题化合物，为澄清的油(1.62g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.70-1.85(3H，m)，2.04(2H，m)，2.50(3H，s)，2.92-3.06(2H，m)，4.08(2H，m)LRMSm/z 290(MH+)制备例354-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例34的操作，得自制备例27标题化合物和苯甲酰亚氨酸乙酯盐酸盐，为白色固体，收率69％。
LRMSm/z 330(MH+)制备例364-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例34的操作，得自制备例27标题化合物和2-苯基乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐，为一种油，收率99％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ [ppm]1.45(9H，s)，1.68-1.82(2H，m)，200(2H，m)，2.84-3.06(3H，m)，4.01-4.19(4H，m)，7.22-7.40(5H，m)制备例374-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶 将制备例22标题化合物(520mg，1.60mmol)与氢氧化钠(96mg，2.40mmol)在乙醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应减压蒸发，残余物用乙酸乙酯和二氯甲烷研制。悬液过滤，滤液减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，340mg.
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ [ppm] 1.78-1.92(3H，m)，2.13 (2H，m)，2.77(2H，t)，3.02-3.35(3H，m)，7.48(3H，m)，8.04(2H，m)LRMSm/z 230(MH+)制备例384-{3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶 利用类似于制备例37的操作，但是产物不经过研制加以分离，以定量收率得自制备例24标题化合物。
LRMSm/z 260(MH+)制备例394-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶 利用类似于制备例37的操作，得自制备例25标题化合物，为一种油，收率99％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.05(2H，m)，2.75(2H，m)，3.05(1H，m)，3.15(2H，m)，4.05(2H，s)，7.35(5H，m)LRMSm/z 244(MH+)制备例404-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)哌啶盐酸盐 将氯化氢气体通入冰冷却的制备例31标题化合物(1.10g，4.12mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中30分钟。反应混合物减压蒸发，所得固体用乙醚研制。将固体过滤，干燥，得到标题化合物，为白色固体，670mg.
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ[ppm]1.95-2.08(2H，m)，2.25(2H，m)，2.58(3H，s)，3.19(3H，m)，3.44(2H，m)LRMSm/z 168(MH+)制备例41至44利用类似于制备例40所述的方法，从相应的哌啶羧酸叔丁酯制备下表化合物 制备例454-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶 标题化合物按照类似于制备例40的方法从制备例35标题化合物加以制备。粗产物用0.88氨碱化，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶1至90∶10∶1)溶剂梯度洗脱，得到标题化合物，为一种油，300mg.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.66-1.95(3H，m)，2.47(2H，d)，2-78(2H，t)，3.02-3.24(3H，m)，7.43 (3H，m)，8.00(2H，m)LRMSm/z 230(MH+)制备例462-(3-氨基苯基)乙腈 将乙酸乙酯(125ml)中的3-硝基苯乙腈(6.87g，42mmol)和氯化锡(II)二水合物(50g，220mmol)在室温下搅拌72小时。反应用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液。滤出所得沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为淡黄色油，5.33g.
1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ [ppm]3.69 (2H，s)，3.78(2H，bs)，6.57-6.63(3H，m)，7.09-7.15(1H，m)LRMSm/z 132(MH+)制备例47N-[4-(氰甲基)苯基]甲磺酰胺 将甲磺酰氯(3.22ml，41.6mmol)滴加到4-氨基苄基氰(5.00g，37.8mmol)与三乙胺(5.79ml，41.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反应混合物搅拌1小时，然后倒在水上，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为淡橙色固体，6.50g.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.05(3H，s)，3.79(2H，s)，6.60(1H，s)，7.21(2H，d)，7.35(2H，d)LRMSm/z 228(MNH4+)制备例48至49利用类似于制备例47所述的方法，从相应的苯胺制备下表化合物 制备例503-(氰甲基)苯磺酰胺 将制备例46标题化合物(5.00g，37.8mmol)的浓盐酸(13ml)与冰乙酸(38ml)溶液冷却至0℃，滴加亚硝酸钠(2.80g，40.5mmol)的水(4ml)溶液。一旦加入完全，即加入氯化铜(I)(1.50g，15.0mmol)与二氧化硫(10.0g)的冰乙酸(30ml)悬液，反应在0℃下搅拌1小时。将反应倒在冰上，过滤收集黄色固体，溶于0.88氨(30ml)，搅拌1小时。过滤收集标题化合物，为黄色固体，在真空下干燥，5.80g.
1H NMR(300 MHz，DMSOd6)δ[ppm]4.18(2H，s)，7.34(2H，br s)，7.58(2H，m)，7.78(2H，m)LRMSm/z 214(MNH4+)制备例513-(氰甲基)苯甲酸甲酯 在室温下，将1，1，3，3-四甲基胍(3.21ml，25.6mmol)滴加到3-溴甲基苯甲酸甲酯(2.80g，12.2mmol)与丙酮氰醇(1.59ml，18.3mmol)的乙腈(40ml)溶液中。反应搅拌3天，然后在减压下除去溶剂。所得棕色的油经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作为洗脱剂，得到标题化合物，为澄清的油，1.80g.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]3.79(2H，s)，3.93(3H，s)，7.48(1H，dd)，7.58(1H，d)，8.02(2H，m)LRMSm/z 198(MNa+)制备例523-(氰甲基)苯甲酸 在室温下，将氢氧化钠(822mg，20.6mmol)一次性加入到制备例51标题化合物(1.80g，10.3mmol)的四氢呋喃(6ml)与水(2ml)溶液中。反应搅拌5小时，然后倒在2M盐酸(20ml)上，含水层用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体，1.45g.
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ[ppm]3.79(2H，s)，7.48(1H，dd)，7.61(1H，d)，8.03(2H，m)LRMSm/z 160(M-H-)制备例534-(氰甲基)苯甲酸甲酯 利用类似于制备例51的操作，得自4-(溴甲基)苯甲酸甲酯，为黄色固体，收率77％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.80(2H，s)，3.93(3H，s)，7.20(2H，d)，8.17(2H，d)制备例544-(氰甲基)苯甲酸 利用类似于制备例52的操作，得自制备例53标题化合物，为黄色固体，收率97％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm] 3.98(2H，s)，7.49(2H，d)，8.02(2H，d)LRMSm/z 160.0(MH+)制备例554-(氰甲基)苯甲酰胺 将制备例54标题化合物(9.66g，60mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，冷却至0℃。加入草酰氯(5.34ml，61mmol)，然后滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.25ml)。反应在室温下搅拌2小时，然后减压蒸发，得到黄色固体。将该残余物溶于四氢呋喃(100ml)，滴加0.88氨(5ml)。进一步搅拌10分钟后，滤出所得沉淀，得到标题化合物，为白色固体，6.74g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm] 3.97(2H，s)，7.48(2H，d)，7.89(2H，d)LRMSm/z 181.1(MH+)制备例56N’-羟基-2-苯基氨基乙亚胺(ethanimidamide) 将苯乙腈(20g，170mmol)、盐酸羟胺(60g，850mmol)和碳酸钠(71g，850mmol)在甲醇(300ml)与水(300ml)中加热回流5小时。反应混合物冷却至室温，过滤，蒸发滤液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体，15.5g.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]3.70(2H，s)，7.30(5H，m)LRMSm/z 151(MH+)制备例57至63利用类似于制备例56所述的方法，从相应的商品腈制备下表化合物 制备例642-[4-(氨基磺酰)苯基]-N′-羟基氨基乙亚胺(-hydroxyethanimidamide) 利用类似于制备例56的操作，得自4-(氰甲基)苯磺酰胺[《医药化学杂志》(1965)，8，548]和盐酸羟胺，为固体，收率7％。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ [ppm] 3.42(2H，s)，3.60(1H，s)，7.46(2H，m)，7.81(2H，d)LRMSm/z 230(MH+)制备例652-[3-(氨基磺酰)苯基]-N′-羟基氨基乙亚胺 利用类似于制备例56的操作，得自制备例50标题化合物和盐酸羟胺，为固体，收率52％。
1H NMR(300 MHz，DMSOd6)δ[ppm] 5.43(2H，s)，7.21(2H，s)，7.45(2H，m)，7.62(1H，m)，7.71(1H，s)，8.95(1H，s)LRMSm/z 230(MH+)制备例66N’-羟基-2-{3-[(甲磺酰)氨基]苯基}氨基乙亚胺
利用类似于制备例56的操作，得自制备例49标题化合物和盐酸羟胺，为固体，收率21％。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ[ppm] 2.93(3H，s)，3.38(2H，s)，7.03-7.12(2H，m)，7.19(1H，s)，7.30(1H，m)LRMSm/z 243.9(MH+)制备例672-(1-苯并呋喃-5-基)-N′-羟基氨基乙亚胺 利用类似于制备例56的操作，得自2-(1-苯并呋喃-5-基)乙腈[《Chim.Ther.》(1972)，7(4)，337]和盐酸羟胺，为固体，收率31％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ [ppm]3.50(2H，s)，6.80(1H，d)，7.25(1H，d)，7.40(1H，d)，7.50(1H，s)，7.70(1H，s)LRMS；m/z 191.2(MH+)制备例682-(4-乙酰基-1-哌嗪基)乙腈 将氯乙腈(14.7ml，234mmol)缓慢加入到充分搅拌着的碳酸钠(32g，300mmol)与乙酰哌嗪(30g，230mmol)的甲苯(200ml)悬液中。混合物加热回流3小时。反应冷却，过滤，在减压下蒸发滤液。所得固体从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体，18.6g.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ[ppm]2.09(3H，s)，2.58(4H，m)，3.51(4H，m)，3.67(2H，m)制备例692-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-N′-羟基氨基乙亚胺 将甲醇钠(6.6g，67mmol)加入到制备例68标题化合物(18.6g，111mmol)与盐酸羟胺(8.5g，122mmol)的甲醇(200ml)溶液中。混合物加热回流15小时。反应冷却至室温，过滤。在减压下蒸发滤液，得到标题化合物，为白色固体，23.8g.
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]2-.07(3H，s)，2.43 (4H，m)，2.95(2H，s)，3.59(4H，m)LRMSm/z223(MNa+)制备例704-{3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(250mg，1.09mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用二异丙基乙胺(0.28ml，2.70mmol)处理。加入双(四亚甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(413mg，1.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，溶液在室温下搅拌1小时。加入制备例63标题化合物(307mg，1.31mmol)与二异丙基乙胺(0.23ml，1.09mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加热至50℃，浓缩溶液。加入二噁烷(10ml)，溶液加热至120℃达3小时。反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和1M柠檬酸溶液洗涤。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，306mg.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.80(2H，m)，2.02(2H，m)，2.94(2H，m)，3.12(1H，m)，4.08(2H，s)，4.16(2H，m)，7.15(2H，d)，7.35(2H，d)LRMSm/z 427.4(MH+)制备例714-[3-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例70的操作，得自制备例67标题化合物，为澄清的油，收率43％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.86(2H，m)，2.04(2H，m)，2.95(2H，m)，3.05(1H，m)，4.05(2H，bm)，4.10(2H，s)，7.10-7.50(5H，m)LRMSm/z 383.4(MH+)制备例724-[3-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例70的操作，得自(4-氯苄基)氨基乙肟[《生物有机与医药化学快报》(1996)，6(7)，833]，为澄清的油，收率63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.95(2H，m)，3.05(1H，m)，4.02(2H，s)，4.16(2H，m)，7.25(4H，m)LRMSm/z 395.1(MNH4+)制备例734-(3-异丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将异戊腈(14.1g，170mmol)和盐酸羟胺(60g，850mmol)在甲醇(300ml)与水(300ml)中加热回流5小时。反应混合物冷却至室温，小心地加入固体碳酸钠，混合物过滤。滤液减压浓缩，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到白色固体，15.5g。在另一只烧瓶内，将1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(250mg，1.09mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用二异丙基乙胺(0.28ml，2.70mmol)处理。将双(四亚甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(413mg，1.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到该溶液中，在室温下搅拌1小时。加入一部分中间体白色固体(150mg，1.31mmol)与二异丙基乙胺(0.23ml，1.09mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加热至50℃，浓缩溶液。加入二噁烷(10ml)，溶液加热至120℃达3小时。反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和1M柠檬酸溶液洗涤。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(25∶75)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，209mg.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]0.91 (6H，d)，1.25(9H，s)，1.84(2H，m)，2.05(3H，m)，2.54(2H，d)，2.98(2H，m)，3.05(1H，m)，4.07(2H，m)LRMSm/z 309.9(MH+)制备例744-{3-[2，5-二氟苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例70的操作，得自制备例59标题化合物，为澄清的油，收率34％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.94(2H，m)，3.06(1H，m)，4.06-4.12(4H，m)，6.90-7.06(3H，m)LRMSm/z 380.7(MH+)制备例754-{3-[3，5-二氟苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例70的操作，得自制备例60标题化合物，为澄清的油，收率24％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.44(9H，s)，1.75-1.84(2H，m)，2.03(2H，m)，2.96(2H，t)，3.06(1H，m)，4.00(2H，s)，4.06(2H，m)，6.70(1H，m)，6.82(2H，m)LRMSm/z 380.0(MH+)制备例764-{3-[2，6-二氟苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例70的操作，得自制备例61标题化合物，为澄清的油，收率39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.47(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.94(2H，m)，3.06(1H，m)，4.00-4.14(4H，m)，6.94(2H，m)，7.23(1H，m)LRMSm/z 380.0(MH+)制备例774-{3-[4-甲基苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例73的操作，得自4-甲基苄基氰，为一种油，收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.76-1.84(2H，m)，2.02(2H，m)，2.34(3H，s)，2.93(2H，t)，3.05(1H，m)，4.00(2H，s)，4.05(2H，m)，7.11(2H，d)，7.20(2H，d)LRMSm/z 358.1(MH+)制备例784-{3-[4-三氟甲基苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例70的操作，得自(4-三氟甲基苯基)氨基乙肟[《生物有机与医药化学快报》(1996)，6(7)，833]，为澄清的油，收率49％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.44(9H，s)，1.72-1.86(2H，m)，2.03(2H，m)，2.92(2H，t)，3.03(1H，m)，4.00-4.12(4H，m)，7.43(2H，d)，7.58(2H，d)LRMSm/z 411.8(MH+)制备例794-{3-[1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 利用类似于制备例70的操作，得自制备例62标题化合物，为澄清的油，收率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，1.70-1.84(4H，m)，2.03(2H，m)，2.93(2H，t)，3.03(1H，m)，3.95(2H，s)，4.05(2H，m)，6.70-6.82(3H，m)制备例80(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 将三乙酰氧基硼氢化钠(1.28g，6.02mmol)加入到制备例7标题化合物(1.00g，4.01mmol)与制备例39标题化合物(1.07g，4.41mmol)的二氯甲烷/乙酸(40ml，10％溶液)溶液中。反应混合物搅拌30分钟，溶液然后用饱和碳酸钠碱化，产物用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到棕色的油。经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，1.04g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(9H，bs)，1.90-2.10(7H，m)，2.30(2H，m)，2.85(2H，m)，2.98(1H，m)，4.15(2H，s)，4.80(1H，bs)，6.50(1H，bs)，7.30(10H，m)LRMSm/z477(MH+)制备例81(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙胺 在0℃下，向搅拌着的制备例80标题化合物(560mg，1.17mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。反应温热至室温，搅拌90分钟。混合物然后浓缩，用饱和碳酸钠碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物，为黄色的油，314mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.90(2H，m)，2.05(4H，m)，2.40(4H，m)，2.85(2H，m)，2.95(1H，m)，3.99(3H，m)，4.05(2H，s)，7.30(10H，m)LRMSm/z377(MH+)制备例824-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将制备例47标题化合物(10.0g，47mmol)、盐酸羟胺(16.5g，238mmol)和碳酸钠(25g，238mmol)在甲醇(200ml)与水(200ml)中加热回流5小时。反应混合物冷却至室温，过滤，蒸发滤液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到白色固体，8.0g。将一部分该氨肟(5.00g，20.6mmol)、1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(5.18g，22.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.71g，24.6mmol)在二氯甲烷(100ml)中搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将棕色的油溶于二噁烷(50ml)，加热回流5小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。标题化合物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色泡沫，3.40g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.78(2H，m)，2.01(2H，m)，2.83-3.05(5H，m)，4.03-4.19(5H，m)，6.40(1H，m)，7.18(2H，d)，7.31(2H，d)LRMSm/z459(MNa+)制备例83N-(4-{[5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐 将制备例82标题化合物(3.20g，7.33mmol)溶于甲醇性盐酸(100ml，2.5M)，在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，2.50g。
1H NMR(300MHz，D2O)δ[ppm]1.85(2H，dd)，2.21(2H，d)，2.98(3H，s)，3.05(2H，dd)，3.38(4H，m)，4.00(2H，s)，7.18(2H，d)，7.24(2H，d)LRMSm/z337(MH+)制备例842，2，2-三氟-1-{4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-乙烷酮 利用类似于制备例21的操作，得自制备例20和57标题化合物，为一种油，收率15％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.20(2H，m)，3.15-3.40(3H，m)，4.00(2H，s)，7.00(2H，m)，7.30(2H，m)制备例854-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]哌啶 利用类似于制备例37的操作，得自制备例84标题化合物，为一种油，收率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80(2H，m)，2.10(2H，dd)，2.80 (2H，m)，3.05(1H，m)，3.20(2H，m)，4.00(2H，s)，7.00(2H，m)，7.25(2H，m)LRMSm/z262(MH+)制备例863-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷羧酸叔丁酯 利用类似于制备例21的操作，得自制备例13和56标题化合物，为一种油，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.45(9H，s)，3.95(1H，m)，4.08(2H，s)，4.20(2H，m)，4.30(2H，t)，7.25(1H，m)，7.35(4H，m)LRMSm/z338(MNa+)制备例875-(3-氮杂环丁烷基)-3-苄基-1，2，4-噁二唑 利用类似于制备例81的操作，得自制备例86标题化合物，为一种油，收率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.92(2H，m)，4.06(4H，m)，4.13(1H，m)，7.25(1H，m)，7.35(4H，m)LRMSm/z216(MH+)
制备例88(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 将三乙酰氧基硼氢化钠(1.28g，6.02mmol)加入到制备例7标题化合物(1.00g，4.01mmol)与制备例83标题化合物(1.65g，4.41mmol)的二氯甲烷/乙酸(40ml，10％溶液)溶液中。反应混合物搅拌30分钟，溶液然后用饱和碳酸钠碱化，产物用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到棕色的油。经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，1.30g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.80-2.19 (10H，m)，2.30(2H，m)，2.80-3.01(5H，m)，4.02(2H，s)，4.75(1H，bs)，6.38(1H，bs)，7.15-7.40(9H，m)LRMSm/z 570(MH+)制备例89(1S)-3-{4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用类似于制备例80的操作，得自制备例7和85标题化合物，为一种油，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.30(9H，bs)，1.70(1H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.20(2H，m)，2.80(2H，m)，2.90(1H，m)，3.95(2H，s)，4.70(1H，bs)，6.60(1H，bs)，6.90(2H，m)，7.10(1H，m)，7.15-7.25(8H，m)LRMSm/z495(MH+)制备例90(1S)-3-[3-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用类似于制备例80的操作，得自制备例7和87标题化合物，为一种油，收率64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(9H，bs)，1.79(2H，m)，2.45(2H，m)，3.31(2H，m)，3.67(2H，m)，3.84(1H，m)，4.05(2H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.62(1H，bs)，7.25(3H，m)，7.35(7H，m)LRMSm/z449(MH+)制备例91N-{4-[(5-{1-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-4-哌啶基}-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]苯基}甲磺酰胺盐酸盐 将制备例88标题化合物(1.20g，2.10mmol)溶于甲醇性盐酸(30ml，2.5M)，在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，1.04g。
1H NMR(300MHz，D2O)δ[ppm]1.95(2H，m)，2.23(2H，m)，2.40(2H，m)，2.71(1H，m)，2.91-3.10(6H，m)，3.25(1H，m)，3.48(2H，m)，4.03(2H，s)，4.38(1H，t)，7.15(2H，d)，7.23(2H，d)，7.40(5H，m)LRMSm/z470(MH+)制备例92(1S)-3-{4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙胺 利用类似于制备例81的操作，得自制备例89标题化合物，为一种油，收率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.90(4H，m)，2.05(4H，m)，2.40(2H，m)，2.50(2H，bs)，2.85(2H，m)，2.98(1H，m)，4.00(3H，m)，7.00(2H，m)，7.30(7H，m)LRMSm/z395(MH+)制备例93(1S)-3-[3-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-1-苯基-1-丙胺 利用类似于制备例81的操作，得自制备例90标题化合物，为一种油，收率92％。
1H NMR (3/400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.60(2H，m)，2.51(2H，m)，3.53(2H，t)，3.68(2H，m)，3.87(1H，m)，3.98(1H，m)，4.06(3H，m)，4.35-4.55 (1H，m)，7.2-7.36(10H，m)LRMSm/z349(MH+)制备例943-({[1-氨基-2-苯基亚乙基]氨基}氧基)-3-氧代丙酸乙酯 在10℃下，将乙基丙二酰氯(3.30ml，24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到搅拌着的制备例56标题化合物(3.34g，22mmol)与二异丙基乙胺(4.27ml，24mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中。反应混合物搅拌，历时1小时温热至室温，然后用盐水洗涤，减压蒸发，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)作为洗脱剂，得到标题化合物，为泡沫，1.15g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.25(3H，t)，3.48(2H，s)，3.57(2H，s)，4.19(2H，q)，4.84(2H，bs)，7.26(5H，m)LRMSm/z265(MH+)制备例953-({[1-氨基-2-苯基亚乙基]氨基}氧基)-3-氧代丙腈 向搅拌着的制备例56标题化合物(12.3g，82mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入氰基乙酸(6.97g，82mmol)和3-乙基-1-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(15.7g，82mmol)。反应混合物在室温下搅拌96小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。所得固体用乙醚研制，得到标题化合物，为淡黄色固体，1.71g。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]3.47(2H，s)，3.59，(2H，s)，5.16(2H，bs)，7.25(5H，m)LRMSm/z218(MH+)制备例963-({[1-氨基-2-(4-氟苯基)亚乙基]氨基}氧基)-3-氧代丙腈
利用类似于制备例95的操作，得自制备例57标题化合物，为橙色固体，收率28％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]3.38(2H，s)，3.57(2H，s)，5.40(2H，s)，6.88(2H，m)，7.17(2H，m)LRMSm/z 236.1(MH+)制备例972-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酸乙酯 将制备例94标题化合物(8.09g，30mmol)的二噁烷(110ml)溶液加热回流4小时。在减压下蒸发溶剂，残余的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，4.85g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.24(3H，t)，3.95(2H，s)，4.08(2H，s)，4.22(2H，q)，7.26(5H，m)LRMSm/z247(MH+)制备例982-[5-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]乙酸乙酯 在冰浴冷却下，将乙基丙二酰氯(15ml，110mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到搅拌着的制备例57标题化合物(16.0g，100mmol)与二异丙基乙胺(20ml，110mmol)的二氯甲烷(150ml)悬液中。所得混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用水洗涤，浓缩为胶状物。
将该胶状物溶于二噁烷(150ml)，加热回流12小时。将预吸附二氧化硅加入到冷却后的溶液中，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，22.8g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.26(3H，t)，3.93(2H，s)，4.07(2H，s)，4.22(2H，q)，7.00(2H，m)，7.28(2H，m)LRMSm/z265.0(MH+)制备例992-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙腈 利用类似于制备例97的操作，得自制备例95标题化合物，为残余二噁烷中的油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 3.70(dioxan)，3.99(2H，s)，4.11(2H，s)，7.32(5H，m)制备例1002-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]乙腈 利用类似于制备例97的操作，得自制备例96标题化合物，为一种油，收率59％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]4.02(2H，s)，4.08(2H，s)，7.03(2H，m)，7.28(2H，m)制备例1011-苄基-4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶羧酸乙酯 将制备例97标题化合物(4.85g，19.7mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(10ml)溶液加入到搅拌着的氢化钠(60％矿物油分散系，2.40g，60mmol)的1-甲基吡咯烷-2-酮(30ml)悬液中。反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后加入双(2-氯乙基)苄胺盐酸盐(5.00g，18.6mmol)和四正丁基溴化铵(0.50g，1.5mmol)。反应混合物在60℃下搅拌24小时，然后冷却，在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层，有机相用盐水洗涤(3x)。分离有机萃取液，预吸附在硅胶上，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，4.76g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.16(3H，t)，2.32(8H，m)，3.42(2H，s)，4.08(2H，s)，4.17(2H，q)，7.26(10H，m)LRMSm/z406(MH+)制备例1021-苄基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶羧酸乙酯 利用类似于制备例101的操作，得自制备例98标题化合物，为一种油，收率22％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.18(3H，t)，2.32(6H，m)， 2.58(2H，m)，3.41(2H，s)，4.06(2H，s)，4.15(2H，q)，7.00(2H，m)，7.28(7H，m)LRMSm/z424.1(MH+)制备例1031-苄基-4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶甲腈 利用类似于制备例101的操作，得自制备例99标题化合物，为一种油，收率10％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.26(4H，m)，2.49(2H，m)，2.92(2H，m)，3.56(2H，s)，4.08(2H，s)，7.26(10H，m)LRMSm/z359(MH+)制备例1041-苄基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲腈 利用类似于制备例101的操作，得自制备例100标题化合物，为一种油，收率22％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.24(4H，m)，2.49(2H，m)，2.92(2H，m)，3.57(2H，s)，4.04(2H，s)，6.88(2H，t)，7.25(7H，m)LRMSm/z377.3(MH+)制备例1051-苄基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲酰胺 将制备例102标题化合物(1.50g，3.50mmol)与甲胺(20ml的2M四氢呋喃溶液，40mmol)的乙醇(20ml)溶液在100℃高压釜内搅拌5小时。溶液冷却，减压浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，295mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.07(2H，m)，2.36(4H，m)，2.73(5H，m)，3.40(2H，s)，4.06(2H，s)，5.88(1H，s)，7.00(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z409.1(MH+)制备例1064-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶羧酸乙酯
在0℃下，将氯甲酸1-氯乙酯(0.28ml，2.6mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入到制备例101标题化合物(820mg，2mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发溶剂，将残余的油溶于甲醇(10ml)。溶液加热回流1小时。溶液冷却，预吸附在硅胶上，减压浓缩，经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，195mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.18(3H，t)，2.57(4H，m)，3.06(2H，m)，3.24(2H，m)，3.46(1H.s)，4.06(2H，s)，4.18(2H，q)，7.27(5H，m)LRMSm/z316(MH+)制备例1074-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-哌啶甲腈 利用类似于制备例106的操作，得自制备例103标题化合物，为一种油，收率59％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.34(4H，m)，3.21(4H，m)，4.08(2H，s)，7.26(5H，m)LRMSm/z269(MH+)制备例1084-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲腈 利用类似于制备例106的操作，得自制备例104标题化合物，为一种油，收率44％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.50(4H，m)，3.26(2H，m)，3.42(2H，m)，4.06(2H，s)，7.02(2H，m)，7.27(2H，m)LRMSm/z287.2(MH+)制备例1094-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺 利用类似于制备例106的操作，得自制备例105标题化合物，为一种油，收率68％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 2.21(2H，m)，2.36(2H，m)，2.62(2H，m)，2.74(3H，d)，3.03(2H，m)，4.04(2H，s)，5.88(1H，s)，7.00(2H，m)，7.26(2H，m)LRMSm/z319.1(MH+)制备例110(1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用类似于制备例80的操作，得自制备例7和108标题化合物，为一种油，收率54％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.28(9H，s)，1.94(2H，m)，2.38(8H，m)，2.90(2H，m)，4.06(2H，s)，4.78(1H，s)，5.85(1H，s)，7.02(2H，m)，7.27(7H，m)LRMSm/z520.3(MH+)制备例1111-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶甲腈 利用类似于制备例81的操作，得自制备例110标题化合物，为一种油，收率68％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.85(1H，m)，2.00(1H，m)，2.38(8H，m)，2.85(1H，m)，3.02(1H，m)，4.04(3H，m)，7.02(2H，m)，7.27(7H，m)LRMSm/z420.2(MH+)制备例1121-[(3S)-3-{(叔丁氧羰基)氨基}-3-苯基丙基]-4-哌啶羧酸苄基酯 利用类似于制备例80的操作，得自制备例7标题化合物和4-哌啶羧酸苄基酯，为一种油，收率67％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.33(9H，s)，1.60 2.12(11H，m)，2.64-3.00(2H，m)，4.75(1H，s)，5.10(2H，s)，6.55(1H，s)，7.10-7.45(10H，m)LRMSm/z 453.3(MH+)制备例1131-[(3S)-3-氨基-3-苯基丙基]-4-哌啶羧酸苄基酯 利用类似于制备例81的操作，得自制备例112标题化合物，为一种油，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.60-2.05(10H，m)，2.25-2.44(3H，m)，2.86(2H，m)，3.97(1H，m)，5.14(2H，s)，7.23-7.43(10H，m)LRMSm/z 353.3(MH+)制备例1141-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸苄基酯 将制备例113标题化合物(10.3g，29.2mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液用二异丙基乙胺(5.72ml，32.1mmol)环丁烷碳酰氯(3.66ml，32.1mmol)处理。混合物在室温氮气下搅拌18小时，然后用碳酸钠溶液稀释，用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，4.63g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.77-2.45(16H，m)，2.80(1H，m)，2.98-3.18(2H，m)，5.11-5.26(3H，m)，5.14(2H，s)，7.18-7.45(10H，m)LRMSm/z 435.3(MH+)制备例1151-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸 将制备例114标题化合物(7.63g，17.6mmol)的乙醇(300ml)溶液在室温1大气压下氢化12小时，使用10％碳上的钯作为催化剂(700mg)。通过玻璃纤维滤器过滤除去催化剂，然后在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色结晶性固体，6.04g。
1H NMR(400Hz，CD3OD)δ[ppm]1.16(1H，m)，1.75-2.40(13H，m)，2.75-3.05(4H，m)，3.12(1H，m)，3.23-3.45(3H，m)，4.94(1H，m)，7.23-7.46(5H，m)LRMSm/z345.0(MH+)制备例1161-苄基-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 将1-苄基-4-哌啶胺(617mg，3.25mmol)加入到N’-[(E)-(二甲氨基)亚甲基]-N，N-二甲腙基甲酰胺(550mg，3.90mmol)[《美国化学会会志》(1995)，117(22)，5951]与对甲苯磺酸(62mg，0.33mmol)的甲苯(30ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌24小时，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，560mg。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm)1.92-2.21(6H，m)，3.03(2H，d)，3.55(2H，s)，4.04(1H，m)，7.13-7.36(5H，m)，8.21(2H，s)制备例1171-苄基-4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 将Lawesson试剂(11.69g，28.9mmol)加入到N-(1-苄基-4-哌啶基)乙酰胺(6.1g，26.3mmol)[《医药化学杂志》(1996)，39(19)，3769]的四氢呋喃(100ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(93∶7∶0.3)作为洗脱剂，得到黄色的油，2.8g。
将乙酰肼(919mg，12.4mmol)加入到中间体硫代酰胺与氧化汞(2.44g，11.3mmol)的丁醇(50ml)溶液中。反应混合物加热回流24小时，然后冷却，通过Arbocel过滤。滤液减压蒸发，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，1.80g。制备例118至119利用类似于制备例117所述的方法，从相应的酰肼制备下表化合物 制备例1204-(3-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 将制备例119标题化合物(1.00g，3.00mmol)溶于乙醇(30ml)，加入20％w/w碳上的氢氧化钯(500mg)和甲酸铵(0.95g，15.0mmol)。反应加热回流1小时。冷却，通过Arbocel塞过滤。滤液减压浓缩，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(80∶20∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡黄色油，400mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78(2H，d)，2.10(1H，dd)，2.18(1H，dd)，2.60(2H，m)，2.63(3H，s)，3.20(2H，d)，4.10(1H，m)，7.50(5H，m)LRMSm/z243(MH+)制备例1214-(3-苄基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶 利用类似于制备例120的操作，得自制备例118标题化合物，为一种油，收率66％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.20-1.23(1H，m)，1.35-1.41(1H，m)，1.80-2.00(4H，m)，2.38-2.48(1H，m)，2.51(2H，s)，3.02-3.10(1H，m)，3.46(3H，m)，3.60-3.72(1H，m)，4.20(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)LRMSm/z257.2(MH+)制备例1221-苄基-N-[(E)-(二甲氨基)亚甲基]-4-哌啶甲酰胺 将N-苄基-4-哌啶甲酰胺(2.49g，11.4mmol)[《美国化学会会志》(1977)，99(6)，1858]与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10ml)的混合物加热至170℃，连续除去溶剂，混合物搅拌10分钟。反应然后冷却至120℃，搅拌90分钟，然后进一步在室温下搅拌18小时。滤出所得晶体，用戊烷洗涤，得到标题化合物，为白色结晶性固体，1.75g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.55(2H，m)，1.75(2H，d)，1.93(2H，t)，2.16(1H，m)，2.74(2H，d)，2.94(3H，s)，3.08(3H，s)，3.40(2H，s)，7.20-7.32(5H，m)，8.33(1H，s)LRMSm/z274(MH+)制备例1231-苄基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)哌啶和制备例1241-苄基-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶 将制备例122标题化合物(1.89g，6.91mmol)加入到甲基肼(0.4ml，7.60mmol)的乙酸(20ml)溶液中。反应混合物加热至92℃达4小时，在减压下蒸发溶剂。残余物用碳酸氢钠碱化，产物用乙酸乙酯萃取(x4)。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为一种油，2.74g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.26(6H，m)，2.88-3.06(3H，m)，3.50-3.65(2H，d)，3.85(2H，d)，7.21-7.40(5H，m)，7.79-7.92(2H，2xs)LRMSm/z 274(MH+)制备例1254-(氨基羰基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将氯甲酸乙酯(4.6ml，48.3mmol)缓慢地加入到在0℃下搅拌着的1-(叔丁氧羰基)-4-哌啶羧酸(10g，43.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。在搅拌下加入三乙胺(7.6ml，52.3mmol)，历时两分钟。加入0.88氨溶液(40ml)，混合物在搅拌下温热至室温。混合物用水、1M柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，8.94g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.43(9H，m)，1.64(2H，m)，1.83(2H，m)，2.30(1H，m)，2.78(2H，t)，4.16(2H，d)，5.4(2H，bs)LRMSm/z251(MNa+)制备例1264-[乙氧基(亚氨基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯 在室温下，将制备例125标题化合物(2.80g，12.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液缓慢地加入到三乙基氧鎓六氟磷酸酯(3.30g，13.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌过夜。混合物用碳酸氢钠溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取(x2)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为浓稠的黄色的油，2.90g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.26(3H，m)，1.43(9H，s)，1.64 (2H，d)，2.31(1H，m)，2.75(4H，m)，4.10(4H，m)LRMSm/z257(MH+)制备例1274-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将苯乙酰氯(2.26ml，17.0mmol)加入到制备例126标题化合物(4.00g，15.6mmol)与三乙胺(2.5ml，1.60mmol)的甲苯(26ml)溶液中，在室温下搅拌90分钟。加入水合肼(0.91ml，19.0mmol)，反应混合物在室温下搅拌15小时。混合物用1M柠檬酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并后的有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，1.70g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.34(9H，s)，1.75(2H，m)，2.00(2H，d)，2.90(3H，m)，4.12(4H，m)，7.30(5H，m)LRMSm/z343(MH+)制备例1284-(5-苄基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶羧酸叔丁酯 将制备例126标题化合物(2.90g，11.3mmol)与三乙胺(1.7ml，12.3mmol)的甲苯(20ml)溶液用苯乙酰氯(1.6ml，12.1mmol)处理，在室温下搅拌1小时。滴加甲基肼(0.66ml，12.5mmol)，混合物在室温下搅拌5小时。混合物用1M柠檬酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并后的有机溶液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到黄色的油。该残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，1.10g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.72-1.85(2H，m)，2.00(2H，m)，2.83(3H，m)，3.62(3H，s)，4.10(2H，s)，4.15(2H，m)，7.15(2H，d)，7.24-7.35(3H，m)LRMSm/z357(MH+)制备例1294-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶三氟乙酸盐 将制备例127标题化合物(530mg，1.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在0℃下用三氟乙酸(1ml)处理，在室温下搅拌3小时。混合物减压浓缩，加入甲苯(20ml)，在减压下除去，得到标题化合物，为黄色的油，1.09g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]2.03(2H，m)，2.25(2H，m)，3.20(3H，m)，3.50(2H，m)，4.20(2H，m)，7.30(5H，m)LRMSm/z243(MH+)制备例1304-(5-苄基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶 利用类似于制备例81的操作，得自制备例128标题化合物，为一种油，收率46％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.72-1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.76(2H，t)，2.83(1H，m)，3.17(2H，m)，3.60(3H，s)，4.05(2H，s)，7.15(2H，d)，7.21-7.35(3H，m)LRMSm/z258(MH+)制备例1314-[2-(叔丁氧羰基)肼基]-1-哌啶羧酸苄基酯 将4-氧代-1-哌啶羧酸苄基酯(10.0g，42.9mmol)、1-肼羧酸叔丁酯(5.70g，42.9mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(13.6g，64.1mmol)一起在室温下、在二氯甲烷/乙酸(40ml，10％溶液)中搅拌4小时。在减压下蒸发溶剂。残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为无色胶状物，14.2g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.23-1.39(2H，m)，1.45(9H，s)，1.71-1.87(2H，m)，2.89-3.08(3H，m)，3.61-3.69(1H，m)，3.87-3.97(1H，m)，3.97-4.10(2H，m)，5.68-5.81(1H，bs)，5.94-6.06(1H，bs)，7.26-7.39(5H，m)LRMSm/z350.0(MH+)制备例1324-肼基-1-哌啶羧酸苄基酯 将制备例131标题化合物(1.00g，37.8mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液在0℃下搅拌，同时加入三氟乙酸(30ml，390mmol)。混合物搅拌16小时，温热至室温。在减压下除去溶剂。残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取(x4)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色胶状物，4.25g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.23-1.35(2H，m)，1.81-1.94(2H，m)，2.61-2.71(1H，m)，2.86-3.00(2H，m)，4.00-4.24(2H，m)，5.11(2H，s)，7.26-7.37(5H，m)LRMSm/z250.1(MH+)制备例1334-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶羧酸苄基酯 将乙酰亚氨酸苯基酯(2.0g，10.8mmol)和制备例132标题化合物(3.1g，10.8mmol)在室温下、在二氯甲烷(100ml)中搅拌1小时。在减压下除去溶剂，残余物在原甲酸三乙酯(50ml)中加热回流2小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤(x2)。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到一种油，放置后快速结晶。残余物从乙酸乙酯中重结晶进行纯化，得到标题化合物，为白色固体，1.73g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.87-2.00(2H，m)，2.03-2.16(2H，m)，2.94-3.15(2H，m)，4.00(2H，s)，4.20-4.29(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，5.13(2H，s)，7.13-7.19(1H，m)，7.19-7.40(9H，m)LRMSm/z377.2(MH+)制备例1344-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶 利用类似于制备例120的操作，得自制备例133标题化合物，为一种油，收率88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[mm]1.68-1.94(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.71-2.81(2H，m)，3.20-3.29(2H，m)，4.06(2H，s)，4.16-4.26(1H，m)，7.16-7.23(1H，m)，7.23-7.35(4H，m)，7.97(1H，s)制备例1354-(2-亚氨基-2-甲氧基乙基)苯甲酸甲酯 向在室温下搅拌着的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5.00g，21.8mmol)与丙酮氰醇(3ml，32.7mmol)的乙腈(200ml)溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(5.8ml，45.8mmol)，混合物搅拌16小时。在减压下除去溶剂。残余物用二乙醚研制(x3)，过滤，滤液减压蒸发。残余物通过二氧化硅垫过滤进行纯化，用二乙醚洗脱，得到无色的油，4.0g。将该油溶于200ml二乙醚，向溶液中通入气态氯化氢，直到饱和为止，同时在0℃下搅拌。加入甲醇(1.5ml，37.2mmol)，混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂，残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为无色的油，4.20g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]3.60(2H，s)，3.74(3H，s)，3.92(3H，s)，7.26-7.32(2H，d)，8.00-8.06(2H，d)LRMSm/z208.1(MH+)制备例1364-{[1-(1-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯甲酸钠 将制备例132标题化合物(3.50g，14.04mmol)和制备例135标题化合物(2.90g，14.04mmol)一起在室温下、在甲醇(50ml)中搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于原甲酸三乙酯(50ml)，加热回流3小时。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂。将残余物(4.00g，9.18mmol)、甲酸铵(4.00g，82.49mmol)和20％w/w碳上的氢氧化钯(400mg)在乙醇(100ml)中加热回流30分钟。混合物通过Arbocel过滤，滤液减压蒸发。
将残余物(2.50g，8.32mmol)、制备例7标题化合物(2.00g，8.32mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.50g，12.48mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作为洗脱剂，得到泡沫，2.50g。将残余物(1.00g，1.87mmol)和氢氧化钠(150mg，3.74mmol)在50℃下、在二噁烷∶水(5∶1)混合物中搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到白色固体，993mg。
LRMSm/z520.1(MH+)制备例137N-{4-[(1-{1-[1-(苄氧基)乙烯基]-4-哌啶基}-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]苯基}甲磺酰胺 将制备例131标题化合物(1.90g，9.04mmol)在室温下、在二乙醚∶甲醇(100ml，4∶1)中搅拌，同时向溶液中通入氯化氢气体，直到饱和为止。混合物搅拌16小时，在减压下除去溶剂。残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。
在另一只烧瓶内，将制备例47标题化合物(1.00g，4.76mmol)溶于20ml二乙醚，向溶液中通入气态氯化氢，直到饱和为止，同时在0℃下搅拌。加入甲醇(1.5ml，37.2mmol)，混合物搅拌1小时。在减压下除去溶剂，残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将粗的肼(595mg，2.46mmol)和中间体氨肟(600mg，2.41mmol)一起在室温下、在40ml甲醇中搅拌3小时。在减压下除去溶剂。将残余物溶于原乙酸三乙酯(30ml)，加热回流30分钟。在减压下除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为泡沫，560mg。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.68-2.00(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.90(3H，s)，2.97-3.11(2H，m)，3.99(2H，s)，4.21-4.31(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，5.15(2H，s)，7.11-7.16(2H，d)，7.16-7.26(2H，d)，7.30-7.39(4H，m)，8.35(1H，s)LRMSm/z492.1(MNH4+)制备例138(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 将制备例137标题化合物(500mg，1.06mmol)、甲酸铵(500mg，7.93mmol)和20％w/w碳上的氢氧化钯(50mg)在乙醇(20ml)中加热回流，直到气体停止放出为止。混合物通过Arbocel过滤，滤液减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氟甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1至80∶20∶4)梯度洗脱。将残余物(300mg，0.89mmol)、制备例7标题化合物(222mg，0.88mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(285mg，1.34mmol)一起在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)混合物中搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，残余物用饱和碳酸钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为白色固体，407mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.31-1.48(9H，m)，1.48-1.60(2H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.90-2.23(4H，m)，2.26-2.44(2H，m)，2.95(3H，s)，3.02-3.10(1H，m)，3.66-3.74(1H，m)，4.03(2H，s)，4.06-4.16(1H，m)，4.74-5.02(2H，m)，6.16-6.26(1H，m)，6.35-6.44(1H，m)，7.10-7.15(2H，d)，7.19-7.37(7H，m)，7.00(1H，s)制备例1394-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶羧酸苄基酯 在0℃下，将氯化氢气体通入制备例131标题化合物(3.00g，8.59mmol)的甲醇(50ml)溶液中达1小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(2.51ml，18.00mmol)和乙酰亚氨酸苯基酯盐酸盐(1.59g，8.59mmol)。反应在室温下搅拌1小时，在减压下除去溶剂，将残余物溶于原乙酸三乙酯(20ml)，加热回流12小时。反应冷却，在减压下除去溶剂，所得棕色的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡黄色油，2.20g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.83(2H，d)，2.08(1H，dd)，2.20(1H，dd)，2.40(3H，s)，2.85(2H，m)，3.95(2H，s)，4.10(1H，m)，4.38(2H，m)，5.18(2H，m)，7.05-7.39(10H，m)LRMSm/z391(MH+)制备例1404-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶 利用类似于制备例120的操作，得自制备例139标题化合物，为一种油，收率100％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.03-2.38(4H，m)，2.41(3H，s)，3.01(2H，m)，3.43(2H，m)，4.01(2H，s)，4.23(1H，m)，7.18(5H，m)，8.43(1H，s)LRMSm/z257(MH+)制备例141(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用类似于制备例80的操作，得自制备例7和140标题化合物，为一种油，收率59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(9H，s)，1.85(4H，m)，2.05(4H，m)，2.38(4H，m)，2.41(3H，s)，2.98(1H，d)，3.14(1H，d)，4.00(2H，s)，4.81(1H，s)，7.28(10H，m)LRMSm/z491(MH+)制备例142(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙胺 将制备例141标题化合物(1.70g，3.50mmol)溶于甲醇性盐酸(30ml，2.5M)，在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，加入饱和碳酸钠。含水相用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有机溶液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为澄清的油，1.40g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.68-1.91(6H，m)，1.98-2.18(3H，m)，2.21(2H，m)，2.38(4H，m)，3.13(2H，m)，3.89-4.03(4H，m)，7.18-7.41(10H，m)LRMSm/z390(MH+)制备例143N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(177mg，0.93mmol)加入到搅拌着的制备例13标题化合物(186mg，0.93mmol)与制备例142标题化合物(300mg，0.76mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。1小时后，加入三氟乙酸(5ml)，反应搅拌12小时。在减压下除去溶剂，将所得的油直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，200mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(15H，m)，2.96(1H，d)，3.12(1H，d)，3.39(2H，m)，3.66-4.02(6H，m)，5.06(1H，dd)，7.08-7.19(9H，m)，8.03(1H，d)LRMSm/z473(MH+)制备例1441-苄基-N-甲基-4-哌啶甲酰胺 将N-苄基-4-哌啶羧酸(5.00g，22.8mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(5.25g，27.4mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(3.84g，25.1mmol)加入到甲胺(11.4ml的2.0M四氢呋喃溶液，22.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到淡黄色固体，3.50g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.78(3H，m)，2.05(3H，m)，2.79(3H，d)，2.98(3H，m)，3.50(2H，s)，7.21(m，5H)LRMSm/z233(MH+)制备例1451-苄基-4-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶 将Lawesson试剂(6.76g，16.7mmol)一次性加入到制备例144标题化合物(3.50g，15.2mmol)的甲苯(100ml)溶液中，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物通过短硅胶塞过滤，用二氯甲烷(100ml)洗涤，在减压下除去溶剂，得到黄色泡沫，5.00g。将该泡沫溶于正丁醇(100ml)，加入氧化汞(II)(4.81g，22.2mmol)和苯乙酰肼(3.02g，20.2mmol)。反应加热回流12小时，冷却，通过Arbocel塞过滤，在减压下除去溶剂。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡黄色油，0.85g。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.60-2.20(6H，m)，2.80-3.00(3H，m)，3.28(3H，s)，3.58 (2H，m)，4.19(2H，m)，7.19-7.40(10H，m)LRMSm/z 347(MH+)制备例1464-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶 利用类似于制备例120的操作，得自制备例145标题化合物，为一种油，收率41％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.95(4H，m)，2.20-2.60(4H，brm)，2.80(3H，m)，3.31(2H，m)，4.20(2H，s)，7.10-7.40(5H，m)LRMSm/z257(MH+)制备例147{1-苄基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-哌啶基}甲醇 将硼氢化钠(160mg，4.20mmol)加入到搅拌着的制备例102标题化合物(1.35g，3.53mmol)的甲醇(15ml)溶液中，反应物在环境温度下搅拌2小时。在减压下蒸发甲醇，残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离有机萃取液，减压浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，860mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.79(2H，m)，2.23(4H，m)，2.65(2H，m)，3.46(2H，s)，3.74(2H，s)，4.05(2H，s)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMS m/z382.4(MH+)制备例1481-苄基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)哌啶 向搅拌着的制备例147标题化合物(495mg，1.31mmol)的无水乙腈(8ml)溶液中加入叔丁醇钾(184mg，1.56mmol)和甲苯磺酸甲酯(296mg，1.56mmol)，溶液在环境温度下搅拌5天。溶液在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机层，减压浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，270mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82(2H，m)，2.05(2H，m)，2.50(2H，m)，2.70(2H，m)，3.22(3H，s)，3.42(2H，s)，3.52(2H，s)，4.04(2H，s)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z396.5(MH+)制备例1494-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)哌啶 将氯甲酸1-氯乙酯(0.96ml，0.87mmol)加入到制备例148标题化合物(265mg，0.67mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后减压浓缩。将残余的油溶于甲醇(5ml)，反应混合物加热回流2小时。将硅胶加入到冷却后的溶液中，减压浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为胶状物，160mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.01(2H，m)，2.39(2H，m)，2.81(2H，m)，3.24(5H，m)，3.53(2H，s)，4.05(2H，s)，7.02(2H，m)，7.26(2H，m)LRMSm/z306(MH+)制备例150(1S)-3-[4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基氨基甲酸叔丁酯 利用类似于制备例80的操作，得自制备例7和149标题化合物，为一种油，收率93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.28(9H，s)，1.87(6H，m)，2.28(4H，m)，2.66(1H，m)，2.78(1H，m)，3.22(3H，s)，3.49(2H，s)，4.04(2H，s)，4.77(1H，m)，6.72(1H，m)，6.98(2H，t)，7.25(7H，m)LRMSm/z539.6(MH+)制备例151
(1S)-3-[4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基-1-丙胺 利用类似于制备例81的操作，得自制备例150标题化合物，为一种油，收率98％。
LRMSm/z439.7(MH+)实施例1N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将制备例39标题化合物(200mg，0.82mmol)和制备例8标题化合物(285mg，1.23mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(209mg，0.98mmol)一起在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％)中搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，产物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂。产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，然后溶于用氯化氢气体饱和的二乙醚。蒸发至干，得到标题化合物，为盐酸盐，60mg。
实测值C，64.68；H，7.26；N，10.51％C28H34N4O2；1HCl；1.4H2O requires C，64.64；H，7.32；N，10.77％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.78-2.20(13H，m)，2.20-2.40(3H，m)，2.81-2.95(2H，m)，2.95-3.00(2H，m)，4.05(2H，s)，5.10(1H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.25-7.35(7H，m)，7.45-7.55(1H，m)LRMSm/z459(MH+)[α]D-45.6(c＝0.34，methanol)实施例2N-{1-苯基-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺 将制备例116标题化合物(560mg，2.31mmol)溶于乙醇(20ml)，加入20％w/w碳上的氢氧化钯(500mg)和甲酸铵(728mg，11.5mmol)。反应加热回流1小时，冷却，通过Arbocel塞过滤。滤液减压浓缩，利用类似于实施例1的方法，将所得油和制备例3标题化合物用于制备标题化合物。反应混合物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，50mg。
实测值C，66.90；H，7.92；N，18.68％C21H29N5O；0.5H2O；requires C，66.64；H，7.95；N，19.06％1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82-2.45(17H，m)，2.95-3.12(3H，m)，4.05(1H，m)，5.13(1H，m)，7.21-7.40(5H，m)，8.21(2H，m)LRMSm/z368(MH+)实施例3-5利用类似于实施例2的方法，从制备例3标题化合物和相应的苄胺制备具有下列通式的下表实施例化合物 1＝所得产物为盐酸盐实施例6N-{1-苯基-3-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺 将制备例21标题化合物(566mg，2.27mmol)与氢氧化钠(136mg，3.41mmol)在乙醇(20ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，在减压下蒸发溶剂。然后利用类似于实施例1的方法，将该中间体和制备例3标题化合物用于制备标题化合物。反应混合物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)洗脱。将产物溶于甲醇性盐酸(3ml，2.5M)，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，85mg。
实测值C，62.16；H，7.53；N，12.19％C22H30N4O2；HCl；0.6MeOH；requires C，61.69；H，7.70；N，12.73％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.45(16H，m)，3.06-3.40(6H，m)，3.62-3.80(2H，m)，5.00(1H，dd)，7.20-7.40(5H，m)LRMSm/z383(MH+)实施例7N-{1-苯基-3-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺 利用类似于实施例1的方法，将制备例3和37标题化合物用于制备标题化合物。反应混合物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作为洗脱剂，得到标题化合物，218mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.60(3H，s)，1.78-2.48(14H，m)，2.93(1H，d)，3.04(2H，m)，5.13(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.50(3H，m)，8.09(2H，m)LRMSm/z445(MH+)实施例8-15利用类似于实施例1的方法，从制备例3标题化合物和相应的胺制备具有下列通式的下表实施例化合物 1＝所得产物为盐酸盐实施例16N-[(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]-2-环丙基乙酰胺 在-78℃下，将二异丁基氢化铝(42.1ml的1.0M二氯甲烷溶液，42.1mmol)滴加到制备例12标题化合物(5.7g，19.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入预冷却至-78℃的甲醇(5ml)。混合物温热至室温，用2M盐酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到醛，为黄色的油，3.3g。将该油(485mg，1.81mmol)、制备例39标题化合物(420mg，1.81mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(578mg，2.73mmol)一起在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中搅拌72小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物(700mg，1.42mmol)在室温下、在二氯甲烷(14ml)与三氟乙酸(14ml)中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作为洗脱剂。将一部分残余物(100mg，0.25mmol)、2-环丙基乙酸(28mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(41mg，0.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)和三乙胺(46μl，0.33mmol)在室温下、在二氯甲烷(20ml)中搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，97mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]0.16-0.23(2H，m)，0.58-0.65(2H，m)，0.97-1.08(1H，m)，1.81-1.97(3H，m)，1.97-2.23(7H，m)，2.23-2.40(2H，m)，2.82-2.95(2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，4.05(2H，s)，5.08-5.16(1H，m)，6.89-7.00(2H，m)，7.00-7.06(1H，d)，7.23-7.35(6H，m)，7.63-7.71(1H，m)LRMSm/z477.3(MH+)
实施例17N-((1S)-3-{4-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例77标题化合物(200mg，0.56mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(131mg，0.51mmol)、制备例8标题化合物(130mg，0.56mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(162mg，0.76mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌3天。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，38mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.71-2.60(16H，m)，2.61-2.82(1H，m)，2.81-3.25(4H，m)，3.32-3.83(2H，m)，4.02(2H，s)，4.95(1H，s)，6.75(1H，m)，7.15-7.47(9H，m)LRMSm/z 473.3(MH+)实施例18N-((1S)-3-{4-[3-(4-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例78标题化合物(221mg，0.54mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(164mg，0.53mmol)、制备例8标题化合物(134mg，0.58mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(168mg，0.70mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌3天。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，40mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.46-2.61(13H，m)，2.61-3.25(5H，m)，3.45(1H，m)，3.72(1H，m)，4.13(2H，s)，4.95(1H，m)，6.65(1H，m)，7.13-7.45 (7H，m)，7.42(1H，d)，7.58(1H，d)LRMSm/z 527.4(MH+)实施例19N-((1S)-3-{4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺(UK-383290-51) 将制备例79标题化合物(258mg，0.67mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(175mg，0.44mmol)、制备例8标题化合物(113mg，0.49mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(141mg，0.66mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌3天。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，31mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.74-3.35(18H，m)，3.46(1 H，m)，3.70(1H，m)，3.96(2H，s)，4.90(1H，m)，4.95(1H，m)，5.95(2H，s)，6.65-6.85(3H，m)，7.25-7.51(5H，m)LRMSm/z503.4(MH+)
实施例20N-((1S)-3-{4-[3-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例75标题化合物(100mg，0.26mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(69mg，0.25mmol)、制备例8标题化合物(63mg，0.27mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(79mg，0.37mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌3天。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA 0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，39mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.74-3.35(18H，m)，3.45(1 H，m)，3.70(1H，m)，4.04(2H，s)，4.93(1H，m)，6.65-6.91(3H，m)，7.23-7.45(6H，m)LRMSm/z 495.0(MH+)实施例21N-[(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]环丁烷甲酰胺 在-78℃下，将二异丁基氢化铝(42.1ml的1.0M二氯甲烷溶液，42.1mmol)滴加到制备例12标题化合物(5.7g，19.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入预冷却至-78℃的甲醇(5ml)。混合物温热至室温，用2M盐酸、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为黄色的油，3.3g。将该油(485mg，1.81mmol)、制备例39标题化合物(420mg，1.81mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(578mg，2.73mmol)一起在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中搅拌72小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物(700mg，1.42mmol)在室温下、在二氯甲烷(14ml)与三氟乙酸(14ml)中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作为洗脱剂。将一部分残余物(100mg，0.25mmol)、环丁烷羧酸(28mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(41mg，0.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)和三乙胺(46μl，0.33mmol)在室温下、在二氯甲烷(20ml)中搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作为洗脱剂，得到标题化合物，为胶状物，放置后固化，108mg。
实测值C，70.26；H，7.00；N，11.66％C28H33FN4O2；0.1H2O requires C，70.30；H，7.00；N，11.71％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.31-2.44(14H，m)，2.80-3.10(5H，m)，4.02-4.15(3H，m)，5.06-5.18(1H，m)，6.84-7.03(4H，m)，7.18-7.42(5H，m)，7.71-7.84(1H，m)LRMSm/z477.3(MH+)实施例22N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将制备例47标题化合物(6.50g，30.9mmol)、盐酸羟胺(10.7g，154mmol)与碳酸钠(16.3g，154mmol)的甲醇(100ml)与水(100ml)溶液加热回流5小时。反应冷却，过滤，在减压下蒸发甲醇。剩余含水层用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到淡橙色固体。然后将该固体和羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)加入到羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)与制备例115标题化合物的DMF(2ml)溶液中，后者已经在室温下搅拌1小时。反应在115℃下加热6小时，冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。所得棕色的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为淡橙色油，从水/乙腈中冷冻干燥，得到淡橙色泡沫，43mg。
实测值C，62.23；H，6.82；N，12.60％C29H37N5SO4；0.3H2O requires C，62.52；H，6.80；N，12.57％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(18H，m)，2.80-3.05(7H，m)，4.03(2H，s)，5.08(1H，dd)，7.15-7.45(9H，m)LRMSm/z552(MH+)[α]D-32.6(c＝1.97，MeOH)实施例234-{[5-(1-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺 将制备例55标题化合物(7.00g，43.8mmol)、盐酸羟胺(15.2g，218mmol)与碳酸钠(23.1g，218mmol)的甲醇(100ml)与水(100ml)溶液加热回流5小时。反应冷却，过滤，在减压下蒸发甲醇。剩余含水层用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到淡橙色固体。然后将该固体和羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)加入到羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)与制备例115标题化合物的DMF(2ml)溶液中，后者已经在室温下搅拌1小时。反应在115℃下加热6小时，冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。所得棕色的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为澄清的油，从水/乙腈中冷冻干燥，得到白色固体，12mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(17H，m)，2.80-3.05(4H，m)，4.03(2H，s)，5.08(1H，dd)，5.58(1H，brs)，6.01(1H，brs)，7.15-7.30(5H，m)，7.40(2H，d)，7.75(2H，d)LRMSm/z502(MH+)实施例24N-((1S)-3-{4-[3-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例74标题化合物(142mg，0.37mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(107mg，0.38mmol)、制备例8标题化合物(97mg，0.42mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(122mg，0.59mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌3天。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，9mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.43-2.05(4H，m)，2.05-2.41(8H，m)，2.50(1H，bs)，2.66-2.83(1H，m)，2.85-3.36(4H，m)，3.45(1H，m)，3.70(1H，bs)，4.08(2H，s)，4.95(1H，s)，6.70(1H，bs)，6.93-7.14(2H，m)，7.27-7.41(6H，m)LRMSm/z 495.1(MH+)实施例25N-((1S)-3-{4-[3-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例76标题化合物(163mg，0.43mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(118mg，0.42mmol)、制备例8标题化合物(107mg，0.47mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(143mg，0.63mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌3天。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，10mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.33-2.05(4H，m)，2.05-2.45(8H，m)，2.41-2.82(2H，m)，2.86-3.25(4H，m)，3.35-3.87(2H，m)，4.15(2H，s)，4.95(1H，s)，6.85(1H，m)，6.95(2H，m)，7.23-7.45(6H，m)LRMSm/z 495.1(MH+)实施例26N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(3-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例115标题化合物(300mg，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二异丙基乙胺(0.36ml，2.09mmol)和双(四亚甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(331mg，1.05mmol)处理。1小时后，加入N’-羟基-2-(3-吡啶基)氨基乙亚胺[WO 9600720](171mg，1.13mmol)，继续搅拌12小时。反应用二噁烷(30ml)稀释，然后在120℃下加热4小时。冷却后的混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸钠水溶液、再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(94.5∶5∶0.5)作为洗脱剂。将所得的油溶于二氯甲烷(10ml)，用1M盐酸的二噁烷溶液(4ml)处理，减压蒸发。从水/乙腈中冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色固体，191mg。
实测值C，51.85；H，7.06；N，11.02％C27H33N5O2；5H2O；2HCl requires C，52.09；H，7.29；N，11.25％1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ[ppm]1.70(1H，m)，1.86(1H，m)，1.92-2.14(10H，m)，2.91-3.17(5H，m)，3.28-4.02(2H and H2O)，4.36(2H，s)，4.83(1 H，m)，7.22(1H，m)，7.30(3H，m)，7.94(1H，m)，8.24(1H，d)，8.41(1H，d)，8.78(1H，d)，8.88(1H，s)LRMSm/z 460.2(MH+)实施例27N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(4-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例115标题化合物(300mg，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二异丙基乙胺(0.36ml，2.09mmol)和双(四亚甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(331mg，1.05mmol)处理。1小时后，加入N’-羟基-2-(4-吡啶基)氨基乙亚胺[WO 9600720](171mg，1.13mmol)，继续搅拌12小时。反应用二噁烷(30ml)稀释，然后在120℃下加热4小时。冷却后的混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸钠水溶液、再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(94.5∶5∶0.5)作为洗脱剂。从水/乙腈中冷冻干燥，得到标题化合物，为黄色泡沫，121mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.75-2.20(12H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.80-3.10(4H，m)，4.05(2H，s)，5.14(1H，m)，7.16-7.37(8H，m)，8.57(1H，d)LRMSm/z 460.2(MH+)实施例28
N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将制备例48标题化合物(5.60g，28.5mmol)、盐酸羟胺(9.9g，142mmol)与碳酸钠(15.1g，142mmol)的甲醇(100ml)与水(100ml)溶液加热回流5小时。反应冷却，过滤，在减压下蒸发甲醇。剩余含水层用二氯甲烷萃取(3x)，合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到红色固体。然后将该固体和羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)加入到羰基二咪唑(158mg，0.97mmol)与制备例115标题化合物的DMF(2ml)溶液中，后者已经在室温下搅拌1小时。反应在115℃下加热6小时，冷却至室温，在减压下蒸发溶剂。所得棕色的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为澄清的油，从水/乙腈中冷冻干燥，得到白色固体，24mg。
实测值C，62.83；H，6.84；N，12.95％C29H37N6SO4；0.1H2O requires C，62.93；H，6.77；N，12.65％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.40(17H，m)，2.80-3.05(4H，m)，3.11(3H，s)，4.08(2H，s)，5.05(1H，dd)，7.15-7.45(8H，m)，7.60(1H，d)，9.73(1H，bs)LRMSm/z552(MH+)[α]D-31.0(c＝1.16，MeOH)实施例29N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(2-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺
将制备例115标题化合物(300mg，0.87mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二异丙基乙胺(0.36ml，2.09mmol)和双(四亚甲基)氟甲脒鎓六氟磷酸酯(331mg，1.05mmol)处理。1小时后，加入N’-羟基-2-(2-吡啶基)氨基乙亚胺[WO 9600720](171mg，1.13mmol)，继续搅拌12小时。反应用二噁烷(30ml)稀释，然后在120℃下加热4小时。冷却后的混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸钠水溶液、再用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(94.5∶5∶0.5)作为洗脱剂。将所得的油溶于二氯甲烷(10ml)，用1M盐酸的二噁烷溶液(4ml)处理，减压蒸发。从水/乙腈中冷冻干燥，得到标题化合物，为绿色胶状物，95mg。
实测值C，52.25；H，6.97；N，11.14％C27H33N5O2；4.9H2O；2HCl requires C，52.24；H，7.27；N.11.28％1H NMR(400MHz，DMSOD6)δ[ppm]1.72(1H，m)；1.86(1H，m)；1.9-2.1(10H，m)；2.9-3.1(5H，m)；3.2-4.0(2H and H2O)；4.45(2H，s)；4.83(1H，m)；7.23(1H，m)；7.30(3H，m)；7.65(1H，t)；7.70(1H，d)；8.15(1H，t)；8.23(1H，d)；8.67(1H，d)LRMs；m/z460.2(MH+)实施例30N-{(1S)-3-[4-(3-异丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将制备例73标题化合物(305mg，0.98mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(161mg，0.76mmol)、制备例8标题化合物(213mg，0.923mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌2周。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，52mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 0.95(6H，d)，1.80-2.20(13H，m)，2.22-2.40(4H，m)，2.60(2H，d)，2.90(2H，m)，3.05(2H，m)，5.10(1H，m)，7.20(3H，d)，7.30(2H，m)，7.50(1H，d)LRMSm/z 425(MH+)实施例31N-((1S)-3-{4-[3-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例72标题化合物(260mg，0.68mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(145mg，0.52mmol)、制备例8标题化合物(145mg，0.62mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(166mg，0.78mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌2周。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，9mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82-2.00(4H，m)，2.00-2.22(8H，m)，2.25-2.32(4H，m)，3.00(4H，m)，4.02(2H，s)，5.05(1H，m)，7.20-7.35(9H，m)，7.38(1H，d)LRMSm/z494(MH+)实施例32N-((1S)-3-{4-[3-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将制备例71标题化合物(176mg，0.45mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(130mg，0.45mmol)、制备例8标题化合物(127mg，0.55mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(146mg，0.68mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌2周。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，44mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.82-2.00(5H，m)，2.00(2H，s)，2.05-2.30(8H，m)，2.40(2H，m)，2.90(2H，m)，3.05(1H，m)，4.10(2H，s)，5.05(1H，m)，5.25(1H，bs)，6.70(1H，s)，7.20(3H，m)，7.30(2H，m)，7.40(1H，d)，7.42(1H，d)，7.58(2H，d)LRMSm/z499(MH+)实施例33N-[(1S)-1-苯基-3-(4-{3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)丙基]环丁烷甲酰胺 将制备例70标题化合物(306mg，0.71mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。溶液在室温下搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，残余物在饱和碳酸钠水溶液与二氯甲烷之间分配。含水层用二氯甲烷萃取(2x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将所得残余物(204mg，0.62mmol)、制备例8标题化合物(173mg，0.74mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(198mg，0.93mmol)在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％)中搅拌2周。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化。含水层用二氯甲烷萃取(2x)，合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，得到标题化合物，38mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.30(14H，m)，2.40(2H，m)，2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，4.05(2H，s)，5.05(2H，m)，7.18(2H，d)，7.22(3H，m)，7.32(4H，m)LRMSm/z543(MH+)实施例34N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 向制备例66标题化合物(220mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入制备例115标题化合物(340mg，0.99mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(210mg，1.09mmol)和三乙胺(1.08ml，7.12mmol)。反应在室温下搅拌18小时，然后加入水，分离各层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发。加入甲苯(25ml)，溶液加热回流5小时。反应混合物冷却，减压蒸发。粗物质经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为棕色的油。从水/乙腈中冷冻干燥，得到标题化合物，为棕色泡沫，100mg。
实测值C，62.37，H，6.92；N，12.29％C29H37H5O4S；0.4H2O requires C，62.32；H，6.82；N，12.53％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.79-1.99(5H，m)，2.00-2.19(8H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.82-3.09(7H，m)，3.42(1H，m)，4.02(2H，s)，5.09-5.17(1H，m)，7.10-7.41(9H，m)LRMSm/z552.1(MH+)[α]D-45.3(c＝2.12，methanol)实施例353，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.25mmol)加入到搅拌着的3，3，3-三氟丙酸(29mg，0.23mmol)与制备例91标题化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，反应混合物直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，55mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.73-2.35(12H，m)，2.81-3.18(8H，m)，4.03(2H，s)，6.12(1H，dd)，7.05-7.19(8H，m)，8.34(1H，d)LRMSm/z580(MH+)实施例362-环丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.25mmol)加入到搅拌着的环丙基乙酸(24mg，0.23mmol)与制备例91标题化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，反应混合物直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，75mg。
实测值C，62.06；H，6.83；N，12.49％C29H37N5SO4；0.5H2O requires C，62.12；H，6.83；N，12.49％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm] 0.20(2H，m)，0.58(2H，m)，1.01(1H，m)，1.81-2.00(3H，m)，2.03 2.19(7H，m)，2.21-2.43(2H，m)，2.98(6H，m)，4.02(2H，s)，5.11(1H，dd)，7.09-7.38(9H，m)LRMSm/z552(MH+)[α]D-90.0(c＝1.00，MeOH)实施例37N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(49mg，0.25mmol)加入到搅拌着的制备例17标题化合物(30mg，0.23mmol)与制备例91标题化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，反应混合物直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，45mg。
实测值C，59.39；H，6.73；N，11.21％C30H39N5SO6；1.5H2O requires C，59.19；H，6.95；N，11.50％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.71-2.15(14H，m)，2.18-2.50(3H，m)，2.84-3.12(6H，m)，3.38(2H，m)，3.89-4.09(4H，m)，5.09(1H，dd)，7.09-7.39(8H，m)，7.81(1H，d)LRMSm/z582(MH+)实施例381-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺 向制备例91标题化合物(100mg，0.21mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入制备例14标题化合物(35mg，0.23mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg，0.25mmol)。反应在室温下搅拌1小时。粗物质经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，102mg。
实测值C，59.51；H，6.59；N，13.71％C30H38N6O5；0.6H2O requires C，59.51；H，6.53；N，13.88％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.69-2.20(10H，m)，1.88(3H，s)，2.25-2.35(1H，m)，2.38-2.49(1H，m)，2.81-3.10(6H，m)，3.18-33.3(1H，m)，4.05(2H，s)，4.10-4.20(3H，m)，4.38-4.45(1H，m)，5.10-5.19(1H，m)，7.17-7.38(8H，m)，8.02-8.10(0.5H，m)，8.30-8.39(0.5H，m)LRMSm/z595.2(MH+)[α]D-33.2(c＝1.93，methanol)实施例39N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 将制备例81标题化合物(77mg，0.20mmol)、制备例17标题化合物(26mg，0.20mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(51mg，0.26mmol)在室温下、在二氯甲烷(10ml)中搅拌2小时。反应混合物然后用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，57mg。
实测值C，69.85；H，7.45；N，11.11％C29H36N4O3；1H2O，requires C，71.30；H，7.40；N 11.50％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.10(12H，m)，2.20-2.40(3H，m)，2.90(2H，m)，3.05(1H，d)，3.40(2H，m)，4.00(2H，m)，4.05(2H，s)，5.10(1H，m)，7.20-7.35(10H，m)，7.90(1H，d)LRMSm/z489(MH+)[α]D-32(c＝1.0，MeOH)实施例401-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺 将制备例81标题化合物(58mg，0.15mmol)、制备例14标题化合物(33mg，0.23mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)在室温下、在二氯甲烷(10ml)中搅拌2小时。反应混合物然后用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，23mg。
实测值C，66.88；H，7.25；N，13.45％C29H35N5O3；1H2O requires C，69.44；H，7.03；N13.96％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.85(3H，s)，1.90-2.40(10H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.20(1H，m)，4.05(2H，s)，4.18(4H，m)，4.40(1H，m)，5.15(1H，m)，7.20-7.35(10H，m)，8.00-8.15(1H，dd)LRMSm/z502(MH+)[α]D-42(c＝1.00，MeOH)实施例411-(乙酰氨基)-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环戊烷甲酰胺 将制备例81标题化合物(58mg，0.15mmol)、1-(乙酰氨基)环戊烷羧酸[《法国化学会通报》(1965)，2942](26mg，0.15mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.20mmol)在室温下、在二氯甲烷(10ml)中搅拌2小时。反应混合物然后用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，42mg。
实测值C，68.37；H，7.49；N，12.78％C31H38N5O31H2O requires C，70.30；H，7.42；N13.2％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.90(3H，s)，1.95-2.10(14H，m)，2.30-2.35(4H，m)，2.90(2H，m)，2.95(1H，m)，4.02(2H，s)，5.05(1H，m)，5.90(1H，s)，7.20-7.30(10H，m)，8.15(1H，d)LRMSm/z530(MH+)[α]D-36(c＝1.0，MeOH)
实施例42N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-甲氧基环丁烷甲酰胺 将制备例81标题化合物(58mg，0.15mmol)、制备例19标题化合物(20mg，0.15mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.20mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(10ml)中搅拌2小时。反应混合物然后用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色的油，31mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.75-2.40(16H，m)，2.85-2.95(3H，m)，3.20(3H，s)，4.05(2H，s)，5.10(1H，m)，7.20-7.35(10H，m)，8.00(1H，d)LRMSm/z489.2(MH+)实施例433-{[5-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺 在0℃下，将草酰氯(0.86ml，9.90mmol)滴加到制备例52标题化合物(1.45g，9.00mmol)的二氯甲烷(20ml)与二甲基甲酰胺(3滴)溶液中。反应温热至室温，搅拌12小时，然后小心地加入0.88氨(1ml)，在减压下蒸发溶剂，得到黄色固体。将该黄色固体溶于甲醇(30ml)与水(30ml)，加入盐酸羟胺(3.15g，45.0mmol)和碳酸钠(4.77g，45.0mmol)。反应加热回流5小时，然后冷却，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到黄色的油。将该黄色的油溶于二噁烷(10ml)，加入制备例115标题化合物(344mg，1.00mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(210mg，1.10mmol)，反应加热回流12小时。反应冷却，在减压下蒸发溶剂。所得棕色的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，16mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.83-2.41(16H，m)，2.80-3.09(5H，m)，4.15(2H，s)，5.08(1H，dd)，5.71(1H，bs)，6.18(1H，bs)，7.19-7.58(7H，m)，7.71(1H，d)，7.80(1H，s)LRMSm/z502(MH+)实施例444-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸乙酯 将制备例106标题化合物(195mg，0.62mmol)、制备例8标题化合物(215mg，0.93mmol)与三乙酰氧基硼氢化钠(207mg，0.93mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％)悬液在室温下搅拌18小时，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离有机萃取液，预吸附在硅胶上，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，170mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.16(3H，t)，2.18(19H，m)3.00(1H，m)，4.06(2H，s)，4.15(2H，q)，5.10(1H，m)，7.24(10H，m)LRMSm/z531(MH+)实施例45N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-氰基-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将三乙酰氧基硼氢化钠(294mg，1.32mmol)加入到制备例107标题化合物(236mg，0.88mmol)与制备例8标题化合物(305mg，1.32mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％)溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离有机萃取液，减压浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为泡沫，150mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.93(6H，m)，2.30(9H，m)，2.93(4H，m)，4.09(2H，s)，5.10(1H，dd)，6.48(1H，d)，7.26(10H，m)LRMSm/z 484.2(MH+)[α]D-38(c＝1，methanol)实施例46N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(氨基磺酰)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]环丁烷甲酰胺 将制备例115标题化合物(400mg，1.16mmol)、制备例65标题化合物(320mg，1.39mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(267mg，1.39mmol)在室温下、在二噁烷(30ml)中搅拌1小时。反应然后加热回流12小时，冷却，在减压下蒸发溶剂。将所得棕色的油溶于乙酸乙酯(100ml)，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂。所得棕色的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为泡沫，250mg。
实测值C，61.33；H，6.56；N，12.93％C28H35N6SO4；0.5H2O requires C，61.52；H，6.64；N，12.81％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.41(16H，m)，2.80-3.10(5H，m)，4.18(2H，s)，4.89(2H，bs)，5.09(1H，dd)，7.18-7.40(5H，m)，7.42(1H，m)，7.58(1H，d)，7.81(1H，d)，7.91(1H，s)LRMSm/z538(MH+)实施例471-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺 将三乙酰氧基硼氢化钠(159mg，0.71mmol)加入到制备例109标题化合物(153mg，0.48mmol)与制备例8标题化合物(164mg，0.71mmol)的二氯甲烷乙酸(10ml，10％)溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在二氯甲烷与饱和碳酸钠水溶液之间分配。分离有机萃取液，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为泡沫，60mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41-2.53(18H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.02(1H，q)，4.04(2H，s)，5.12(1H，dd)，5.88(1H，s)，7.00(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z534.5(MH+)[α]D-28(c＝1，methanol)实施例48N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 将制备例92标题化合物(150mg，0.38mmol)、制备例17标题化合物(59mg，0.45mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.45mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(10ml)中搅拌2小时。反应然后用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，113mg。
实测值C，67.77；H，6.99；N，10.84％C28H35N4O3F；0.5H2O requires C，67.55；H，7.04；N10.87％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.10(11H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.90(2H，m)，3.05(1H，m)，3.40(2H，t)，3.98(2H，m)，4.00(2H，s)，5.10(1H，m)，7.00(2H，m)，7.18-7.30(7H，m)，7.90(1H，d)LRMSm/z507(MH+)[α]D-30.6(c＝1.0，MeOH)实施例493，3，3-三氟-N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)丙酰胺 将制备例92标题化合物(150mg，0.38mmol)、3，3，3-三氟丙酸(58mg，0.45mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.45mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(10ml)中搅拌2小时。反应然后用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为一种油，100mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.00(3H，m)，2.00-2.20(5H，m)，2.28(1H，m)，2.40(1H，m)，2.82-2.99(2H，m)，3.00(3H.m)，4.00(2H，s)，5.18(1H，dd)，7.00(2H，m)，7.20-7.35(7H，m)，8.40(1H，d).
LRMSm/z505(MH+)实施例50N-((1S)-3-{4-[3-(4-吗啉甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(190mg，0.91mmol)加入到三乙胺(0.15ml，0.93mmol)与制备例115标题化合物(300mg，0.91mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，混合物搅拌10分钟。加入制备例58标题化合物(140mg，0.88mmol)，混合物搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶于二噁烷(30ml)，加热回流15小时。混合物减压浓缩，将残余物溶于饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，40mg。
实测值C，64.92；H，8.05；N，14.68％C25H37N5O3；0.75H2O，requires C，64.91；H，8.07；N，14.56％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.81-2.42(16H，m)，2.60(4H，m)，2.84-3.08(4H，m)，3.67(2H，s)，3.75(4H，m)，5.12(2H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)LRMSm/z469(MH+)实施例51
N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 向搅拌着的制备例111标题化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入制备例17标题化合物(25mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(36mg，0.19mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。分离有机萃取液，减压浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，31mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]0.85(1H，m)，1.54(4H，m)，1.74(2H，m)，1.98(2H，m)，2.33(6H，m)，2.94(2H，m)，3.38(2H，m)，3.97(2H，m)，4.06(2H，s)，5.09(1H，dd)，6.73(1H，d)，7.03(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z532.6(MH+)实施例52N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-2-环丙基乙酰胺 向搅拌着的制备例111标题化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入环丙烷乙酸(19mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(36mg，0.19mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。分离有机萃取液，减压浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，35mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]0.18(2H，m)，0.59(2H，m)，0.90(1H，m)，2.22(12H，m)，2.90(2H，m)，4.04(2H，s)，5.12(1H，dd)，6.58(1H，d)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z502.6(MH+)实施例531-乙酰基-N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3-氮杂环丁烷甲酰胺 向搅拌着的制备例111标题化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入制备例14标题化合物(27mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(36mg，0.19mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。分离有机萃取液，减压浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，33mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3+DMSOd6)δ[ppm]1.23(2H，m)，1.83(2H，m)，2.00(3H，s)，2.38(7H，m)，2.90(2H，m)，3.08(1H，m)，4.04(2H，s)，4.12(2H，m)，4.38(1H，m)，5.12(1H，dd)，7.02(2H，m)，7.23(7H，m)LRMSm/z545.6(MH+)实施例54N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺 向搅拌着的制备例111标题化合物(68mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入3，3，3-三氟丙酸(24mg，0.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(36mg，0.19mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。分离有机萃取液，减压浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，39mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]2.00(2H，m)，2.38(8H，m)，2.94(2H，m)，3.05(2H，q)，4.06(2H，s)，5.18(1H，dd)，7.02(2H，m)，7.26(7H，m)LRMSm/z530.6(MH+)实施例55N-[(1S)-3-(4-{3-[4-(氨基磺酰)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]环丁烷甲酰胺 将制备例64标题化合物(175mg，0.77mmol)、制备例115标题化合物(290mg，0.85mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(176mg，0.92mmol)在室温下、在二噁烷(25ml)中搅拌72小时，然后加热回流5小时。混合物冷却，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，10mg。
实测值C，61.78；H，6.74；N，12.62％C27H35N5SO4；0.1CH2Cl2requires C，61.80；H，6.50；N，12.82％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.18-1.22(1H，m)，1.78-1.98(5H，m)，2.00-2.19(7H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.82-3.09(4H，m)，3.42-3.51(1H，m)，4.10(2H，m)，5.02-5.19(2H，m)，7.18-7.28(5H，m)，7.46(2H，d)，7.86(2H，d)LRMSm/z538.5(MH+)实施例56N-{(1S)-3-[3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺 将制备例93标题化合物(150mg，0.43mmol)加入到四氢-3-呋喃甲酸(50μl，0.50mmol)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)的二氯甲烷溶液中，搅拌4小时。混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，90mg。
实测值C，68.57；H，6.86；N，12.33％C25H30N4O3；0.5H2O requires C，68.55；H，6.86；N 12.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76(1H，m)，1.84(1H，m)，2.13(2H，m)，2.47(1H，m)，2.52(1H，m)，2.95(1H，m)，3.45(2H，m)，3.63(2H，m)，3.82(2H，m)，3.90(3H，m)，4.11(2H，s)，5.12(1H，dd)，7.2-7.36(10H，m)，7.70(1H，m)LRMSm/z447(MH+)实施例57N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]环丁烷甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(305mg，1.61mmol)加入到三乙胺(0.22ml，1.63mmol)与制备例115标题化合物(500mg，1.45mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中，搅拌10分钟。加入制备例69标题化合物(350mg，1.81mmol)，混合物搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶于二噁烷(25ml)，加热回流15小时。混合物减压浓缩，将残余物溶于饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，45mg。
实测值C，63.49；H，8.10；N，15.90％C28H40N6O3；1H2O requires C，63.85，H，8.04；N 15.96％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.8-2.2(16H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.54(4H，m)，2.85-3.05(4H，m)，3.51(2H，m)，3.59(2H，m)，3.62(1H，s)，5.12(1H，dd)，7.2-7.35(2H，m)，7.37(4H，m)LRMSm/z510(MH+)实施例58N-{(1S)-3-[3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺 将制备例93标题化合物(150mg，0.43mmol)加入到四氢-3-呋喃甲酸(50μl，0.50mmol)与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)的二氯甲烷溶液中，搅拌4小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，90mg。
实测值C，68.57；H，6.86；N，12.33％C28H30N4O3；0.5H2O requires C，68.55；H，6.86；N 12.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76(1H，m)，1.84(1H，m)，2.13(2H，m)，2.47(1H，m)，2.52(1H，m)，2.95(1H，m)，3.45(2H，q)，3.63(2H，q)，3.82(2H，m)，3.90(3H，m)，4.11(2H，s)，5.12(1H，q)，7.2-7.36(10H，m)，7.70(1H，m)LRMSm/z447(MH+)实施例59N-{(1S)-3-[4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 向搅拌着的制备例151标题化合物(88mg，0.2mmol)溶液中加入乙酰氯(16μl，0.22mmol)和三乙胺(31μl，0.22mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，45mg。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.94(9H，m)，2.31(4H，m)，2.68(1H，m)，2.84(1H，m)，3.22(3H，s)，3.52(2H，s)，4.04(2H，s)，5.09(1H，q)，6.99(2H，t)，7.26(7H，m)，7.64(1H，m)LRMSm/z481.3(MH+)实施例60N-{3-[4-(3-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将三乙酰氧基硼氢化钠(525mg，2.47mmol)加入到制备例120标题化合物(400mg，1.65mmol)与制备例3标题化合物(419mg，1.82mmol)的二氯甲烷/乙酸(10ml，10％溶液)溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然后溶液用饱和碳酸钠水溶液碱化，产物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到棕色的油。经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.3)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，从水/乙腈中冷冻干燥，得到白色固体，130mg。
实测值C，71.54；H，7.77；N，14.88％C29H35N5O；0.6H2O requires C，71.80；H，7.79；N，14.95％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.00(8H，m)，2.06(3H，m)，2.18-2.20(5H，m)，2.61(3H，s)，2.98(3H，m)，4.01(1H，m)，5.09(1H，dd)，6.58(1H，d)，7.18-7.30(5H，m)，7.40-7.48(5H，m)LRMSm/z458(MH+)实施例61N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将制备例121标题化合物(500mg，1.95mmol)和制备例8标题化合物(902mg，3.91mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，搅拌5分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(620mg，2.93mmol)，混合物进一步搅拌2小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，330mg。
实测值C，71.70；H，8.11；N，14.35％C29H37N5O；0.8H2O requires C，71.66；H，8.00；N，14.41％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.29-1.42(2H，m)，1.60-2.09(9H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.20-2.31(3H，m)，2.53(3H，s)，2.82-3.01(3H，m)，3.70-3.82(1H，m)，4.09(2H，s)，5.00-5.10(1H，m)，6.50-6.58(1H，m)，7.17-7.38(10H，m)LRMSm/z473(MH+)[α]D-34.3(c＝2.00，methanol)实施例62N-{(1S)-3-[4-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.50mmol)加入到制备例146标题化合物(256mg，1.00mmol)与制备例8标题化合物(231mg，1.00mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％溶液)溶液中。反应混合物搅拌30分钟，然后溶液用饱和碳酸钠水溶液碱化，产物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到棕色的油。经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，70mg。
实测值C，71.91；H，7.78；N，14.04％C29H37N5O；0.8H2O requires C，71.66；H，8.00；N，14.41％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-2.40(17H，m)，2.59(1H，m)，2.89-3.17(3H，m)，3.30(3H，s)，4.20(2H，m)，5.18(1H，dd)，7.16-7.40(9H，m)，7.63(1H，d)LRMSm/z472(MH+)
实施例63N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.92mmol)加入到制备例134标题化合物(220mg，0.61mmol)与制备例8标题化合物(200mg，0.82mmol)的二氯甲烷∶乙酸(20ml，10％溶液)溶液中，在室温下搅拌15小时。混合物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.3)作为洗脱剂，得到棕色的油，进一步经过硅胶柱色谱纯化，用甲苯∶乙酸乙酯∶二乙胺(90∶10∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体，106mg。
实测值C，72.01；H，7.81；N，14.72％C26H35N5O；0.5H2O requires C，72.07；H，7.78；N15.01％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.40(17H，m)，3.00(3H，m)，4.05(2H，s)，4.10(1H，m)，5.15(1H，dd)，7.25-7.35(10H，m)，8.00(1H，s)LRMSm/z458(MH+)[α]D-39.6(c＝0.1，methanol)实施例64N-{(1S)-3-[4-(5-苄基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将三乙酰氧基硼氢化钠(290mg，1.40mmol)加入到制备例8标题化合物(310mg，1.34mmol)与制备例130标题化合物(230mg，0.93mmol)的二氯甲烷∶乙酸(10ml，10％溶液)溶液中，在室温下搅拌15小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用甲苯∶乙酸乙酯∶二乙胺(80∶20∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，210mg。
实测值C，70.94；H，8.05；N，14.28％C29H37N5O；H2O requires C，71.13；H，8.03；N14.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.71-2.42(16H，m)，2.70(1H，m)，2.80(1H，d)，3.10(2H，m)，3.61(3H，s)，4.16(2H，s)，5.10(1H，m)，7.15-7.35(10H，m)，8.05(1H，bs)LRMSm/z473(MH+)[α]D-42(c＝0.1，methanor实施例65N-{3-[4-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将三乙酰氧基硼氢化钠(490mg，2.32mmol)加入到制备例129标题化合物(1.09g，1.55mmol)与制备例8标题化合物(717mg，3.01mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，在室温下搅拌15小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(190∶10∶1)洗脱，得到不纯的物质，进一步经过制备型HPLC纯化(phenomonex magellen C18(2)含水TFA 0.1％∶乙腈1∶19-19∶1)，从乙腈∶水中冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫，75mg。
实测值C，53.65；H，5.48；N，9.51％C28H35N5O；2CF3CO2H；1.5H2O requires C，53.93；H，5.66；N 9.83％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.77-2.00(2H，m)，2.12-2.41(9H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.0-3.2(4H，m)，3.40(2H，m)，3.60(2H，d)，4.20(2H，m)，5.00(1H，m)，6.40(1H，d)，7.23-7.44(10H，m)LRMSm/z459(MH+)实施例66N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 将制备例138标题化合物(135mg，0.24mmol)在37℃下、在三氟乙酸∶二氯甲烷(4ml，10∶1)混合物中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(6x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物(90mg，0.19mmol)、制备例17标题化合物(25mg，0.19mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(29mg，0.21mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(5ml)中搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。用二乙醚研制，得到固体，从乙醇/异丙醇中重结晶，得到标题化合物，为结晶性固体，60mg。
实测值C，61.30；H，6.89；N，14.27％C30H40N6O4S；0.4H2O requires C，61.29；H，6.99；N，14.29％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppM]1.60-1.84(4H，m)，1.90-2.03(2H，m)，2.03-2.26(6H，m)，2.32-2.44(2H，m)，2.44-2.55(1H，m)，2.89(3H，s)，2.98-3.08(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.08(2H，s)，4.19-4.29(1H，m)，4.94-5.00(1H，m)，7.13-7.18(2H，d)，7.19-7.26(3H，d)，7.26-7.35(4H，m)，8.37(1H，s)LRMSm/z581.2(MH+)Melting point[℃]210-211
实施例672-环丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 利用类似于实施例66所述的操作，从制备例138标题化合物和2-环丙基乙酸制备标题化合物，收率35％，从异丙醇/乙酸乙酯中重结晶。
实测值C，62.45；H，6.95；N，15.02％C29H38N6O3S；0.4H2O requires C，62.43；H，7.0；N，15.06％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]0.16-0.20(2H，m)，0.48-0.52(2H，m)，1.00-1.08(1H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2.03-2.26(8H，m)，2.32-2.47(2H，m)，2.90 (3H，s)，3.00-3.08(2H，m)，4.00(2H，s)，4.18-4.27(1H，m)，4.94-5.00(1H，m)，7.13-7.20(2H，d)，7.20-7.26(3H，m)，7.26-7.35(4H，m)，8.35(1H，d)LRMSm/z551.2(MH+)Melting point[℃]185-186实施例683，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺 利用类似于实施例66所述的操作，从制备例138标题化合物和3，3，3-三氟丙酸制备标题化合物，收率35％，从乙酸乙酯中重结晶。
实测值C，55.88；H，5.95；N，14.67％C27H33F3N6O3S requires C，56.04；H，5.75；N，14.52％1H NMR(400MHz，CD3OD)δ[ppm]1.95-2.03(2H，m)，2.03-2.21(6H，m)，2.34-2.44(3H，m)，2.90(3H，s)，2.97-3.05(2H，m)，3.10-3.24(2H，m)，329(1H，s)，4.00(2H，s)，4.20-4.27(1H，m)，4.95-5.02(1H，m)，7.13-7.16(2H，d)，7.20-7.26(3H，m)，7.32-7.35(4H，m)，8.37(1H，s)LRMSm/z579.1(MH+)Melting point[℃]162-163实施例69N-(1S)-{3-[4-(3-苄基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺 将甲基碘(0.41ml，6.42mmol)加入到制备例127标题化合物(1.00g，2.90mmol)与碳酸钾(480mg，3.51mmol)的乙腈(20ml)悬液中，混合物在室温下搅拌15小时。混合物减压浓缩，将残余物溶于水(100ml)，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作为洗脱剂，得到白色固体。在0℃下，将三氟乙酸(2ml)加入到该白色固体的二氯甲烷(10ml)溶液中，混合物温热至室温达15小时。混合物减压蒸发，将残余物溶于饱和碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取(x3)。合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，滤液减压蒸发，得到淡黄色油。将三乙酰氧基硼氢化钠(420mg，2mmol)加入到哌啶、乙酸(0.10ml，5.70mmol)与制备例8标题化合物(310mg，1.32mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在室温下搅拌15小时。混合物用2M盐酸(1ml)处理。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(92∶8∶1)作为洗脱剂，得到粗物质，进一步经过制备型HPLC纯化(phenomonex Lunac C8和phenomonex magellen C18(2)，用乙酸铵溶液和乙腈作为洗脱剂)，从水/乙腈中冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫，40mg。
实测值C，71.11；H，7.99；N，14.18％C29H37N5O；1H2O requires C，71.13；H，8.03；N 14.30％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.74-1.42(16H，m)，2.63-2.72(1H，m)，2.90-2.98(1H，m)，3.00-3.16(2H，m)，3.75(3H，s)，4.02(2H，s)，5.12(1H，m)，7.15-7.37(10H，m)，7.72(1H，d)LRMSm/z473(MH+)实施例704-{[1-(1-{(3S)-3-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙酰)氨基]丙基}-4-哌啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯甲酰胺 将制备例136标题化合物(700mg，1.35mmol)、氰尿酰氯(125mg，0.67mmol)和三乙胺(0.23ml，1.35mmol)一起在室温下、在丙酮(30ml)中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于四氢呋喃(10ml)，加入0.88氨(10ml)。在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到固体，280mg。该固体(280mg，0.54mmol)在室温下、在10ml三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1)混合物中搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(x6)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物(70mg，0.17mmol)、3，3，3-三氟丙酸(21mg，0.17mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(35mg，0.18mmol)和三乙胺(28μl，0.20mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(5ml)中搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物，为结晶性固体，21mg。
实测值C，60.14；H，6.07；N，15.44％
C27H29F3NN6O2；0.6H2O requires C，60.12；H，6.02；N，15.58％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm] 1.82-1.92(1H，m)，1.92-2.26(7H，m)，2.26-2.37(1H，m)，2.37-2.47(1H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.01-3.16(3H，m)，4.10(3H，s)，5.13-5.21(1H，m)，5.40-5.70(1H，bs)，5.90-6.20(1H，bs)，7.20-7.29(3H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.37-7.45(2H，d)，7.71-7.79(2H，d)，7.97(1H，s)，8.03-8.10(1H，m)LRMSm/z529.3(MH+)实施例71N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(59mg，0.31mmol)加入到搅拌着的制备例17标题化合物(40mg，0.31mmol)与制备例142标题化合物(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，反应混合物直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，98mg。
实测值C；69.01；H，7.63；N，13.27％C30H39N5O2；1.1H2O requires C，69.10；H，7.96；N，13.43％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76-2.08(13H，m)，2.10-2.51(6H，m)，2.99(1H，d)，3.20(1H，d)，3.49(2H，m)，3.82-.4.17(5H，m)，5.18(1H，dd)，7.12-7.36(9H，m)，8.20(1H，d)LRMSm/z603(MH+)实施例72N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(59mg，0.31mmol)加入到搅拌着的四氢-3-呋喃甲酸(36mg，0.31mmol)与制备例142标题化合物(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，反应混合物直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，107mg。
实测值C，67.51；H，7.44；N，13.40％C29H37N5O2；1H2O；0.15CH2Cl2requires C，67.54；H，7.64；N，13.51％1H NMR(300MHz，CDCl3δ[ppm]1.80-1.99(3H，m)，2.00-2.41(14H，m)，3.00(2H，m)，3.18(1H，m)，3.80(1H，m)，3.98(5H，m)，5.17(1H，m)，7.18-7.35(9H，m)，8.82(1H，d)LRMSm/z488(MH+)实施例731-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环戊烷甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(118mg，0.62mmol)加入到搅拌着的制备例15标题化合物(141mg，0.62mmol)与制备例142标题化合物(200mg，0.50mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。1小时后加入三氟乙酸(5ml)，反应搅拌12小时。在减压下蒸发溶剂，所得的油直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，170mg。
实测值C，70.24；H，8.05；N，16.35％C30H40N6O；0.6H2O requires C，70.45；H，8.12；N，16.43％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.40(4H，m)，1.62-2.09(10H，m)，2.15-2.41(9H，m)，2.98(1H，d)，3.10(1H，d)，3.98(3H，m)，5.10(1H，dd)，7.06-7.38(10H，m)，8.95(1H，d)LRMSm/z501(MH+)实施例74N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺 将制备例134标题化合物(1.17g，4.83mmol)、制备例7标题化合物(1.20g，4.83mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.53g，7.24mmol)一起在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物(2.3g，4.83mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(30ml，5∶1)混合物中搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将一部分残余物(200mg，0.53mmol)、四氢-3-呋喃羧酸(65mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(5ml)中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为胶状物，183mg。
实测值C，69.42；H，7.53；N，14.46％C28H35N5O2；0.6H2O requires C，69.36；H，7.55；N，14.49％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.84-1.94(1H，m)，2.00-2.23(9H，m)，2.23-2.32(1H，m)，2.32-2.44(1H，m)，2.89-3.02(2H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.74-3.82(1H，m)，3.90-3.97(3H，m)，4.06(2H，s)，4.06-4.16(1H，m)，5.08-5.16(1H，m)，7.16-7.37(10H，m)，7.37-7.48(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)LRMSm/z475(MH+)
实施例75N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺 利用类似于实施例74所述的方法，从制备例134、7和17标题化合物得到标题化合物，收率67％。
实测值C，69.72；H，7.67；N，14.11％C29H37N5O2；0.6H2O requires C，69.88；H，7.72；N，14.05％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.78-1.92(5H，m)，2.00-2.21(7H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.95-3.06(1H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.39-3.48(2H，m)，4.00-4.05(4H，m)，4.06-4.19(1H，m)，5.10-5.18(1H，m)，7.16-7.35(10H，m)，7.55-7.61(1H，m)，8.00(1H，s).
LRMSm/z388.4(MH+)实施例761-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环戊烷甲酰胺 将制备例134标题化合物(1.17g，4.83mmol)、制备例7标题化合物(1.20g，4.83mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.53g，7.24mmol)一起在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物(2.3g，4.83mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(30ml，5∶1)混合物中搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将一部分残余物(200mg，0.53mmol)、制备例15标题化合物(121mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(5ml)中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为胶状物，58mg。
实测值C，69.89；H，7.96；N，16.94％C29H38N6O；0.6H2O requires C，70.02；H，7.94；N，16.69％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.27-1.53(4H，m)，1.68-1.90(4H，m)，1.90-2.40(12H，m)，2.94-3.06(2H，m)，4.03-4.15(1H，m)，4.05(2H，s)，5.03-5.11(1H，m)，7.16-7.35(10H，m)，7.97(1H，s)，8.61-8.69(1H，m)LRMSm/z488(MH+)实施例771-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺 利用类似于实施例74所述的方法，从制备例134、7和14标题化合物得到标题化合物，收率48％。
实测值C，67.53；H，7.51；N，16.66％C29H36N5O2；0.7H2O requires C，67.86；H，7.34；N，16.37％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.80-2.26(8H，m)，1.84(3H，s)，2.26-2.35(1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.94-3.11(2H，m)，3.18-3.29(1H，m)，4.03-4.26(4H，m)，4.06(2H，s)，4.32-4.44(1H，m)，5.10-5.27(1H，m)，7.16-7.35(10H，m)，7.60-7.65 and 7.77-7.83(1H，m)，8.00(1H，s)LRMSm/z501.6(MH+)
实施例78N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷甲酰胺 将制备例134标题化合物(1.17g，4.83mmol)、制备例7标题化合物(1.20g，4.83mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.53g，7.24mmol)一起在室温下、在二氯甲烷∶乙酸(30ml，10％)中搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将残余物(2.3g，4.83mmol)在二氯甲烷∶三氟乙酸(30ml，5∶1)混合物中搅拌16小时。在减压下蒸发溶剂，残余物用饱和碳酸钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。将一部分残余物(200mg，0.53mmol)、制备例13标题化合物(106mg，0.53mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(125mg，0.65mmol)一起在室温下、在二氯甲烷(5ml)中搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发，得到一种油。向该油(100mg，0.22mmol)与三乙胺(36μl，0.26mmol)的溶液中加入丙酰氯(20μl，0.24mmol)，同时在室温下搅拌。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸钠水溶液、再用水洗涤。有机物干燥(MgSO4)，过滤，减压蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(98∶2∶0.25)作为洗脱剂，得到标题化合物，为胶状物，41mg。
实测值C，66.89；H，7.66；N，15.75％C30H38N5O2；1H2O；0.06CH2Cl2requires C，67.14；H，7.52；N，15.63％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.06-1.13(3H，t)，1.74-2.47(12H，m)，2.94-3.13(2H，m)，3.19-3.32(1H，m)，4.03-4.26(4H，m)，4.05(2H，s)，4.32-4.42(1H，m)，5.11-5.16(1H，m)，7.18-7.37(10H，m)，7.55-7.60 and 7.74-7.80(1H，m)，8.02(1H，s)LRMSm/z515.3(MH+)
实施例791-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺 将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.50mmol)加入到搅拌着的乙酸(28μl，0.50mmol)与制备例143标题化合物(200mg，0.42mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小时后，反应混合物直接装上二氧化硅柱，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色泡沫，102mg。
实测值C，67.74；H，7.44；N，16.03％C30H38N8O2；1H2O requires C，67.64；H，7.57；N，15.78％1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]1.76-2.50(18H，m)，3.00(1H，m)，3.18(1H，dd)，3.30(1H，ddd)，3.98(3H，m)，4.18(2H，m)，4.38(1H，m)，5.16(1H，dd)，7.08-7.40(9H，m)，8.26(0.5H，d)，6.44(0.5H，dd)LRMSm/z515(MH+)利用类似于上述的方法，制备了下列化合物N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷甲酰胺
1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺 2-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺 3-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺
权利要求
1.式(I)化合物[Rα区]-[Rβ区]-[Rγ区][Rδ区](I)其中[Rα区]选自下组-A.芳基杂环基取代基组分，包含 --1.不完全式(1.0.0)的杂-苯亚甲基部分---其中符号“*”表示不完全式(1.0.0)与如下文所定义的Rβ区的连接点；---R5是选自下组的一员直接的键；-O-；-C(＝O)-；-NR4-；和-S(＝O)p-；其中----R4是氢或(C1-C2)烷基；---R6是选自下组的一员氢；(C1-C2)烷基；(C1-C2)烷氧基；-CN；-OH；和-C(＝O)NH2；---j是选自0、1和2的整数；---m是选自0、1和2的整数；---R7和R8各自是选自下组的一员-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基与(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中----p是选自0、1和2的整数；----R4a和R4b各自独立地选自氢和(C1-C2)烷基；---由不完全式(1.0.1)代表的部分 在不完全式(1.0.0)中代表单环杂环基团或含有所述杂环基团的双环苯并稠合环系，其中所述杂环基团含有总共5或6个环原子，其中一个或两个所述环原子是氮，该任选存在的第二个氮原子是由“[N]”代表的，其中所述杂环基团或环系选自下组吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌嗪基；吲哚基；吲唑啉基；苯并咪唑基；喹啉基；异喹啉基；和喹唑啉基；其中----R12a是选自下组的一员氢；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R9取代，其中-----R9是独立地选自下组的一员F；Cl；-CO2R4；-OH；氰基；-CONR4aR4b；-NR4aR4b-；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基、包括二甲基，与(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R12b不存在或者是选自下组的一员氢；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R9取代，其中R9具有上述相同含义，但是从中独立地加以选择；--2.不完全式(1.1.0)的杂-苯亚甲基部分 ---其中符号“*”；R5；R6；R7；R8；j和m是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；---由不完全式(1.1.1)代表的部分 在不完全式(1.1.0)中代表----a.含有总共5或6个环原子的单环杂环基团，其中一个所述环原子是氮，Q选自O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述杂环基团选自下组噁唑基；噁唑烷基；异噁唑基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；吗啉基；和硫代吗啉基；或----b.含有总共5或6个环原子的单环杂环基团，其中两个所述环原子是氮，第三或第四个所述环原子独立地选自N、O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述杂环基团选自下组三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；----R13a选自下组氢；F；Cl；-CO2R4；氧代；-OH；CN；NH2；NH(C1-C2)烷基；N(C1-C2)2二烷基；-CF3；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R11取代，其中-----R11是选自下组的一员F；Cl；-CO2R4；-OH；-CN；-CONR4aR4b；-NR4aR4b;-NR4aC(=O)R4b;-NR4aC(=O)OR4b;-NR4aS(=O)pR4b;-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C4)烷基、包括二甲基，与(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自被0至3个独立地选自F和Cl的取代基取代；(C1-C2)烷氧基羰基；(C2-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；----R13b是选自下组的一员氢；(C1-C4)烷基；(C2-C4)烯基；(C1-C2)烷氧基；(C3-C7)环烷基；C(＝O)(C1-C4)烷基；S(＝O)2(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基、烯基、烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R11取代，其中R11具有上述相同含义，但是它是独立地加以选择的；-B.(取代的)酰氨基-芳基或-杂环基部分，选自下组--1.不完全式(2.0.0)的烷基-、烯基-与炔基-取代的酰氨基-芳基部分 ---其中符号“*”、R4和R6是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；---A是选自下组的一员----1.不完全式(2.0.3)的部分 -----其中符号R7、R8和m是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；符号“*”表示A部分与不完全式(2.0.0)其余部分的连接点；----2.不完全式(2.0.4)的部分 它代表单环杂环基团，选自下组吡咯基；吡唑基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；其中符号R12a和R12b是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；符号“*”表示A部分与另一个不完全式(2.0.0)其余部分的连接点；----3.不完全式(2.0.5)的部分 它代表-----a.含有总共5个环原子的单环杂芳族基团，其中一个所述环原子是氮，Q选自O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；选自下组噁唑基；异噁唑基；噻唑基；和异噻唑基；或-----b.含有总共5或6个环原子的单环杂环基团，其中两个所述环原子是氮，第三或第四个所述环原子独立地选自N、O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；选自下组三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；-----其中R13a、R13b和j是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；符号“*”表示A部分与另一个不完全式(2.0.2)其余部分的连接点；---R5a是选自下组的一员直接的键；-C(＝O)-；和-S(＝O)2-；---W1是(1)直接的键；(2)在R5a是-C(＝O)-或-S(＝O)2-的情况下，W1是直接的键或-(C1-C3)亚烷基-，其中它们的任何单一碳原子被0至2个取代基R23取代，其中R23是选自下组的一员-F；-Cl；-CO2R4；-OH；-CN；(C1-C4)烷氧基；(C3-C7)环烷基；和苯基；其中所述烷氧基、环烷基和苯基被0至2个取代基R11取代，其中所述R11是如上所定义的，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；或(3)是独立地选自下组的一员不完全式(2.0.6)至(2.0.16)的部分，包括(2.0.6)至(2.0.16) ----其中符号“→”表示W1部分与不完全式(2.0.0)中氮原子的连接点，符号“*”表示W1部分与另一个不完全式(2.0.0)其余部分的连接点；R4是如上所定义的，但是在独立的基础上加以选择；----R24选自下组氢和(C1-C4)烷基；----R25和R26各自选自下组-OH；(C1-C2)烷基，被0至3个选自F和OH的取代基取代；和(C1-C2)烷氧基；和---R27选自下组(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基；和(C2-C6)炔基；其中R27的所述烷基、烯基和炔基被0至3个取代基R28取代，其中----R28选自下组苯基；F或Cl；氧代；羟基；(C1-C2)烷基；(C1-C3)烷氧基；-C(＝O)OR29；-C(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NR29R30；-NR29R30；-NR29C(＝O)R30；-NR29C(＝O)OR30；-NR29S(＝O)pR30；和-S(＝O)2NR29R30，其中-----R29和R30各自是独立地选自下组的一员氢；和(C1-C4)烷基，被0至3个选自下组的取代基取代F和Cl；--2.不完全式(2.1.0)的环烷基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符号“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含义，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；和---R32是选自下组的一员-(CH2)n-(C3-C7)环烷基，其中n是选自0、1和2的整数；在n是0的情况下，所述(C3-C7)环烷基的α-碳原子被0或1个(C1-C4)烷基或苯基取代，其中所述烷基或苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；在n是1或2的情况下，所得亚甲基或亚乙基被0或1个F；NH2；N(CH3)2；OH；OCH3；(C1-C4)烷基；或苯基取代；其中所述烷基和苯基被0、1或2个CH3、OCH3、OH或NH2取代；进而其中所述(C3-C7)环烷基被0至3个取代基R28取代，其中R28是如上所定义的，但是独立地加以选择；--3.不完全式(2.2.0)的芳基与杂环基取代的酰氨基-芳基部分 ---其中A；W1；符号“*”；R4；R5a；和R6具有上述相同含义，但是所有上述取代基都是独立地加以选择的；---R35选自下组苯基；呋喃基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；咪唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；哒嗪基；哌嗪基；嘧啶基；吡喃基；氮杂环丁烷基；吗啉基；对噻嗪基；吲哚基；二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；异喹啉基；酞嗪基；喹唑啉基；和喹喔啉基；其中(1)所述基团R35可以在其任何一个或多个碳原子上被0至3个取代基R28取代，其中R28是如上所定义的，但是它是独立地加以选择的；(2)所述基团R35在其任何一个或多个不是所述芳基或杂环基部分连接点的氮原子上被0至3个取代基R13b取代，其中R13b是如上所定义的，但是它是独立地加以选择的；和(3)所述基团R35在其任意不是所述杂环基部分连接点的硫原子上被0或2个氧原子取代；[Rβ区]是不完全式(3.0.0)的烷基桥接单元 具中--“*”是代表不完全式(3.0.0)的部分与Rα区的连接点的符号；--“→”是代表不完全式(3.0.0)的部分与Rγ区的连接点的符号；--R40和R41都选自下组H、(C1-C2)烷基，包括二甲基；羟基；和(C1-C3)烷氧基；[Rγ区]是不完全式(4.0.0)的氮杂单环部分 --其中--“*”是代表不完全式(4.0.0)的部分与式(I)化合物Rβ区的连接点的符号；--“*→*”是代表连接所述不完全式(4.0.0)氮杂单环部分的任意碳原子与Rδ区的共价键的符号；--不完全式(4.0.1)的部分 在不完全式(4.0.0)中代表含有总共4至7个环原子的单环杂环基，其中一个所述环原子是氮，其中所述杂环基团是独立地选自下组的一员，该组基本上由氮杂环丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；和氮杂基组成；--R45不存在或者是独立地选自下组的一员，该组基本上由(C1-C4)烷基，包括二甲基；(C3-C6)环烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基；CF3；-CO2R4，其中R4是进一步如上所定义的；氧代；-OH；氰基；-C(＝O)NR4aR4b；-NR4aR4b；-NR4aC(＝O)R4b；-NR4aC(＝O)OR4b；-NR4aS(＝O)pR4b；-S(＝O)pNR4aR4b；(C1-C2)烷氧基羰基；(C1-C2)烷基羰基；(C1-C2)烷基羰基氧基；和(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基组成；不言而喻的是，在不完全式(4.0.0)的部分中，R45是与单一碳原子连接的取代基；其中---R4a和R4b各自独立地选自氢和(C1-C2)烷基；--R46不存在或者是独立地选自下组的一员，该组基本上由氢；被0或1个取代基取代的(C1-C4)烷基，取代基独立地选自(C1-C2)烷氧基和-CO2R4，其中R4是进一步如上所定义的；和→O组成；不言而喻的是，在选择取代基R46不是不存在的情况下，导致所述氮原子和所述不完全式(4.0.0)的部分是季化形式；[Rδ区]是选自下组的(取代的)杂环基部分--1.不完全式(5.3.0)的杂环基部分 --其中符号“*”表示不完全式(5.3.0)与Rγ区的连接点；Q是N、O或S，以及--不完全式(5.3.0)代表---a.含有总共5个环原子的单环杂环基团，其中一个所述环原子是氮，第二个所述环原子选自O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式；其中所述杂环基团选自下组噁唑基；异噁唑基；噻唑基；和异噻唑基；或---b.含有总共5个环原子的单环杂环基团，其中两个所述环原子是氮，第三或第四个所述环原子独立地选自N、O和S，其中所述S可以可选地是磺化形式-S(＝O)2；其中所述杂环基团独立地选自下组三唑基；三嗪基；四唑基；噁二唑基；和噻二唑基；--R90a和R90b各自是独立地选自下组的一员氢；-(C1-C2)烷基羰基；-(C1-C4)烷基；-(CH2)n(C3-C7)环烷基；-(C2-C3)烯基；-(CH2)n(苯基)；和-(CH2)n(HET1)，其中n是独立地选自0、1和2的整数；其中所述(C1-C4)烷基、烯基、环烷基、苯基和HET1基团独立地被0至3个取代基R91取代，其中---j具有如上所述的相同含义，但是在独立的基础上加以选择；---HET1是选自下组的杂环基噻吩基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；吡啶基；吡嗪基；哒嗪基；嘧啶基；对噻唑基；和吗啉基；其中----R91选自下组-F；-Cl；-CO2R4；氧代；-OH；-CN；-CONR93R94；-NR93R94；C(＝O)(C1-C4)烷基；-NR93C(＝O)R94；-NR93C(＝O)OR94；-NR93S(＝O)R94；-S(＝O)NR93R94；(C1-C4)烷基、和(C1-C4)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个独立地选自F和Cl取代基取代；(C1-C2)烷氧羰基；(C1-C2)烷基羰基；和(C1-C2)烷基羰基氧基；其中-----R93和R94各自是独立地选自下组的一员H；和(C1-C2)烷基；--2.不完全式(5.4.0)的杂环基部分 ---其中R90a、R90b和j具有如上所述的相同含义，但是独立地加以选择。
2.选自下组的化合物
3.选自下组的化合物N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(3，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-(3-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{1-苯基-3-[4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶基]丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-[(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]-2-环丙基乙酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-三氟甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺(UK-383290-51)N-((1S)-3-{4-[3-(3，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺N-[(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-(3-氟苯基)丙基]环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺4-{[5-(1-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(2，5-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺(UK-384644-51)N-((1S)-3-{4-[3-(2，6-二氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺(UK-384647-51)N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(3-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(4-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{2-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-((1S)-1-苯基-3-{4-[3-(2-吡啶甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}丙基)环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-异丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺N-[(1S)-1-苯基-3-(4-{3-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)丙基]环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{3-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺3，3，3-三氟-N-{(1 S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺2-环丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺1-(乙酰氨基)-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环戊烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-甲氧基环丁烷甲酰胺3-{[5-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基]甲基}苯甲酰胺4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-哌啶羧酸乙酯N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-氰基-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-[(1S)-3-(4-{3-[3-(氨基磺酰)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]环丁烷甲酰胺1-{(3S)-3-[(环丁基羰基)氨基]-3-苯基丙基}-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺3，3，3-三氟-N-((1S)-3-{4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)丙酰胺N-((1S)-3-{4-[3-(4-吗啉甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)环丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-2-环丙基乙酰胺1-乙酰基-N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3-氮杂环丁烷甲酰胺N-((1S)-3-{4-氰基-4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基}-1-苯基丙基)-3，3，3-三氟丙酰胺N-[(1S)-3-(4-{3-[4-(氨基磺酰)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺N-[(1S)-3-(4-{3-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-1-哌啶基)-1-苯基丙基]环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[3-苄基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-氮杂环丁烷基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺N-{(1S)-3-[4-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺N-{3-[4-(3-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(5-苄基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(5-苄基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{3-[4-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺2-环丙基-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺3，3，3-三氟-N-{(1S)-3-[4-(3-{4-[(甲磺酰)氨基]苄基}-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺N-(1S)-{3-[4-(3-苄基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环丁烷甲酰胺4-{[1-(1-{(3S)-3-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙酰)氨基]丙基}-4-哌啶基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}苯甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺1-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环戊烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-3-呋喃甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺1-氨基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}环戊烷甲酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷甲酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-苄基-5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-1-丙酰基-3-氮杂环丁烷甲酰胺1-乙酰基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}-3-氮杂环丁烷甲酰胺2-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}乙酰胺3-甲氧基-N-{(1S)-3-[4-(3-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)-1-哌啶基]-1-苯基丙基}丙酰胺
4.治疗或预防患者受CCR5趋化因子受体活性的调制作用介导或与之有关的疾病或疾患的方法，该患者需要这样的治疗或者预期受益于这样的预防，该方法包括给所述患者服用一种对治疗或预防所述疾病或疾患来说是治疗学上有效量的如前述任一项权利要求所要求保护的化合物。
5.用于治疗或预防患者受CCR5趋化因子受体活性的调制作用介导或与之有关的疾病或疾患的药物组合物，包含对治疗或预防所述疾病或疾患来说是治疗学上有效量的如前述任一项权利要求所要求保护的化合物、以及药学上可接受的载体。
6.治疗或预防患者受人免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法，该患者需要这样的治疗或者预期受益于这样的预防，包括由其导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的治疗或预防，该方法包括给所述患者服用一种对治疗或预防所述HIV感染、包括AIDS来说是治疗学上有效量的如前述任一项权利要求所要求保护的化合物。
7.根据权利要求5的方法，进一步包括将如权利要求1至3中任一项所要求保护的化合物与一种或多种另外的用于治疗或预防HIV感染的治疗剂结合对所述患者共同给药，后者治疗剂选自下组(1)HIV蛋白酶抑制剂；和(2)HIV逆转录酶抑制剂。
8.根据权利要求7的方法，其中(1)所述HIV蛋白酶抑制剂包含选自下组的一种或多种印迪那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦和安普利那韦；和(2)所述HIV逆转录酶抑制剂包含选自下组的一种或多种(a)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，选自奈韦拉平、delavirdine和efavirenz；和(b)核苷/核苷酸抑制剂(NRTI)，选自齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、双脱氧胸苷、拉米夫定、阿巴卡韦和adefovir dipivoxil。
9.根据权利要求7的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂和所述HIV逆转录酶抑制剂包含选自下组的一种或多种印迪那韦；利托那韦；沙奎那韦；奈非那韦；安普利那韦；奈韦拉平；delavirdine；efavirenz；齐多夫定；去羟肌苷；扎西他滨；双脱氧胸苷；拉米夫定；阿巴卡韦；adefovirdipivoxil；FTC；PMPA；fozivadinetidoxil；talviraline；S-1153；MKC-442；MSC-204；MSH-372；DMP450；PNU-140690；ABT-378；和KNI-764。
10.根据权利要求7的方法，其中所述方法包括预防HIV感染，所述受治疗患者是无病毒血的和/或无症状的，并且是潜在或实际被HIV感染的，该方法包括给所述患者服用一种组合治疗剂，该治疗剂包含选自下组的一员(i)如权利要求1所要求保护的化合物；(ii)除式(I)化合物以外的一种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)；(iii)除式(I)化合物以外的一种核苷/核苷酸抑制剂(NRTI)；(iv)除(ii)这种组合以外的一种NRTI；和(v)选自HIV蛋白酶抑制剂类的化合物，用来代替组合(iii)和(iv)中所述的NRTI。
11.根据权利要求7的方法，其中所述方法包括治疗HIV感染，所述受治疗患者具有可检测到的病毒血或异常低的CD4数，该方法包括给所述患者服用一种组合治疗剂，该组合治疗剂包含(A)选自下组的一员如权利要求1所定义的一种式(I)化合物；和包含一种蛋白酶抑制剂与两种NRTI组合的一种治疗剂；或(B)(A)中所述治疗剂的组合，其中所述蛋白酶抑制剂组分或所述NRTI之一或之二被如权利要求1所定义的式(I)化合物所代替。
12.根据权利要求7的方法，其中所述方法包括治疗抗病毒疗法已经失败的HIV感染个体，该方法包括给所述患者服用一种组合治疗剂，该治疗剂包含(A)选自下组的一员如权利要求1所定义的一种化合物；或(B)包含一种蛋白酶抑制剂与两种NRTI组合的一种治疗剂，其中所述蛋白酶抑制剂组分或所述NRTI之一或之二被如权利要求1所定义的式(I)化合物所代替。
13.根据权利要求8的方法，进一步包括将一种或多种补充性治疗剂与所述如权利要求1所定义的式(I)化合物共同给药，前者治疗剂提供对直接产生于或间接伴有HIV感染、包括由其导致的AIDS的疾病或疾患的辅助性治疗，其中所述补充性治疗剂是选自下组的一种或多种增生抑制剂；免疫调制剂；干扰素或干扰素衍生物；融合抑制剂；整合酶抑制剂；RNaseH抑制剂；和病毒转录与RNA复制的抑制剂。
14.根据权利要求13的方法，其中所述增生抑制剂是羟基脲；所述免疫调制剂是沙莫司亭；所述融合抑制剂是AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349或BB-10010；所述整合酶抑制剂是AR177。
15.用于治疗或预防患者受人免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物组合物，该患者需要这样的治疗或者预期受益于这样的预防，包括由其导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的治疗或预防，该组合物包含对治疗或预防所述HIV感染或由其导致的AIDS来说是治疗学上有效量的如权利要求1所要求保护的化合物、以及药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15的药物组合物，进一步包括如权利要求1所要求保护的式(I)化合物与一种或多种另外的用于治疗或预防HIV感染的治疗剂的组合，后者治疗剂包含一种或多种各自选自基本上由以下(1)和(2)组成的组(1)HIV蛋白酶抑制剂；和(2)HIV逆转录酶抑制剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中(1)所述HIV蛋白酶抑制剂包含各自选自下组的一种或多种印迪那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦和安普利那末；和(2)所述HIV逆转录酶抑制剂包含选自下组的一种或多种(a)非核苷逆转录酶抑制剂，选自奈韦拉平、delavirdine和efavirenz；和(b)核苷/核苷酸抑制剂，选自齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、双脱氧胸苷、拉米夫定、阿巴卡韦和adefovir dipivoxil。
18.根据权利要求16的药物组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制剂和所述HIV逆转录酶抑制剂包含选自下组的一种或多种印迪那韦；利托那韦；沙奎那韦；奈非那韦；安普利那韦；奈韦拉平；delavirdine；efaVirenz；齐多夫定；去羟肌苷；扎西他滨；双脱氧胸苷；拉米夫定；阿巴卡韦；adefovir dipivoxil；FTC；PMPA；fozivudine tidoxil；talviraline；S-1153；MKC-442；MSC-204；MSH-372；DMP450；PNU-140690；ABT-378；和KNI-764。
19.根据权利要求15的药物组合物，进一步包含一种或多种补充性治疗剂与所述如权利要求1所定义的式(I)化合物的组合，前者治疗剂提供对直接产生于或间接伴有HIV感染、包括由其导致的AIDS的疾病或疾患的辅助性治疗，其中所述补充性治疗剂是选自下组的一种或多种增生抑制剂；免疫调制剂；干扰素或干扰素衍生物；融合抑制剂；整合酶抑制剂；RNaseH抑制剂；和病毒转录与RNA复制的抑制剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述增生抑制剂是羟基脲；所述免疫调制剂是沙莫司亭；所述融合抑制剂是AMD3100、T-20、PRO-542、AD-349或BB-10010；所述整合酶抑制剂是AR177。
21.评价一种被推定为对抗HIV治疗剂有耐药性的HIV逆病毒突变体的方法，包括从其体外培养物、体外动物感染模型或患者样本中分离所述推定的突变体病毒，其中所述患者正在接受最优的或次优的治疗，该治疗包括将权利要求1所定义的化合物单独服用或将其与任何一种或多种治疗或预防HIV感染的治疗剂组合起来服用。
22.突变HIV病毒或其部分的组分，是按照权利要求21的方法制备的。
23.根据权利要求22的突变HIV病毒或其组分，其中所述组分是其完整的包膜蛋白或其感染片段。
24.探索具有抗突变HIV病毒活性的趋化因子调制剂的存在和/或确认其活性的方法，包括使用权利要求21的突变HIV病毒或其组分作为进行所述探索和/或确认的探针。
25.用于选择突变HIV病毒感染治疗方案和/或用于预测患者受治疗结果的一种诊断剂，其中所述诊断剂包含根据权利要求21的突变HIV病毒或其组分。
26.用于治疗或预防呼吸疾病或疾患的一种药物组合物，包含治疗所述疾病或疾患有效量的如权利要求1至3任一项所要求保护的化合物、以及药学上可接受的载体。
27.如权利要求1至3所要求保护的纯化形式的化合物。
28.药物组合物，包含如权利要求1至3所要求保护的化合物和一种或多种惰性赋形剂。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:[R
文档编号C07D401/04GK1331691SQ99814981
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月1日 优先权日1998年12月23日
发明者邓肯·R·阿穆尔, 戴维·A·普赖斯, 布兰达·L·C·斯泰曼, 安东尼·伍德, 马纽索斯·佩罗斯, 马丁·P·爱德华兹 申请人:美国辉瑞有限公司