作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用图
【专利说明】
[0001 ] 本发明申请是申请号为201310441805.5、申请日为2013年09月23日、发明名称为 "作为cMet抑制剂的化合物及其制备方法和用途"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及受体酪氨酸激酶(尤其是受体酪氨酸激酶cMet)抑制剂，更具体而言， 涉及作为受体酪氨酸激酶(尤其是受体酪氨酸激酶cMet)抑制剂的氨基芳香杂环化合物及 其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物以及包含这些物质的药物组合物。
【背景技术】
[0003] 世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将 由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至1000 万。其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿 瘤之一;肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；随 着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势。
[0004]目前己上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫 调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研 究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物 选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。
[0005]肝细胞生长因子(HGF)是一种多肽生长因子，具有促进包括肝细胞、上皮细胞、内 皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迀移和形态发生的作用。它还参与多种细胞的增 殖、迀移，对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用。HGF通过与其靶细胞上特异的受体 cMet结合后诱导胞膜上cMet受体酪氨酸磷酸化，通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的 生物学效应，在肿瘤细胞的发生、迀徙及转移过程中发挥了重要的作用。
[0006] cMet在1991年被识别，是原癌基因 cMet编码的蛋白，是一类具有自主磷酸化活性 的跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传 导、细胞骨架重排的调控，被认为是穿入性生长、癌肿瘤形成和新陈代谢进程的关键调节 物。在多种癌症中己检测到cMet基因扩增、改变、突变和经由自分泌或旁分泌机制的cMet的 蛋白质过度表达或活化。例如，在人类胃癌组织中，己发现cMet被过度表达和扩增;在人类 成胶质细胞瘤和肺癌、甲状腺癌与乳癌中，已发现cMet因增加的HGF水平和自分泌信号传导 而活化。在人类肺癌组织中，已发现cMet信号传导因抗药性机制被上调。虽然不常见，己报 导在偶发性与遗传性乳突状肾癌、头颈鳞状上皮癌以及胃癌与肺癌中cMet的活化突变。此 外，增加的表达是在许多人类肿瘤中发现的最常见的cMet改变(包括但不限于肾癌、卵巢 癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠癌肝脏转移、口腔鳞状细胞癌、食道癌、胃癌、膜脏 癌和前列腺癌）与不住的预后有关。因此，抑制cMet的活性可能会对肿瘤细胞的发生、侵袭 和转移起到重要的干预作用。在研或己进入临床研究的cMet抑制剂有PF-02341066、SGX523 和 PHA665752 等。
[0007] 由于cMet在癌症和其他疾病中的关键作用，cMet的抑制对于新疗法的发现是特别 吸引人的目标。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个方面提供式（I)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化 物，
[0010] 其中
[0011 ] X1、X2、X3、X4 各自独立地选自 N、NH、C、CH 或 CH2;
[0012] W选自 C3-C10 环烷基、C(C1-C10 烷基）2、羰基、-C(0)NH-、-S(〇) m-;
[0013] Rla，Rlb，Rlc，Rl4PRle各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1_10烷基、-CF 3、-〇CF3、_ 0CHF2、-0C0-10 烷基、-S(0)mC0-10 烷基、-S02N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-N(C0-10 烷基） (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0) (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0)0(C0-10烷基）、-N (C0-10 烷基)C(=0)N(C0-10 烷基）、-C(=0)C0-10 烷基、-C(=0)0C0-10 烷基、-C(=0)N(C0-10烷基）、-〇杂环烷基、-N(C0-10烷基）杂环烷基、-N(C0-10烷基）杂环芳香基、杂环烷基、杂 环芳香基、-S杂环芳香基或-0杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取 代:氧、C1-10 烷基、c(=o)oco-io 烷基、C(=0)N(C0-10 烷基）（co-io 烷基）、-S02N(C0-10 烷 基）（C0-10烷基)或S02C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代： 羟基、-0C1-10 烷基、-N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-C(=0)N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、C( = o)oco-io烷基、c(=o)co-io烷基、杂环烷基或杂环芳香基；
[0014] R2选自氢、卤素、氰基、-CF3、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环 烷基C0-C10烷基、三元至十元杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、芳香基C1-C10环烷 基、芳香基三元至十元杂环烷基、杂环芳香基、杂环芳香基C1-C10烷基、杂环芳香基三元至 十元环烷基，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G1基团取代；
[0015] 或R2选自
[0017] R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10 烷基-0R4、C2-C10 烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(0)mR4、 C3-C10环烷基C0-C10烷基、C3-C10环烯烷基C1-C10烷基、杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基、 C3-C10环烯烷基C3-C10环烷基、杂环烷基C3-C10环烷基、芳香基C3-C10环烷基、杂环芳香基 C3-C10环烷基、C1-C10烷基杂环烷基、C3-C10环烷基杂环烷基、C3-C10环烯烷基杂环烷基、 杂环烷基杂环烷基、芳香基杂环烷基、杂环芳香基杂环烷基、-C(0)Ra、R40-C0-C10烷基C (0)-、R4R5N-C0-C10 烷基 C(0)-、R4S(0)mC0-C10 烷基 C(0)-、-C02R4、-C(0)NR4R5、-S(0)mR 4、-S02NR4R5或-C( S)0R4,其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G2基团取代；
[0018] G1和G2各自独立地选自氢、卤素、氰基、-CF3、-〇CF3、硝基、氧代、R6、C1-C10烷基、 C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷 基、杂环芳香基 C0-C10 烷基、-OR6、-S (0) mR6、-NR6R7、-S02NR 6R7、-C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) -C (0)NR6R7、-C(0)0R6、-C(0)-C(0)0R 6、-0C(0)Rb、-NR6C(0)Rb、-NR 6S02R7、_(CR8R9)nC(0)R b、-(CR8R9) nC (0) OR6、- (CR8R9) nC (0) NR6R7、- (CR8R9) nS (0) 2NR6R7、- (CR8R9) nNR6R7、- (CR8R9) n0R6、-(CR8R9) nS (0) mR6、-nr1qc (0) NR6R7、-NR1QS (0) 2NR6R7 或-NR1QS (0) NR6R7，其中任意基团均可以各 自独立地被PG取代；
[0019] PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟 乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
[0020] 为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构(含桥环和螺环）；
[0021 ] R4，R5，R6，R7，R8，R 9，R10，Ra，Rb 各自独立地选自氢、C1-C10 烷基或 C3-C10 环烷基，其 中任意基团均可各自独立地被卤素、-〇CF3或-0C0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基 C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香 基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂 环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
[0022] -NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R 4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮 原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自〇、N或S(0)m 的杂原子；
[0023] -CR8R9为独立的线性结构，R8和R9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱 和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自〇、N或S(0)m的杂原子；
[0024] m选自 0-2;
[0025] n选自 0-7;
[0026] 其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下 的基团任选取代:羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基；
[0027] 饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如 烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。
[0028] 本发明的另一个方面提供式(I)化合物的制备方法，包括：
[0029] (A)当W为-S(0)_时，以式（1-2)的化合物为原料先后经历硫醚氧化和去保护基两 步反应制备：
[0031] (B)当W选自C3-C6环烷基或C(C1-C3烷基）2时，通过式（1-2)的化合物直接脱去保 护基PG和PG'制备：
[0033] 其中
[0034] X2 选自 N或 CH;
[0035] G1选自N杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪，其中任意基团均可各 自独立地被PG'取代；
[0036] G3选自N杂环丁烷基，啦咯烷基，哌啶，哌嗪，吗啡啉，高哌嗪；
[0037] PG和PC各自独立地选自但不限于三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、 甲酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
[0038]而且，式（I)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，
[0040] 其中
[0041 ] X1、X2、X3、X4 各自独立地选自 N、NH、C、CH 或 CH2;
[0042] W选自 C3-C10 环烷基、C(C1-C10 烷基）2、羰基、-C(0)NH-、-S(0)m-;
[0043] 1?1%1?1|3，1?1。，1?1(1和1?1 6各自独立地选自氢、卤素、-^(：1-(：10烷基、-〇卩3、-0〇卩3、-0CHF 2、-0C0-10 烷基、-S(0)mC0-10 烷基、-S02N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-N(C0-10 烷基） (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0) (C0-10烷基）、-N(C0-10烷基)C( =0)0(C0-10烷基）、-N (C0-C10 烷基）C(=0)N(C0-C10 烷基）、-C(=0)C0-C10 烷基、-C(=0)0C0-C10 烷基、-C(=0)N (C0-10烷基）、-0杂环烷基、-N(C0-10烷基）杂环烷基、-N(C0-10烷基）杂环芳香基、杂环烷 基、杂环芳香基、-S杂环芳香基或-0杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任 意取代:氧、C1-10 烷基、c(=o)oco-io 烷基、C(=0)N(C0-10 烷基）（co-io 烷基）、-s〇2n(co-10烷基）（co-io烷基)或S02C1-10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取 代:羟基、-0C1-10 烷基、-N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、-C(=0)N(C0-10 烷基）（C0-10 烷基）、C (=o)oco-io烷基、c( =o)co-io烷基、杂环烷基或杂环芳香基；
[0044] R2选自氢、卤素、氰基、-CF3、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环 烷基C0-C10烷基、三元至十元杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、芳香基C1-C10环烷 基、芳香基三元至十元杂环烷基、杂环芳香基、杂环芳香基C1-C10烷基、杂环芳香基三元至 十元环烷基，其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G1基团取代；
[0045] 或R2选自
[0047] R3选自氢、C1-C10烷基、C2-C10 烷基-0R4、C2-C10 烷基-NR4R5、C2-C10烷基-S(0)mR4、 C3-C10环烷基C0-C10烷基、C3-C10环烯烷基C1-C10烷基、杂环烷基C0-C10烷基、芳香基C0-C10烷基、杂环芳香基C0-C10烷基、C1-C10烷基C3-C10环烷基、C3-C10环烷基C3-C10环烷基、 C3-C10环烯烷基C3-C10环烷基、杂环烷基C3-C10环烷基、芳香基C3-C10环烷基、杂环芳香基 C3-C10环烷基、C1-C10烷基杂环烷基、C3-C10环烷基杂环烷基、C3-C10环烯烷基杂环烷基、 杂环烷基杂环烷基、芳香基杂环烷基、杂环芳香基杂环烷基、-C(0)R a、R40-C0-C10烷基C (0)-、R4R5N-C0-C10 烷基 C(0)-、R4S(0)mC0-C10 烷基 C(0)-、-C02R4、-C(0)NR4R5、-S(0)mR 4、-S02NR4R5或-C( S)0R4,其中任意基团均可各自独立地被一个或多个G2基团取代；
[0048] G1和G2各自独立地选自氢、卤素、氰基、-CF3、-〇CF3、硝基、氧代、R 6、C1-C10烷基、 C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基C0-10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C0-C10烷 基、杂环芳香基 C0-C10 烷基、-OR6、-S (0) mR6、-NR6R7、-S02NR 6R7、-C (0) Rb、-C (0) NR6R7、-C (0) -C (0)NR6R7、-C(0)0R6、-C(0)-C(0)0R 6、-0C(0)Rb、-NR6C(0)Rb、-NR 6S02R7、_(CR8R9)nC(0)R b、-(CR8R9) nC (0) OR6、- (CR8R9) nC (0) NR6R7、- (CR8R9) nS (0) 2NR6R7、- (CR8R9) nNR6R7、- (CR8R9) n0R6、-(CR8R9) nS (0) mR6、-nr1qc (0) NR6R7、-NR1QS (0) 2NR6R7 或-NR1QS (0) NR6R7，其中任意基团均可以各 自独立地被PG取代；
[0049] PG选自但不限于氢、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲苯磺酰基、甲酰基、三氟 乙酰基、苄氧羰基和叔丁氧羰基；
[0050]为免生疑问需说明，当G1为环状取代基时包括多环结构(含桥环和螺环）；
[0051 ] R4，R5，R6，R7，R 8，R9，R10，Ra，Rb 各自独立地选自氢、C1-C10 烷基或 C3-C10 环烷基，其 中任意基团均可各自独立地被卤素、-〇CF3或-0C0-3烷基、芳香基C0-10烷基、杂环芳香基 C0-10烷基、C3-10环烷基C0-C10烷基、杂环烷基C0-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香 基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、C1-10烷基-杂 环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代；
[0052] -NR4R5和-NR6R7均为独立的线性结构，或R 4和R5，R6和R7均可分别与它们所连接的氮 原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自〇、N或S(0)m 的杂原子；
[0053] -CR8R9为独立的线性结构，R8和R 9可与它们所连接的碳原子一起形成饱和或不饱 和环，此处所述的环可任意包含一个或多个选自〇、N或S(0)m的杂原子；
[0054] m选自 0-2;
[0055] n选自 0-7;
[0056] 其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下 的基团任选取代:羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基；
[0057]饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如 烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的