二氢-β-沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及二氢-0-沉香呋喃型倍半萜类 化合物、其制法和用途。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD)是一种不可逆的、多因素的、进行性神 经退行性病变，临床表现为认知障碍和记忆力丧失。AD的的主要病理学特征包括胞内神经 纤维缠结和胞外淀粉样蛋白（AP)沉积。尽管AD的发病机理并不清楚，一系列证据表明AD 和过量的A 0沉积相关。A 0发挥神经毒性的机制涉及很多方面，包括氧化应激、诱导神经 细胞凋亡等。AP 25 35，是一种合成多肽片段，与全长的AP具有相同的折叠结构，能够 形成纤维，保持了其生物活性。因此，AP 25 35常作为神经损伤剂用于对抗AP毒性化合物 的筛选。氧化应激在AD的发生发展中也起着重要作用。目前关于AD的预防和治疗仍然缺 乏有效的手段，本领域技术人员一直致力于开发新的对神经系统功能改善有更好疗效的化 合物。
[0003] 卫矛科南蛇藤属入药植物较多，如灯油藤，南蛇藤，青江藤，苦皮藤和刺苞南蛇藤。 常用于治疗筋骨疼痛，风湿性关节炎，跌打损伤，痈肿疮疡等病症。一些植物还有昆虫拒食 活性。其中，南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)为多年生落叶攀援灌木，生于丘陵， 山沟及山坡的灌木丛中。该植物的根，茎，叶，果均可入药，根和茎具有祛风活血，消肿止痛 之功效，民间多用来治疗风湿性关节炎，腰腿痛等。苦皮藤（Celastrus angulatus Maxim.) 又名苦树皮，马断肠、老虎麻，棱枝南蛇藤，苦皮树、老麻藤，为多年生藤本植物；树皮纤维可 以供造纸及人造棉原料，果皮及种子含油脂可供工业用，根皮及茎皮为杀虫剂和灭菌剂。刺 荀南蛇藤（Celastrus flagellaris)为落叶藤本植物。又名刺叶南蛇藤，刺南蛇藤，其根莖 和果实皆可入药，主治风湿性关节炎和跌打损伤等。目前，南蛇藤属植物中的天然活性成分 还不明确，本领域技术人员致力于阐明其药物活性的物质基础。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供新型的二氢_沉香呋喃型倍半萜类化合物、其制法和 用途。
[0005] 本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物的结构如式I所示：
[0006]
[0007] 式 I 中，
[0008] &，R2, R3, R4, R5, &分别独立地选自：H、0H、卤素、羧基、取代或未取代的C2~C20酯 基、取代或未取代的C1~C10烷基、取代或未取代的C2-C8烯基和取代或未取代的C2~C8 炔基；
[0009] R7选自：H、0H和卤素。
[0010] 在另一优选例中，&，R5分别独立地选自：0H，OBz，OCin，ONic，OFu，0C0R a;
[0011] R2, R3, R4, R6,分别独立地选自：H, OH, OBz, OCin, ONic, OFu, 0C0Ra;
[0012] R7 选自：H，0H;
[0013] Ra选自Cl~C5烷基，C6~CIO芳基，C2~C6烯基，5~10元杂芳基C2~C6烯 基，
[0014] 其中，所述杂芳基含有选自0、N和S中的1至3个；
[0016] 在另一优选例中，札选自：H、0H、C2~C10酯基。
[0017] 在另一优选例中，R1选自：0H
(乙酰氧基）
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0018] 在另一优选例中，R2选自：H、0H、C2~C6酯基
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0019] 在另一优选例中，R2选自：H、0H.
(乙酰氧基）
（丁酰氧基）、
(己酰氧基）
（苯甲酰氧基）
（肉桂酰氧
基）。
[0020] 在另一优选例中，R3选自：H、
（乙酰氧基） （苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0021] 在另一优选例中，R4选自：H、0H、C2~C6酯基、
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0022] 在另一优选例中，R4选自：H、0H、
（乙酰氧基）
（丁酰氧基）、
(苯甲酰氧基）。
[0023] 在另一优选例中，R5选自
（乙酰氧基）
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0024] 在另一优选例中，R6选自：H、
（乙酰氧基）
（苯甲酰氧基）、
(肉桂酰氧基）。
[0025] 在另一优选例中，馬为H。
[0026] 在另一优选例中，所述化合物选自表1中的各化合物。
[0027] 在另一优选例中，所述化合物选自下组：
[0029]
[0030] 在另一优选例中，所述化合物选自表2中的各化合物。
[0031] 在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Bz、Cin、Ac、Nic、But、Hex的定义如上。在另一优 ? 选例中，附加条件是：当札为乙酰氧基并且1?4为
（苯甲酰氧基）时，R2不为
(苯甲酰氧基）。
[0033] 在另一优选例中，附加条件是：
[0034] (1)当心为11时，R2不为H，并且当1?6为11时1? 2不为
（苯甲酰氧基）；
[0035] (2)在满足⑴的条件下，RdPR3为不同的基团，并且当尺2为
(肉桂酰氧基）时R3不为H。
[0036] 本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第一方 面所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0037] 本发明的第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的 盐的用途，所述用途选自下组：
[0038] (a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
[0039] (b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
[0040] (C)用于制备改善记忆的药物或保健产品。
[0041] 在另一优选例中，所述的对象是人。
[0042] 在另一优选例中，所述的神经细胞损伤疾病包括但不限于阿尔茨海默病。
[0043] 本发明的第四方面，提供了如本发明第三方面所述的组合物的用途，所述用途选 自下组：
[0044] (a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
[0045] (b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
[0046] (c)用于制备改善记忆的药物或保健产品。
[0047] 本发明的第五方面，提供了含有二氢-0-沉香呋喃型倍半萜类化合物的南蛇藤 属（Celastrus)植物提取物的用途，所述用途选自下组：
[0048] (a)用于制备神经保护的药物或保健产品；和/或
[0049] (b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物或保健产品；和/或
[0050] (c)用于制备改善记忆的药物或保健产品。
[0051] 在另一优选例中，所述二氢_沉香呋喃型倍半萜类化合物结构如式I所示。
[0052] 在另一优选例中，所述提取物中含有本发明第一方面所述的至少一种化合物。
[0053] 在另一优选例中，所述提取物为水或有机溶剂提取物。
[0054] 在另一优选例中，所述提取物为果实或种子提取物。
[0055] 在另一优选例中，所述南蛇藤属植物选自：南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)、苦皮藤（Celastrus angulatus Maxim.)、刺荀南蛇藤（Celastrus flagellaris) 〇
[0056] 在另一优选例中，所述提取物为南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)提取 物，所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
[0057] PE-11、PE-13、PE-4221、PE-17、PE-34、PE-221、PE-4212、PE-331、和 PE-232,各化 合物结构如表2中所示。
[0058] 在另一优选例中，所述提取物为苦皮藤（Celastrus angulatus Maxim.)提取物， 所述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
[0059] KPT-12b、KPT-13、KPT-13b、KPT-4、KPT-15a、KPT-15b、和 KPT-12a，各化合物结构 如表2中所示。
[0060] 在另一优选例中，所述提取物为刺荀南蛇藤（Celastrus flagellaris)提取物，所 述提取物中含有选自下组的一种或多种化合物：
[0061] CB-5I、CB-2H、CB-2D、CB-4E、CB-4R、CB-4A、CB-4C、CB-5D2、CB-4S、和 CB-4D，各化 合物结构如表2中所示。
[0062] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0063] 图1显示了南蛇藤种子中化合物的提取和分离。
[0064] 图2显示了苦皮藤果实中化合物的提取与分离。
[0065] 图3显示了刺苞南蛇藤果实中化合物的提取与分离。
【具体实施方式】
[0066] 本发明人通过广泛而深入的研究，在南蛇藤属植物中获得一类结构新颖的二 氢-0 -沉香呋喃型倍半萜类化合物，经过生物活性实验意外地发现，此类化合物具有显著 的神经细胞保护活性和改善记忆功能。在此基础上完成了本发明。
[0067] 术语
[0068] 如本文所用，术语"取代"指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取 代：C1~C10烷基、C3~C10环烷基、C1~C10烷氧基、羟基、羧基（-C00H)、C1~C10羰 基、C1~C10酰胺基、C2~C20酯基、C6~C30芳基、氟基和硫醚基。
[0069] 除特别说明之处，本发明的所有化合物之中，各手性碳原子（手性中心）可以任选 地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
[0070] 术语"C1~C10烷基"指具有1~10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
[0071] 术语"C2-C8烯基"是指具有2-8个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯 基、1，2- 丁烯基、2, 3- 丁烯基、丁二烯基、或类似基团。
[0072] 在本发明优选的实施方式中，术语"C2-C 8炔基"指具有2~8个碳原子的直链或 支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、或类似 基团。
[0073] 术语"C3~C10环烷基"指具有3~10个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、 环戊基、环庚基、或类似基团。
[0074] 术语"C1~C10烷氧基"指具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
[0075] 术语"羰基"指具有"
"的基团；例如"C1~10羰基"是指具有1~10个碳 原子的羰基。
[0076] 术语"酰胺基"指具有"
"的基团；例如"C1~10酰胺基"是指具有1~ 10个碳原子的酰胺基。
[0077] 术语"C2~C20酯基"指具有烃基-C00-(酰氧基）结构或者具有-C00-烃基结 构，其中烃基可以为芳基、芳基烯基、烷基、烯基、炔基；烷基、烯基、炔基可以为直链或支链 的，可以是取代的或未取代的；芳基优选为苯基，可以是取代的或未取代的；芳基烯基优选 为苯乙烯基，可以是取代的或未取代的。在本发明的一个优选的实施方式中，所述C2~ C20酯基可以为具有C1~C10烷基-coo-结构的基团，例如ch 3coo-、c2h5coo-、c3hscoo-、 (CH3)2CHC00-、n-C4H9C00-、t-C 4H9C00_，或类似基团。或者具有-C00-C1 ~C19 烷基结构，例 如-C00CH3、-C00C2H5、-C00C3H s或-C00-(CH 2)n-CH3, n 为 0 ~18 的整数。
[0078] 术语"芳基"，优选为具有6~30个碳原子，是指在环内部分具有6~12个碳原 子的单环或双环芳香性基团，例如：苯基、联苯基、萘基、或类似基团，其中的每个碳原子均 可以被任意取代。优选具有1~3个取代基，所述取代基选自：卤素、C1~C10烷基、氰基、 0H、硝基、C3~C10环烷基、C1~C10烷氧基、氨基。
[0079] 术语"卤代化合物"，指有机化合物中的至少一个H原子被卤素取代后形成的化合 物。
[0080] 术语"卤素"是指氟、氯、溴、碘。术语"卤代的"是指氟代的、氯代的、溴代的、碘代 的。
[0081] 本发明的各个基团可以为未取代的或取代的，所述取代的是指被选自下组的取代 基所取代：羟基、卤素、芳基、C1~C6烷基、卤代的C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代的 C1~C6烷氧基、氰基、叔丁氨甲酰基、-0-(CH 2)n-0-;其中，n为1~3之间的整数。所述取 代基可取代在各基团的各个位置上。
[0082] 本发明化合物的结构如式I所示：
[0083] 式I
[0084] 式 I 中，&，R5分别独立地选自：0H, OBz, OCin, ONic, OFu, 0C0R a;
[0085] R2, R4, R6,私分别独立地选自：H, OH, OBz, OCin, ONic, OFu, 0C0R a;
[0086] R7 选自：H，0H;
[0087] Ra选自 C nH2n+1 (n = 1-5)，Qs-Ci。芳基，C 6-Ci。芳基，C 2-C6烯基，5-10 元杂芳基 C 2-C6 烯基，
[0088] 其中，所述杂芳基含有选自0、N和S中的1至3个。
[0090] 表1本发明优选的化合物
[0091]
[0093] 表2本发明优选的部分化合物
[0094]
[0097] 制备方法
[0098] 本发明的化合物可以以化学合成的方法制得，也可以从南蛇藤属植物中提取制 得，优选地从南蛇藤属植物的果实或种子中提取制得。
[0099] 在本发明的一个优选地实施方式中，所述南蛇藤属植物包括南蛇藤（Celastrus orbiculatus Thunb.)、苦皮藤（Celastrus angulatus Maxim.)、刺荀南蛇藤（Celastrus flagellaris)〇
[0100] 在本发明的一个优选地实施方式中，从南蛇藤属植物的果实或种子中提取本发明 化合物的过程包括：将果实或种子粉碎后使用乙醇浸提，浓缩后使用色谱方法（如大孔吸 附树脂、硅胶柱色谱）进行分离纯化获得单体化合物或者得到含有多种化合物的组合物。
[0101] 在本发明的一个优选地实施方式中，本发明提供了南蛇藤属（Celastrus)植物提 取物的用途，所述用途选自下组：
[0102] (a)用于制备神经保护的药物；和/或
[0103] (b)用于制备预防或治疗神经细胞损伤疾病的药物；和/或
[0104] (c)用于制备改善记忆的药物。
[0105] 在另一优选例中，所述提取物中含有本发明的至少一种表1或表2中的化合物。
[0106] 在另一优选例中，所述提取物为南蛇藤属植物的果实或种子提取物，优选地为有 机溶剂或水提取物，更优选地为乙醇提取物。
[0107] 药物组合物和施用方法
[0108] 本发明的化合物可以用作神经保护剂、预防或治疗神经损伤和/或用于改善记 忆。
[0109] -方面，本发明提供了一种药物组合物，它含有（a)安全有效量的本发明化合物 或其药学上可接受的盐；以及（b)药学上可接受的载体或赋形剂。本发明化合