氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新的氮杂吲哚类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、 及其制备方法。本发明还涉及所述类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备 治疗剂，Janus激酶3抑制剂，和在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] Janus 激酶 \ 信号传导及转录激活因子（Janus-activated kinase singal transducers and activators of transcriprion，JAK/STAT)是近年来发现的一条与细胞 因子密切相关的细胞内信号传导通路。当细胞因子，比如干扰素、生长激素、白細胞介素等， 与其受体结合时，JAK会将细胞因子受体磷酸化，并进一步磷酸化并激活受磷酸化细胞因 子受体招募的STAT蛋白。被激活的STAT离开受体并组成二聚体后，再转移到细胞核内并 结合到DNA上导致基因转录，从而实现细胞内的信号转导。白细胞中表达了多种JAK/STAT 通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，若其功能被打 乱或失调（通常是遗传或获得性的基因缺陷），将会导致免疫缺陷综合征及癌症。因此，以 JAK/STAT中的组件为靶标是治疗这类疾病的有效手段。
[0003] Janus激酶（JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其抑制剂可用于预防和治疗 由JAK介导的疾病，比如血液系统疾病、肿瘤（乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌等）、类风湿性关 节炎及银肩病等等。Janus激酶有4个家族成员，JAK1、JAK2、TYK2和JAK3,前3者广泛存 在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。因此，JAK3是一个非常有吸引 力的抑制免疫反应的靶标。
[0004] Tofacitinib (CP-690550)是辉瑞公司研发的目前唯一被FDA批准的一种新型口 服JAK3抑制剂，用于治疗类风湿关节炎。然而，tofacitinib在临床上会引起一些不良反 应，比如严重的感染及增加癌症和心脏衰竭的风险。这些不良反应可能是由于tofacitinib 对JAK1，JAK2和JAK3都具有很强抑制作用所导致。另外，tofacitinib在人体中的半衰期 较短，需要日服两次。因此，开发更有效和具有更高特异性的JAK3抑制剂，将为患有炎症及 其他受JAK3调控的疾病的患者提供更好的治疗方法。经过不断努力，本发明设计具有通式 (I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
[0006]
[0007]其中：
[0008] 八1、厶2和八3各自独立地选自~或0?3，但不同时为1
[0009] R1和R 2各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基， 其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8 烷基、C3-C8 环烃基、3-8 元杂环基、-OR4、-0C(0)NR5R6、-C(0)0R4、-C(0)NR 5R6、-C(0) R4、-NR5R6、-NR 5C (0) R4、-NR4C (0) NR5R6、-S (0) j4或-NR 5S (0) j4的取代基所取代；
[0010] R3选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基或取代基（W):
[0011]
[0012] L 独立地选自化学键、-CH2-、-CH (CH3) -、-C (CH3) 2_、-CH (OH) -、-C (0) -、-CH20-、-0CH 2_、-SCH2-、-CH 2S-、-N (R5) -、-N (R5) C (0) -、-c (0) N (R5) -、-N (R5) CON (R6) -、-0-、-s (0) n-、-N (R5) s(o)2-S-s(o)2n(r5)-;
[0013] 环B独立地选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳 基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂 环基、-OR 4、-0C(0)NR5R6、-C(0)OR4、-C(0)NR 5R6、-C(0)R4、-NR5R6、-NR 5C(0)R4、-NR4C(0) NR5R 6、-S (0) j4或-NR 5S (0) J?4的取代基所取代；
[0014] Z 独立地选自 H、NHR7CN'
[0015] Ra、Rb和Re各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳 基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、 C1-C8 烷基、C3-C8 环烃基、3-8 元杂环基、-OR4、-0C(0)NR5R6、-C(0)0R4、-C(0)NR 5R6、-C(0) R4、-NR5R6、-NR 5C (0) R4、-NR4C (0) NR5R6、-S (0) j4或-NR 5S (0) j4的取代基所取代；
[0016] Ra和Rb可形成化学键；
[0017] R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烃基、3-8元单 环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；
[0018] R7独立地选自H或C0-C3烷基；且
[0019] m 为 0、1 或 2。
[0020] 在本发明的一个实施方案中，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消 旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式 (II)或（III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异 构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
[0021]
[0022] 其中：
[0023] R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述。
[0024] 在本发明的另一个实施方案中，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内 消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式 (IV)或（V)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构 体、其混合物形式、及其可药用的盐：
[0025]
[0026] 其中R3的定义如权利要求1中所述。
[0027] 本发明的典型化合物包括，但并不限于：
[0032] 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形 式、及其可药用的盐。
[0033] 本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式（I)所示的化合物 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可 药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。
[0034] 本发明的另一方面涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物 在制备Janus激酶3抑制剂中的用途。
[0035] 本发明的另一方面涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物 在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。
[0036] 本发明还涉及一种治疗和/或预防炎症相关疾病的方法，该方法包括给予需要治 疗的患者治疗有效量的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映 异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0037] 本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防炎症相关疾病的药物的通式（I)所 示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形 式、及其可药用的盐。
【具体实施方式】
[0038] 除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
[0039] "烷基"指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以 是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子 的直链和支链基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔 丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基 丁基、1，2-二甲基丁基、2, 2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异 构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。碳原子数目范围也能以"Cx-Cy"的方式表示， 其中x和y为整数，例如C1-C8表示碳链中可含有1个至8个中任意数目的碳原子。x可以 为0,例如C0烷基，其表示化学键。该碳原子数目范围表示方法也适用于本说明书中的其他 含碳取代基。
[0040] "环烃基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基。其包括3至20个环原 子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，。单环环烃基 的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、 环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环烃基可以是任选取代的或未取代的。
[0041] "杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个 环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子， 其中一个或多个环原子选自氮、氧或(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包 括-0-0-，-0-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1~ 4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1~4 个是杂原子，更优选1~3个是杂原子，最优选1~2个是杂原子。。单环杂环基的非限制性 实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和氮杂环丁烷基等。 多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
[0042] "螺杂环基"指5至20元，单环之间共用一个原子（称螺原子）的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自氮、氧或(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为 碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的31电子系统。优选为6 至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂 环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4 元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实施例包含
[0043]
[0044] "稠杂环基"指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的 电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或(其中m是整数0至2)的杂原子， 其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双 环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠 杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含
[0045]
[0046]
[0047] 所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烃基环上，其中与母体结构连接在一 起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
[0048]
[0049] 等。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
[0050] "芳基"指6至14元全碳单环或稠合多环（也就是共享毗邻碳原子对的环）基团， 具有共扼的电子体系的多环（即其带有相邻对碳原子的环）基团，优选为6至10元，例 如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烃基环上，其中与 母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
[0052] 芳基可以是取代的或未取代的。
[0053] "杂芳基"指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包 括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如咲喃基、噻吩基、P比啶 基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异 噻唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烃基环上，其中与母体结构连接在一 起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
[0054]
[0055] 杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
[0056] "卤素"指氟、氯、溴或碘。
[0057] "氰基"指-CN。
[0058] "任选"或"任选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括 该事件或环境发生或不发生地场合。例如，"任选被烷基取代的杂环基团"意味着烷基可以 但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0059] "取代的"指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1~3个