专利名称：作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及CCR2(CC趋化因子受体幻的新的拮抗剂，及其提供用于治疗以下病症和疾病的药物的用途CCR2的活化为病因的病症和疾病，尤其肺病，如哮喘和COPD ；神经性疾病，尤其疼痛疾病；免疫相关疾病，尤其糖尿病，包括糖尿病肾病；以及心血管疾病，尤其动脉粥样硬化。
背景技术：
趋化因子为具有强趋化活性的小的促炎症反应的细胞因子家族。趋化因子为趋化性细胞因子，其由多种细胞释放以将多种细胞(例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和嗜中性粒细胞)吸引至炎症部位。趋化因子受体(例如CCR2或CCR5)已显示为炎性和免疫调节性病症和疾病以及自身免疫性病变(例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)的重要介体(mediator)。因此， 调节趋化因子受体(例如CCR2和CCR5受体)的药物会在这些病症和疾病中有用。具体地，已公认许多病症和疾病涉及发炎过程。这些炎症关键由单核细胞分化形成的巨噬细胞的活性引发和/或促进。已进一步发现，单核细胞的特征在于例如存在于膜中的CCR2的高度表达，而巨噬细胞中的CCR2表达较低。CCR2为单核细胞迁移的关键调节子 (regulator)，该迁移可描述为单核细胞沿单核细胞化学引诱蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、 MCP-4)的梯度向发炎处的移动。因此，为减少巨噬细胞诱发的炎症，需要通过拮抗剂阻断单核细胞CCR2，使得单核细胞较少被诱发移向发炎区域而转化为巨噬细胞。基于以上所述，需要提供药理学上可接受的CCR2的有效拮抗剂。
发明内容
现已发现，这些有效的CCR2抑制剂可由通式(I)化合物以及其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式以及其溶剂合物和/或水合物形式提供，
权利要求
1.式⑴化合物，
2.权利要求1的化合物， 其中R1 为-L1-R7,且其中L1为化学键或选自亚甲基、亚乙基、亚甲烯基和亚乙烯基的基团， 且其中R7为选自以下的环环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、苯基、吡啶基和呋喃基， 其中L1若不为化学键时，则任选被一个或多个选自甲基和乙基的基团取代， 其中L1若不为化学键时，则任选包含一个或多个-0-原子，其中该环R7任选被一个或多个选自F、-Cl、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-叔丁基、-CF3、-O-CF3、-CN, -Ο-甲基、呋喃基和苯基的基团取代，其中该呋喃基和该苯基任选独立地被一个或多个选自-C1-C3-烷基、卤素、-OCH3> -CF3和-OCF3的基团取代，或其中该环R7在两个相邻环原子上被一个或多个选自以下的基团二价取代，从而形成稠环
3.上述权利要求中任一项的化合物，其中I^1选自
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中&选自-H、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、-环丙基、-丁基、-异丁基、-叔丁基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH = CH2、-C = CH 和-OCH3。
5.上述权利要求中任一项的化合物，其中&选自-H、-甲基、-乙基、-Br和-0CH3。
6.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自-H和-甲基。
7.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4和&独立地选自电子对、-H和选自以下的基团_异丙基、-氨基、-吡咯烷基、-哌啶基、-吗啉基、-氮杂环庚烷基、-氧杂氮杂环庚烧基、-哌嗪基、-氮杂环丁烷基、-四氢吡喃基、-环戊基、-环己基和-C (0) -N (R8, R8,)，其中R8和R8,独立地选自-H和-C1-C6-烷基，其中R4和&若不为电子对和-H，则任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代-氟、-甲基、-乙基、丙基、-异丙基、-丁基、-异丁基、-叔丁基、-羟基、-CF3、-OCF3、-CN, -O-CH3 > -O-C2H5, -O-C3H7, -CH2-CN, -CH2-O-CH3 > - (CH2) 2-0_CH3、-C (0) -CH3 >-C (0) -C2H5、-C (0) -C 3H7、-COOH、-C (0) -NH2、-C (0) -NH-CH3、-C (0) -N (CH3) 2、-NH-C (0) -CH3、-N (CH3) C (0) -CH3 >-NH-C (0) -C2H5、-N (CH3) -C (0) -C2H5、-NH-C (0) -C3H7、-N (CH3) -C (0) -C3H7、-NH-SO2-CH3、-N (CH3) -SO2-CH 3、-N (C2H5) -SO2-CH3、-N (C3H7) -SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5、-N (CH3) -SO2-C2H5、-N (C2H5) -SO2-C2H5、-N ( C3H7) -SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-N (CH3) -SO2-C3H7、-N (C2H5) -SO2-C3H7、-N (C3H7) -SO2-C3H7、-NH-SO2-C3H5、-N (CH3) -SO2-C3H5、-N (C2H5) -SO2-C3H5、-N (C3H7) -SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-CH3、-CH2-N (CH3) _ SO2-CH3、-CH2-NH-SO2-C2H5、-CH2-N (CH3) -SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-C3H7、-CH2-N (CH3) -SO2-C3H7、-C H2-NH-SO2-C3H5、-CH2-N (CH3) -SO2-C3H5、-NH-C (0) -NH2、-N (CH3) -C (0) -NH2、-NH-C (0) -NH-CH3、-N (CH3) -C (0) -NH-CH3、-NH-C (0) -N (CH3) 2、-N (CH3) -C (0) -N (CH3) 2、-SO2-NH2、-SO2-NH (CH3) >-SO2-N (CH3) 2、-C (0) -NH-C2H5 ,-C(O) -N (CH3) -C2H5、-C (0) -N (CH3) -C3H7、-C (0) -N (CH3) -C4H9 ,-C(O) -NH-CH (CH3) -C2H5、-C (0) -N (CH3) -CH (CH3) -C2H5、-CH2-C (0) -NH2、-CH2-C (0) -NH-CH3、-CH2-C (0) -N ( CH3) 2、-N (CH3) -SO2-N (CH3) 2、-苯基、-吡啶-4-基、-CH2_3-甲基-氧杂环丁烷 _3_ 基、-0-1， 2-二氟-苯-5-基、-0-吡啶-2-基、-吡咯烷-2-酮-1-基、-3，5-二甲基_[1，2，4]三唑-4-基、3-甲基-[1，2，4] “ 一 “ ~
8.上述权利要求中任一项的化合物，其中R4选自
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中&选自电子对、-H和-C(0) -NH2。
10.上述权利要求中任一项的化合物，其中&选自-H、-ch3、-C2H5、-O-CH3、-O-C2H5、-F、-CF,和-0CF,
11.上述权利要求中任一项的化合物，其中&为H或-0-CH3。
12.上述权利要求中任一项的化合物，其中A选自单键、=CH-、-CH2、-O-或-NH-c
13.上述权利要求中任一项的化合物，其中A选自-O-和-NH-。
14.上述权利要求中任一项的化合物，其中A为-NH-。
15.上述权利要求中任一项的化合物，其中Z为C或N。
16.上述权利要求中任一项的化合物用作药物的用途。
17.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中所述炎性疾病选自呼吸道炎性疾病。
19.权利要求18的用途，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘和囊性纤维化。
20.权利要求1至15中任一项的化合物在制备用于治疗神经性疾病、优选治疗疼痛疾病、尤其治疗神经病性疼痛疾病的药物中的用途。
21.权利要求1至15中任一项的化合物在制备用于治疗免疫相关疾病、优选治疗糖尿病的药物中的用途。
22.权利要求1至15中任一项的化合物在制备用于治疗心血管疾病、优选治疗外周动脉粥样硬化的药物中的用途。
23.权利要求1至15中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病肾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及CCR2(CC趋化因子受体2)的新的拮抗剂，及其提用于治疗病症和疾病、尤其肺病(如哮喘和COPD)的药物的用途。式(I)中A选自单键、＝CH-、-CH2-、-O-、-S-和-NH-；其中n为1、2或3；其中Z为C或N，其它变量如权利要求所定义，以及它们与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐形式。
文档编号C07D403/06GK102256963SQ200980150778
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月19日
发明者克里斯托弗.霍恩克, 希尔克(M.K.)霍比, 帕特里克.蒂尔曼, 弗兰克.比特纳, 托马斯.特里塞尔曼, 斯蒂芬.肖伊尔勒, 海纳.埃贝尔, 萨拉.弗拉蒂尼, 里卡多.乔万尼尼 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司