针对异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列以及包括所述氨基酸序列的多肽的制作方法

专利名称：针对异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列以及包括所述氨基酸序列的多肽的制作方法
针对异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列以及包 括所述氨基酸序列的多肽本发明涉及针对(如本文所定义)异二聚体细胞因子和或其受体的氨基酸序列， 以及包括一个或多个所述氨基酸序列或基本上由其组成的化合物或构建体，并且特别是蛋 白和多肽(在本文中还分别地称为“本发明的氨基酸序列”、“本发明的化合物”和“本发明 的多肽”)。本发明还涉及编码所述所述氨基酸序列和多肽的核酸(在本文中还称为“本发明 的核酸”或“本发明的核苷酸序列”)；制备所述氨基酸序列和多肽的方法；表达或能够表达 所述氨基酸序列或多肽的宿主细胞；包括所述氨基酸序列、多肽、核酸和/或宿主细胞的组 合物、且特别是药物组合物；以及所述氨基酸序列或多肽、核酸、宿主细胞和/或组合物的 应用，特别是用于预防、治疗或诊断目的，诸如本文所提到的预防、治疗或诊断目的的应用。本发明的其它方面、实施方案、优点和应用将从本发明的进一步描述中变得显而 易见。异二聚体细胞因子、它们的受体以及它们和它们的受体所参与的通路、信号传导、 生物学机制和生理效应在现有技术中是已知的。异二聚体细胞因子及其受体的一些最有名的实例分别是IL-12、IL-23和IL-27， 以及它们的受体IL-12R，IL-23R和IL-27。如它们的名称所意指的那样，这些细胞因子是 由两个不同的亚单位组成的异二聚体，即，所述亚单位在IL-12时为IL12p40和IL12p35，在 IL-23 时为 IL12p40 和 IL23pl9(也称为 IL-30B)和在 IL-27 时为 EBI3 和 IL27p28。这些 异二聚体细胞因子的受体也由多个亚单位组成，即，在IL-12R时为IL12Rβ 1和IL12Rβ 2， 在 IL-23R 时为 IL12R3 1 和 IL23R,以及在 IL-27R 时为 WSXl 和 gpl30。IL12仍然是典型的异二聚体细胞因子(由IL12p40和IL12p35组成)，直到最近 才有其他相关的异二聚体存在。在2000年，基于对IL-6家族成员的同源性检索而鉴定了 IL-23及其亚单位 pl9 (IL23pl9)。它们的研究揭示了 pl9与IL12p40 二聚化，并且称为IL23的该细胞因子使 用IL12Ri3 1而非IL12Ri3 2作为其高亲和力受体的组分。功能克隆鉴定了 IL23受体的另 一个亚单位，该亚单位称为IL23R(对CA Hunter 2003的文字做了适应性改动)。还发现 IL-23在Thl7细胞的增殖中具有重要的作用。IL27是与IL12相关的另一种异二聚体细胞因子，其由EBI3和IL27p28组成。埃 巴病毒(EBV)诱导分子 3 (Epstein-Barr virus (EBV)-induced molecule 3) (EBI3)已经被 鉴定为IL-12p40同源物。在2002年，发现IL-27的p28亚单位(IL_27p28)是与IL_12p35 和IL-6具有同源性的蛋白。近年来，已经记述了另一种属于IL-12家族的异二聚体细胞因子，称为 IL-35 (Collison等，Nature (自然)，2007年11月22日，566)。该异二聚体细胞因子被描 述为促进T细胞功能的调节，并由IL12p35和EBI-3亚单位组成。已经记述了 34种已知的I型细胞因子，并且尽管配体更难以鉴定，有至少27种可 被归为5个不同的家族(见Boulay等，2003)。这些分组中的一组由使用gpl30 (糖蛋白130)或几种gpl30相关蛋白之一的一系列细胞因子受体的配体组成。这些包括IL6的受体 以及异二聚体细胞因子IL-12、IL-23和IL-27的受体(Hunter，见前)。IL12 受体是 IL12R3 1 禾口 IL12R3 2 的异二聚体。IL23 受体是 IL12R0 1 和 IL23R 的异二聚体。IL12Rβ 1 被 IL12 和 IL-23 两者用 于信号传导。靶向该受体将导致IL-12和IL-23两种信号传导的阻断。IL27受体是由WSXl (基于gpl30样蛋白的同源性检索而被鉴定)和gpl30组成 的异二聚体，gpl30是IL-6受体(包括IL-6Ra和gp130)和IL-27受体(包括WSXl和 gpl30)的共用元件，这与这些细胞因子密切的家族关系是相一致的。关于异二聚体细胞因子和它们的受体，以及它们参与的通路、信号传导、生物学 机制和生物学效应，还有它们相关的疾病的更多信息，参考下列的现有技术=Oppmarm, 2000，Immunity (免疫)，13 :751_725 ；Gubler 等，1991，PNAS(美国国家科学院院报)， 88 4143-4147 ；Hunter, Nature Rev.(自然综述)，卷 5，2003 年 7 月，521 ；Watford 等， Cytokine and Growth Factor Reviews (细胞因子和生长因子综述)14 (2003)，361-368 ； Boulay, Immunity (免疫)，卷 19,159-163 (2003) ；GorieIy 禾口 Goldmann, American Journal of Transplantation ( ^ H # ^ ；^ ) 2007 ；7 208-284 ；Langrish 等，Immunological Reviews (免疫学综述)2004, 202,96-105 ；Kaufmann 等，J. Invest. Dermatol.(皮肤病学研 究杂志)，123 1037-1044, 2004 ；Neurath, Nature Medecine (自然-医学)，卷 13,2007 年 1 月，26 ；Collison 等，Nature (自然)，2007 年 11 月 22 日，566 ；Parham 等，The Journal of Immunology (免疫学杂志)，2002，5699 ;EP 433 827 ；EP 1 210 434 ；EP 790 308 ；EP 790309 ；EP 1 175 446 ；EP 0 969 867 ；EP 1 309 692 ；EP 1 002 084 ；EP 1 587 178 ；EP 1 589 998 ；WO 04/071517 ；EP 1 601 695 ；WO 05/079837 ；WO 06/068987 ；WO 07/027761 ； W0/2007/024846 ；WO 02/09748和WO 06/069036 ；以及这些参考文献和本说明书中引用的 另外的现有技术。上述参考文献中的一些还描述了异二聚体细胞因子(诸如常规的单克隆 抗体)的拮抗剂，并且提到可通过使用此类拮抗剂预防和/或治疗的疾病和病症。对于异二聚体细胞因子和它们的受体的各种亚单位的序列，参考下列的Genbank 登录号，其还提到了关于它们参与的通路、信号传导、生物学机制和生物学效应，以及它们 相关的疾病的其他信息P19 :NM_016584P40 :NM_002187IL12R3 1 :NM_005535IL23R NM_144701IL12R3 2 NM_001559WSXl JL27RA :NM_004843Gp 130 :NM_002184 和 NM_175767P35(IL12A) :NM_000882P28 :NM_145659EBI3 :NM_005755从上述，还要清楚的是上面提到的异二聚体细胞因子和它们的受体具有一些共用 的亚单位，例如，存在于IL-12和IL-23上的IL12p40，以及例如，存在于IL-12的(同源)受体以及IL-23的(同源)受体上的IL-12Ri3 1。此外，存在于异二聚体细胞因子或其受体 中的一些其他的亚单位，尽管不相同，但在结构上和/或功能上相似，并且基于这些相似性 可如下分组_pl9，p35和p28亚单位(和它们的目前和将来的同源物)，它们在本文中还总 称为“P19样亚单位”，其被理解为，IL-12的pl9样亚单位是p35，IL-23的pl9样亚单位是 pl9，IL-27的pl9样亚单位是p28，以及IL-35的pl9样亚单位是p35。pl9样亚单位(诸 如P35)还与I型细胞因子，诸如IL6和制瘤素M(oncostatin Μ)同源，例如，共用对于I型 细胞因子常见的“四螺旋束(four helix bundle)"；-p40和EBI3亚单位(和它们的目前和将来的同源物)，它们在本文中还总称为 "p40样亚单位”，其被理解为，IL-12的p40样亚单位是p40，IL-23的p40样亚单位是p40， IL-27的p40样亚单位是EBI3，以及IL-35的p40样亚单位是冊13。P40样亚单位(诸如 IL12p40)与可溶性IL-6受体(IL-6Ra )在结构上是相关的；-gpl30和IL-12i3_l亚单位(和它们的目前和将来的同源物)，它们在本文中还 总称为"gpl30样亚单位”，其被理解为，IL-12受体的gpl30样亚单位是IL_12Ri3 -1，IL-23 受体的gpl30样亚单位是IL-12R0 -1以及IL-27受体的gpl30样亚单位是gpl30 ；-IL-12R^-2, IL-23R和WSX-1亚单位(和它们的目前和将来的同源物)，它们在 本文中还总称为“IL-23亚单位”，其被理解为，IL-12受体的IL-23亚单位是IL_12Ri3 -2， IL-23受体的IL-23样亚单位是IL-23R，以及IL-27受体的IL-23样亚单位是WSX-I。通常已知细胞因子和它们的受体在调节免疫反应的所有方面(的通路)中具有关 键性的作用。这在属于白介素_12(IL12)相关家族的异二聚体细胞因子及其受体的情况 下也是这样。例如，IL12，其为IL-12家族的典型异二聚体成员，诱导NK、T细胞、树突细胞 (DC)和巨噬细胞产生干扰素-口(IFN- □ )。IL-12还促进初始型⑶4+T细胞分化为T辅 助1 (ThI)细胞，ThI细胞产生IFN- □并辅助细胞介导的免疫。因此，IL12在ThI细胞的生 成(细胞介导的免疫应答)中的重要作用长时间来已经为人所理解。例如，小鼠模型确定， 对于针对细胞内病原体发展的保护性固有的和适应性免疫应答，IL12是必需的。IL23和IL27――来自IL-12家族的其他异二聚体细胞因子中的两种，也调节 ThI-细胞应答，尽管具有不同的功能。IL-23刺激⑶4+T细胞产生IL-17的能力在自身免疫 性炎症的发生和维持中具有主导地位。相对比地，IL-27在体内的主要功能是限制固有性 和适应性免疫应答的强度和持续时间。另外，发现IL12p40可以作为具有拮抗活性的单体或同型二聚体。近年来，显示IL23是在炎性肠病中观察到的慢性炎症的原因。这通过下列的事实 来证实，即，IL23R基因被鉴定参与到炎性肠病中。还已发现pl9敲除小鼠对胶原诱发性关 节炎和结肠炎有抵抗力，而发现同等的P35敲除小鼠对胶原诱发性关节炎更敏感。此外，当 P19敲除小鼠与IL-10敲除小鼠交配时，获得的后代对结肠炎有抵抗力，而pl9敲除小鼠与 IL-10敲除小鼠的类似交配获得的后代对结肠炎敏感。进一步发现针对pl9的单克隆抗体 抑制EAE (多发性硬化的临床前动物模型)的发展，并且减少IL-17(其不受IL-12调节) 的血清水平。而且，IL-23而非IL-12似乎是CNS自身免疫性炎症中的重要细胞因子。所有 这些结果表明IL-23/pl9可能是比IL-12/p35或p40更具吸引力的用于治疗结肠炎、局限 性肠炎(Crohn'sdiseases)、IBD、多发性硬化、类风湿性关节炎和本文提到的一些其他疾病 和病症的靶标(因为针对P40的化合物有可能调节IL-12和IL-23两者)。还应该注意到，目前正在进行临床开发中的单克隆抗体CNTO 1275和ABT-874(见下)两者均针对p40。因 此，本发明的一个特殊的目的是提供针对P19的氨基酸序列和多肽，并且特别地是与p35和 P40两者相比对pl9特异的(如本文所定义的)和/或与IL-12相比对IL-23特异的(如 本文所定义的)氨基酸序列和多肽。从本文的描述中这些氨基酸序列和多肽的实例将变得 显而易见。如本文进一步所述，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物通常可用来调节(如本 文所定义)由异二聚体细胞因子和/或它们的受体所介导的信号传导，调节(如本文所定 义)异二聚体细胞因子和/或它们的受体参与其中的生物学通路，和/或调节(如本文所定 义)与异二聚体细胞因子、它们的受体、所述信号传导和/或这些通路相关的生物学机制、 反应和效应(所有前面所述在本文中也总称为“异二聚体细胞因子介导的信号传导”)。就此而言，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物通常可用来调节施用了(即，以治 疗相关量)本发明的一个或多个氨基酸序列、多肽和组合物的受试者中的免疫系统和/或 一个或多个特异性免疫应答。如本文使用的术语“异二聚体细胞因子”在其最广泛意义上通常包括任何异二聚 体细胞因子，即，包括至少两个，且更优选地仅两个亚单位的细胞因子。特别地，如本文使用的术语“异二聚体细胞因子”包涵与细胞介导的(ThI)免疫相 关的异二聚体细胞因子，尽管本发明在其最广泛意义上不限于此，并且还包涵与体液(Th2) 免疫相关的异二聚体细胞因子。根据一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对选自下列的 异二聚体细胞因子包括P40亚单位或p40样亚单位，诸如p40亚单位(例如存在于IL-12 和IL-23中)或埃巴病毒(EBV)诱导分子3(EBI3，例如存在于IL-27和IL-35中)的异二 聚体细胞因子。根据另一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对选自下 列的异二聚体细胞因子包括P19亚单位或pl9样亚单位，诸如pl9亚单位(例如存在于 IL-23中)，p35亚单位(例如存在于IL-12和IL-35中)，或p28亚单位(例如存在于IL-27 中)或它们的同源物的异二聚体细胞因子。例如，本发明的氨基酸序列和多肽可针对这样的异二聚体细胞因子，其将包括至 少一个ρ 19亚单位或ρ 19样亚单位和至少一个p40亚单位或p40样亚单位。根据一个甚至更具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对选自 IL-12、IL-23、IL-27和/或IL-35的异二聚体细胞因子。在一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对IL_23(即，针 对p40，pl9或两者)。本发明的这些氨基酸序列和多肽(以及包括它们的组合物)可用于 预防和治疗与IL-23相关的病症。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对IL_12(即， 针对p40，p35或两者)。本发明的这些氨基酸序列和多肽(以及包括它们的组合物)可如 本文进一步所述的那样，并且可用于预防和治疗与IL-12相关的病症。所述氨基酸序列、多肽和组合物可用来调节(如本文所定义，并且例如作为激动 剂或拮抗剂)异二聚体细胞因子和它们的受体，和/或这些所参与的信号传导、通路、生物 学机制和效应。
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为异二聚体细胞因子和它们的受体(和/或这些所参与的信号传导、通路、生物学 机制和效应)的拮抗剂的氨基酸序列和多肽可用来减少或抑制异二聚体细胞因子的激动 效应。更一般地，本发明的氨基酸序列(诸如本文所述的pl9+序列，pl9-序列，p40+序 列，p40-序列，p35序列，IL-27序列，IL_12Rbl序列，IL_12Rb2序列和IL-23序列)，多肽 (诸如-例如本文所述的多价的、多特异性的和/或双互补位型(biparatopic)构建体，所 述构建体包括至少一个pl9+序列，pl9-序列，p40+序列，p40-序列，p35序列，IL-27序 列，IL-12Rbl序列，IL-12Rb2序列和/或IL-23序列)和组合物可用于预防和治疗(如本 文所定义)与异二聚体细胞因子和它们的受体(和/或与这些所参与的信号传导、通路、生 物学机制和效应)相关的疾病和病症。通常，“与异二聚体细胞因子和它们的受体相关的疾 病和病症”可定义为可通过适当地向需要其的受试者(即，患有所述疾病或病症或其至少一 种症状和/或处于诱发或发生该疾病或病症的风险中)施用本发明的多肽或组合物(以及 特别地，施用其药学活性量)和/或针对异二聚体细胞因子和/或它们的受体或异二聚体 细胞因子和/或它们的受体参与其中的生物学通路或机制的已知有效成分(以及特别地， 施用其药学活性量)而分别地预防和/或治疗的疾病和病症。基于本文的公开内容，与异 二聚体细胞因子和它们的受体相关的这些疾病和病症的实例对于专业技术人员将是显而 易见的，并且例如包括下列的疾病和病症炎症和炎性疾病诸如肠疾病(结肠炎、局限性肠 炎、IBD)，传染病，银屑病，癌症，自身免疫病(诸如MS)，carCOidiS，移植排斥，囊性纤维化， 哮喘，慢性阻塞性肺病，类风湿性关节炎，病毒感染，普通变异型免疫缺陷，和本文引用的现 有技术中提到的各种疾病和病症。基于此，对于专业技术人员来说还是显而易见的是，异二 聚体细胞因子(和/或其受体)参与到哪一种具体的疾病和病症中。特别地，本发明的多肽和组合物可用于预防和治疗与异二聚体细胞因子和它们的 受体相关的疾病和病症，这些疾病和病症的特征在于由异二聚体细胞因子和/或它们的受 体或由异二聚体细胞因子和/或它们的受体参与到其中的(多个)通路介导的过度的和/ 或不需要的信号传导。基于本文的公开内容，异二聚体细胞因子和它们的受体相关的这些 疾病和病症的实例对于专业技术人员来说将同样是显而易见的。为此目的，通常将使用异 二聚体细胞因子和它们的受体(和/或它们所参与的信号传导、通路、生物学机制和效应) 的拮抗剂。异二聚体细胞因子和它们的受体(和/或它们所参与的信号传导、通路、生物学机 制和效应)的激动剂可用来刺激或增强人或动物中的一种或多种免疫应答，例如用于预防 和/或治疗如下的疾病，即，以削弱的免疫系统为特征的疾病或可由于具有削弱的免疫系 统而引起的疾病。例如参考Hunter (见前)，表1，该表列举了几种基因敲除小鼠，以及与其 相关的炎性表型，在这些基因敲除小鼠中各种异二聚体细胞因子及其受体(并且特别是其 亚单位)已经被敲除。已经显示IL12p40在自身免疫性炎症中具有重要的作用，如在疾病模型系统如 EAE(实验性过敏性脑脊髓炎)或CIA(胶原诱发性关节炎)中所显示的那样。因此，不限于此，例如，本发明的氨基酸序列和多肽可以用来预防和/或治疗 目前采用可调节异二聚体细胞因子和/或它们的受体介导的信号传导的有效成分预防 或治疗的所有疾病和病症，所述的有效成分诸如上面引用的现有技术中所提到的那些(例如，WO 02/09748 和 WO 06/069036 中记载的单克隆抗体 CNTO 1275 ；ABT-874, 一种 由雅培(Abbott)正在开发的针对p40的单克隆抗体；以及小分子Apilimod Syntha Pharmaceuticals)。还设想本发明的多肽可用来预防和/或治疗采用目前正在开发的、已 经提出的、或未来将提出或开发的这些有效成分所治疗的所有疾病和病症。另外，设想，如 本文进一步所公开的，因为它们的有利特性，本发明的多肽可用于预防和治疗与这些已知 有效成分正在用于或将要提出或开发用于的疾病和病症不同的其他疾病和病症；和/或本 发明的多肽可提供用于治疗本文所述的疾病和病症的新方法和方案。如从本文的进一步描述中将显而易见的是，本发明的氨基酸序列可以是所谓“单 价”形式(即，包括单个抗原结合结构域或结合单位或基本上由其组成)或“多价”形式 (即，包括两个或多个结合结构域或结合单位或基本上由其组成一一所述两个或多个结合 结构域或结合单位可以是相同的或不同的一一它们任选地经一个或多个适当的接头彼此 连接)。还进一步如本文所述，本发明的这些多价氨基酸序列和多肽可以为，例如，而非限 制，多特异性(诸如双特异性或三特异性)或多互补位型(multiparatopic)(诸如双互补 位型)构建体(或是多互补位型和多特异性两者，诸如含有用于结合血清蛋白的另一个结 合结构域的针对P19亚单位的双互补位型构建体，如本文中所例举的)；并且例如可以是包 括至少两个结合结构域或结合单位的构建体，所述结合结构域或结合单位各自针对异二聚 体细胞因子的相同亚单位上的不同表位；包括至少两个结合结构域或结合单位的构建体， 所述结合结构域或结合单位各自具有不同的生物学功能(例如一个结合结构域可阻断或 抑制受体_配体相互作用，并且一个结合结构域不能阻断或抑制受体_配体相互作用)；或 包括至少两个结合结构域或结合单位的构建体，所述结合结构域或结合单位各自针对异二 聚体细胞引起的不同亚单位。从本文的进一步公开内容中这些构建体的实例将变得显而易见。从本文的进一步描述中还变得显而易见的是，通常可通过将本发明的两个或多个 “单价”氨基酸序列适当地连接(任选地经适当的接头)或合并(或通过适当地将编码这 些单价氨基酸序列的核苷酸序列适当地连接或合并以提供编码所需多价构建体的核酸，然 后适当地表达所述多价构建体)来提供(和特别地，为特定的生物学作用有目的地设计) 这些构建体。因此，应当清楚，本发明不仅能够获得本文所述的单价和多价氨基酸序列和多 肽，而且通过获得本文所述的单价氨基酸序列和多肽为专业技术人员提供一定范围的不同 的结合结构域和结合单位，它们可用作“构件”以提供一定范围的不同的多价、多特异性和 /或多互补位型(以及特别地，双互补位型)构建体(其可具有不同的结合亲和力、抗体亲 抗原性(avidities)、特异性、效力和/或效能)，通过使用适当的如本文所述的“构件”这 些构建体可有目的地被设计用于本发明的不同方面中(如本文进一步所述)。因此，使用本发明的各种单价氨基酸序列用作“构件”用于提供本发明的蛋白和多 肽(或编码它们的核苷酸序列/核酸，然后可将其表达以提供这些蛋白和多肽)形成本发 明的一个重要的方面。为此目的和为本文所述的其他目的，在一个特殊的方面，本发明提供了许多不同 的氨基酸序列，这些序列可各自用作单个结合结构域或结合单位，或原样使用(即，如本文 进一步所述，作为单价氨基酸序列)或作为多价、多特异性和/或多特异性构建体的一部分 (和/或用作“构件”)，如本文进一步所述。
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以其单价形式，例如，这些氨基酸序列可分类如下-"pl9序列”，即，针对(如本文所定义)pl9亚单位(如存在于例如IL-23中)的 本发明的氨基酸序列。本文所述的P19序列可进一步细分为“pl9+序列”(即，针对pl9亚 单位且能够调节、中和、阻断和/或抑制包括P19亚单位的异二聚体细胞因子与其(同源) 受体的结合，并且特别是能够调节、中和、阻断和/或抑制IL-23与其(同源)受体的结合 的P19序列，例如，在实施例19或22的α -筛选测定中)和“ρ19_序列”(即，针对ρ19亚 单位但(本身/原样)(基本上)不能够调节、中和、阻断和/或抑制包括Ρ19亚单位的异 二聚体细胞因子与其(同源)受体的结合的Ρ19序列)；_“ρ40序列”，即，针对(如本文所定义)ρ40亚单位(如存在于例如IL-12和IL-23 中)的本发明的氨基酸序列。本文所述的Ρ40序列可进一步细分为“ρ40+序列”(即，针 对ρ40亚单位且能够调节、中和、阻断和/或抑制包括ρ40亚单位的异二聚体细胞因子与其 (同源)受体的结合，并且特别是能够调节、中和、阻断和/或抑制IL-23与其(同源)受 体的结合的Ρ40序列，例如，在实施例19或22的α -筛选测定中)和“ρ40_序列”(S卩，针 对ρ40亚单位但(本身/原样)(基本上)不能够调节、中和、阻断和/或抑制包括ρ40亚 单位的异二聚体细胞因子与其(同源)受体的结合的Ρ40序列)；-"ρ35序列”，即，针对(如本文所定义)ρ35亚单位(如存在于例如IL-12中)的 本发明的氨基酸序列；-"IL-27序列”，即，针对(如本文所定义)IL-27的本发明的氨基酸序列。本文所 述的IL-27序列可针对ΕΒΙ-3亚单位或针对IL_27p28亚单位；- "IL-12Rbl序列”，即，针对IL-12R和/或IL-23R的Rβ 1亚单位的本发明的氨
基酸序列；- "IL-12Rb2序列”，即，针对IL-12R的Ri3 2亚单位的本发明的氨基酸序列；- “IL-23R序列”，即，针对IL-23受体的IL-23R亚单位的本发明的氨基酸序列。pl9+ 序列，pl9-序列，p40+ 序列，p40_ 序列，p35 序列，IL-27 序列，IL_12Rbl 序 列，IL-12Rb2序列和IL-23R序列的每一个可如本文进一步所述，并且本发明的氨基酸序列 的各个类型形成本发明进一步的方面。本发明还涉及这些pl9+序列，pl9-序列，p40+序列，p40_序列，p35序列，IL-27 序列，IL-12Rbl序列，IL-12Rb2序列和IL-23R序列(和/或编码它们的核苷酸序列和/或 核酸)作为“构件”(即，作为单个抗原结合结构域或单位)在多价、多特异性和/或多互补 位型构建体中或用于多价、多特异性和/或多互补位型构建体的应用，如本文进一步所述。在此方面，应当注意，例如，不能够调节、中和、阻断和/或抑制所述异二聚体细胞 因子与其同源受体(诸如P19-序列或p40-序列)的结合的本发明的氨基酸序列可以仍然 用作本发明的多价、多特异性和/或多互补位型多肽中的结合结构域和/或结合单位，例如 以便提供/提高特异性和/或提供/提高亲和力和/或抗体亲抗原性。从本文的公开内容 中对于专业技术人员来说其实例将变得显而易见。此外，本发明的其它方面涉及_包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定 义)或基本上由其组成的本发明的氨基酸序列在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位 型构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互 补位型构建体、蛋白和/或多肽包括本发明的所述氨基酸序列(一个或多个)和至少一个另外的结合结构域或结合单位；-编码包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本 发明的氨基酸序列的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多价、多特异性和/或多互补 位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述 多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括本发明的所述氨基酸序列 (一个或多个)和至少一个另外的结合结构域或结合单位；-包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本发明 的氨基酸序列在提供、构建双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应 用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括本发明的所述氨基酸序列(一个或多个) 和至少一个另外的结合结构域或结合单位；-编码包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本 发明的氨基酸序列的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码双互补位型构建体、蛋白和/ 或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋 白和/或多肽包括本发明的所述氨基酸序列(一个或多个)和至少一个另外的结合结构域 或结合单位；-包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本发 明的氨基酸序列在提供、构建针对异二聚体蛋白、多肽、配体或受体(或其他异二聚体“靶 标”)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分 的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括本发明的所述氨基酸序列(一个或多个)和 至少一个另外的结合结构域或结合单位，并且其中本发明的所述一个或多个氨基酸序列针 对所述异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的第一亚单位，并且至少一个所述另外的结合结构 域或结合单位针对与所述第一亚单位不同的所述异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的第二 亚单位；-编码包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本 发明的氨基酸序列的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针对异二聚体蛋白、多肽、配 体或受体(或其他异二聚体“靶标”)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/ 或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/ 或多肽包括本发明的所述氨基酸序列(一个或多个)和至少一个另外的结合结构域或结合 单位，并且其中本发明的所述一个或多个氨基酸序列针对所述异二聚体蛋白、多肽、配体或 受体的第一亚单位，并且至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与所述第一亚单 位不同的所述异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的第二亚单位；-包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本发明 的氨基酸序列在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/ 或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽针 对异二聚体细胞因子或异二聚体细胞因子的(同源受体)并且包括本发明的所述氨基酸序 列和至少一个另外的结合结构域或结合单位；-编码包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本 发明的氨基酸序列的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多价、多特异性和/或多互补 位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽针对异二聚体细胞因子或异二聚 体细胞因子的(同源受体)并且包括本发明的所述氨基酸序列和至少一个另外的结合结构 域或结合单位；-包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本发明 的氨基酸序列在提供、构建双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应 用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽针对异二聚体细胞因子(的亚单位)或异二聚 体细胞因子的(同源)受体(的亚单位)并且包括本发明的所述氨基酸序列和至少一个另 外的结合结构域或结合单位；-编码包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本 发明的氨基酸序列的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码双互补位型构建体、蛋白和/ 或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋 白和/或多肽针对异二聚体细胞因子(的亚单位)或异二聚体细胞因子的(同源)受体(的 亚单位)并且包括本发明的所述氨基酸序列和至少一个另外的结合结构域或结合单位；-包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本发明 的氨基酸序列在提供、构建针对异二聚体细胞因子的多特异性(和特别地，双特异性)构建 体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括 本发明的所述氨基酸序列(一个或多个)和至少一个另外的结合结构域或结合单位，并且 其中本发明的所述一个或多个氨基酸序列针对所述异二聚体细胞因子的第一亚单位，并且 至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对所述同一异二聚体细胞因子的第二亚单 位(即，不同于所述第一亚单位)；-编码包括单个结合结构域或结合单位(如本文所定义)或基本上由其组成的本 发明的氨基酸序列的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建针对异二聚体细胞因子的多特异 性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为 其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括本发明的所述氨基酸序列(一个或 多个)和至少一个另外的结合结构域或结合单位，并且其中本发明的所述一个或多个氨基 酸序列针对所述异二聚体细胞因子的第一亚单位，并且至少一个所述另外的结合结构域或 结合单位针对所述同一异二聚体细胞因子的第二亚单位(即，不同于所述第一亚单位)；-pl9+序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构建 体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19+序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构 域或结合单位；-编码pl9+序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多 价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或 作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括 所述P19+序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-ρ 19+序列(如本文所定义)在提供、构建针对P19和/或针对包括ρ 19亚单位的 异二聚体细胞因子(诸如IL-23)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一 部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19+序列(一个或多个) 和至少一个也针对pl9(但针对pl9的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-编码pl9+序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建针对 pl9和/或针对包括pl9亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23)的双互补位型构建体、 蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包 括所述P19+序列(一个或多个)和至少一个也针对pl9 (但针对pl9的不同表位或抗原决 定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单 位；-pl9+序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括P19亚单位的异二聚体细胞因 子(诸如IL-23)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽中和/或作 为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19+序列(一个或多个) 和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或 结合单位针对与P19不同的所述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中的p40)；-编码pl9+序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针 对包括P19亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23)的多特异性(和特别地，双特异性) 构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，其中所述 构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19+序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构 域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与P19不同的所 述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中的p40)；-pl9-序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构建 体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构 域或结合单位；-编码pl9-序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多 价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或 作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括 所述P19-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-ρ 19-序列(如本文所定义)在提供、构建针对P19和/或针对包括ρ 19亚单位的 异二聚体细胞因子(诸如IL-23)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一 部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19-序列(一个或多个) 和至少一个也针对pl9(但针对pl9的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结 合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-编码pl9-序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建针对 pl9和/或针对包括pl9亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23)的双互补位型构建体、 蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包 括所述P19-序列(一个或多个)和至少一个也针对pl9 (但针对pl9的不同表位或抗原决 定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单 位；-pl9-序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括P19亚单位的异二聚体细胞因 子(诸如IL-23)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽中和/或作
16为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19-序列(一个或多个) 和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或 结合单位针对与P19不同的所述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中的p40)；-编码pl9-序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针 对包括P19亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23)的多特异性(和特别地，双特异性) 构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，其中所述 构建体、蛋白和/或多肽包括所述P19-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构 域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与P19不同的所 述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中的p40)；-p40+序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构建 体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40+序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构 域或结合单位；-编码p40+序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多 价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或 作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括 所述P40+序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-p40+序列(如本文所定义)在提供、构建针对p40和/或针对包括p40亚单位的 异二聚体细胞因子(诸如IL-23或IL-12)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或 作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40+序列(一个 或多个)和至少一个也针对p40(但针对p40的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结 构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-编码p40+序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针 对p40和/或针对包括p40亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23或IL-12)的双互补 位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述 双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40+序列(一个或多个)和至少一个也针对 p40(但针对p40的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一 个或多个另外的结合结构域或结合单位；-p40+序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括p40亚单位的异二聚体细胞因 子(诸如IL-23)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽中和/或作 为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40+序列(一个或多个) 和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或 结合单位针对与P40不同的所述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中的pl9或 IL-12 中的 p35)；-编码p40+序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针 对包括P40亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23或IL-12)的多特异性(和特别地，双 特异性)构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用， 其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40+序列(一个或多个)和一个或多个另外的 结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与P40
17不同的所述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中的p40或IL-12中的p35)；-p40-序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构建 体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构 域或结合单位；-编码p40-序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多 价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或 作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括 所述P40-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-p40-序列(如本文所定义)在提供、构建针对p40和/或针对包括p40亚单位的 异二聚体细胞因子(诸如IL-23或IL-12)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或 作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40-序列(一个 或多个)和至少一个也针对p40(但针对p40的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结 构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-编码P40-序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针 对p40和/或针对包括p40亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23或IL-12)的双互补 位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述 双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40-序列(一个或多个)和至少一个也针对 p40(但针对p40的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一 个或多个另外的结合结构域或结合单位；-P40-序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括p40亚单位的异二聚体细胞因 子(诸如IL-23或IL-12)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽中 和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40-序列(一个 或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合 结构域或结合单位针对与P40不同的所述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中 的 pl9 或 IL-12 中的 p35)；-编码p40-序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针 对包括P40亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-23或IL-12)的多特异性(和特别地，双 特异性)构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用， 其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述P40-序列(一个或多个)和一个或多个另外的 结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与P40 不同的所述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-23中的p40或IL-12中的p35)；-p35序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构建 体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽包括所述P35序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构 域或结合单位；-编码p35序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多 价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或 作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P35序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-p35序列(如本文所定义)在提供、构建针对p35和/或针对包括p35亚单位的 异二聚体细胞因子(诸如IL-12)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一 部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P35序列(一个或多个)和 至少一个也针对p35(但针对p35的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结合 单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-编码p35序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针 对p35和/或针对包括p35亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-12)的双互补位型构建 体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述双互补位 型构建体、蛋白和/或多肽包括所述P35序列(一个或多个)和至少一个也针对p35(但针 对P35的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个 另外的结合结构域或结合单位；-p35序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括P35亚单位的异二聚体细胞因 子(诸如IL-12)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽中和/或作 为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述P35序列(一个或多个)和 一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结 合单位针对与P35不同的所述异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-12中的p40)；-编码p35序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码针对 包括P35亚单位的异二聚体细胞因子(诸如IL-12)的多特异性(和特别地，双特异性)构 建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，其中所述构 建体、蛋白和/或多肽包括所述P35序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域 或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与P35不同的所述 异二聚体细胞因子的第二亚单位(诸如IL-12中的p40)；-IL-27序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构建 体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-27序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结 构域或结合单位；-编码IL-27序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码多 价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或 作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括 所述IL-27序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-27序列(如本文所定义)在提供、构建双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中 和/或作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽针对IL-27并且包括 所述IL-27序列(一个或多个)和至少一个也针对IL-27(但针对IL-27的不同表位或抗 原决定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结 合单位；-编码IL-27序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码双 互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用， 所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽针对IL-27并且包括所述IL-27序列(一个或多个)和至少一个也针对IL-27(但针对IL-27的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结 构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-27序列(如本文所定义)在提供、构建针对IL-27的多特异性(和特别地， 双特异性)构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白 和/或多肽包括所述IL-27序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单 位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与所述IL-27序列所被针对 的亚单位不同的IL-27的另一亚单位；-编码IL-27序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码 针对IL-27的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/ 或核酸中和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-27序 列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另 外的结合结构域或结合单位针对与所述IL-27序列所被针对的亚单位不同的IL-27的另一 亚单位；-IL-12RB1序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补 位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB1序列(一个或多个)和一个或多个另外的 结合结构域或结合单位；-编码IL-12RB1序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编 码多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和 /或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包 括所述IL-12RB1序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-12RB1序列(如本文所定义)在提供、构建针对IL-12RB1和/或针对包括 IL-12Rbl亚单位的受体(诸如IL-12和IL-23的同源受体)的双互补位型构建体、蛋白和 /或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述 IL-12RB1序列(一个或多个)和至少一个也针对IL-12RB1 (但针对IL-12RB1的不同表位 或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域 或结合单位；-编码IL-12RB1序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编 码针对IL-12RB1和/或针对包括IL-12Rbl亚单位的受体(诸如IL-12和IL-23的同源受 体)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部 分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB1序列(一个或多个) 和至少一个也针对IL-12RB1 (但针对IL-12RB1的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合 结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-12RB1序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括IL-12RB1亚单位的异二 聚体受体(诸如IL-12和IL-23的同源受体)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、 蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述 IL-12RB1序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少 一个所述另外的结合结构域或结合单位针对与IL-12RB1不同的所述异二聚体受体的另一 亚单位；
-编码IL-12RB1序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或序列在提供、构建编 码针对包括IL-12RB1亚单位的异二聚体受体(诸如IL-12和IL-23的同源受体)的多特 异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作 为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB1序列(一个或多 个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构 域或结合单位针对与IL-12RB1不同的所述异二聚体受体的另一亚单位；-IL-12RB2序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型 构建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补 位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB2序列(一个或多个)和一个或多个另外的 结合结构域或结合单位；-编码IL-12RB2序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编 码多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和 /或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包 括所述IL-12RB2序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-12RB2序列(如本文所定义)在提供、构建针对IL-12RB2和/或针对包括 IL-12Rb2亚单位的受体(诸如IL-12的同源受体)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽 中和/或作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB2 序列(一个或多个)和至少一个也针对IL-12RB2(但针对IL-12RB2的不同表位或抗原决 定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单 位；-编码IL-12RB2序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编 码针对IL-12RB2和/或针对包括IL-12Rb2亚单位的受体(诸如IL-12和IL-23的同源受 体)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部 分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB2序列(一个或多个) 和至少一个也针对IL-12RB2(但针对IL-12RB2的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合 结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-12RB2序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括IL-12RB2亚单位的异二 聚体受体(诸如IL-12的同源受体)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/ 或多肽中和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB2 序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述 另外的结合结构域或结合单位针对与IL-12RB2不同的所述异二聚体受体的另一亚单位；-编码IL-12RB2序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或序列在提供、构建编 码针对包括IL-12RB2亚单位的异二聚体受体(诸如IL-12的同源受体)的多特异性(和 特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部 分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-12RB2序列(一个或多个)和一 个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合 单位针对与IL-12RB2不同的所述异二聚体受体的另一亚单位；-IL-23R序列(如本文所定义)在提供、构建多价、多特异性和/或多互补位型构 建体、蛋白和/或多肽中和/或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位
21型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-23R序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合 结构域或结合单位；-编码IL-23R序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码 多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/ 或作为其一部分的应用，所述多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽包 括所述IL-23R序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-23R序列(如本文所定义)在提供、构建针对IL-23R和/或针对包括IL-23R 亚单位的受体(诸如IL-23的同源受体)的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽中和/或 作为其一部分的应用，所述双互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-23R序列(一 个或多个)和至少一个也针对IL-23R(但针对IL-23R的不同表位或抗原决定簇)的另外 的结合结构域或结合单位，和任选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-编码IL-23R序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码 针对IL-23R和/或针对包括IL-23R亚单位的受体(诸如IL-23的同源受体)的双互补位 型构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用，所述双 互补位型构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-23R序列(一个或多个)和至少一个也针对 IL-23R(但针对IL-23R的不同表位或抗原决定簇)的另外的结合结构域或结合单位，和任 选地一个或多个另外的结合结构域或结合单位；-IL-23R序列(如本文所定义)在提供、构建针对包括IL-23R亚单位的异二聚体 受体(诸如IL-23的同源受体)的多特异性(和特别地，双特异性)构建体、蛋白和/或多 肽中和/或作为其一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-23R序列 (一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外 的结合结构域或结合单位针对与IL-23R不同的所述异二聚体受体的另一亚单位；-编码IL-23R序列(如本文所定义)的核苷酸序列和/或核酸在提供、构建编码 针对包括IL-23R亚单位的异二聚体受体(诸如IL-23的同源受体)的多特异性(和特别 地，双特异性)构建体、蛋白和/或多肽的核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的 应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所述IL-23R序列(一个或多个)和一个或多 个另外的结合结构域或结合单位，并且其中至少一个所述另外的结合结构域或结合单位针 对与IL-23R不同的所述异二聚体受体的另一亚单位。在上述各方面/应用的任意一项包括编码单价氨基酸序列的核苷酸序列和/或核 酸在提供、构建编码多价、多特异性和/或多互补位型构建体(诸如双互补位型构建体)的 核苷酸序列和/或核酸中和/或作为其一部分的应用时，所述方面/应用任选地进一步包 括由此获得的核苷酸序列和/或核酸在制备(例如，通过适当的表达，如本文进一步所述) 由所述核苷酸序列和/或核酸编码的多价、多特异性和/或多互补位型构建体中的应用。更概括地，在本发明的一个方面，提供了针对(如本文所定义)异二聚体蛋白、多 肽、配体或受体(或其他“靶标”)的(“多特异性”，如本文所定义)多肽构建体，所述异二 聚体蛋白、多肽、配体或受体包括-至少第一亚单位；和-至少第二亚单位；
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其中所述多肽构建体至少包括针对所述第一亚单位的第一结合结构域或结合单 位和针对所述第二亚单位的第二结合结构域或结合单位。特别地，在本发明的此方面，提供了针对(如本文所定义)第一异二聚体蛋白、多 肽、配体或受体的(“多特异性”，如本文所定义)多肽构建体，所述第一异二聚体蛋白、多 肽、配体或受体包括-至少在所述第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体和至少第二不同的异二聚体蛋 白、多肽、配体或受体之间共有的第一亚单位；禾口-至少在所述第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体和所述第二不同的异二聚体蛋 白、多肽、配体或受体之间不共有的第二亚单位；其中所述多肽构建体至少包括针对所述第一(即，共有的)亚单位的第一结合结 构域或结合单位和针对所述第二(即，不共有的)亚单位的第二结合结构域或结合单位。在本发明的另一个方面，提供了针对(如本文所定义)异二聚体蛋白、多肽、配体 或受体(或其他“靶标”)的多肽构建体，所述异二聚体蛋白、多肽、配体或受体包括-至少第一亚单位；和-至少第二亚单位；其中所述多肽构建体是至少包括针对所述第一亚单位的第一结合结构域或结合 单位和也针对所述第一亚单位但针对所述第一亚单位上的不同表位、抗原决定簇或结合位 点的不同于所述第一结合结构域或结合单位的第二结合结构域或结合单位的(双互补位 型-如本文所定义)构建体。在本发明的另一个方面，提供了针对(如本文所定义)异二聚体蛋白的多肽构建 体，所述异二聚体蛋白是受体的配体并且包括-至少第一亚单位；禾口-至少第二亚单位；其中所述多肽构建体是至少包括针对所述第一亚单位的第一结合结构域或结合 单位和不同于所述第一结合结构域或结合单位的第二结合结构域或结合单位的(双互补 位型-如本文所定义)构建体，其中所述第二结合结构域或结合单位也针对所述第一亚单 位但针对所述第一亚单位上的不同表位、抗原决定簇或结合位点。特别地，但非限制，在这 样的(双互补位型)构建体中，所述第一结合结构域或结合单位可以这样的，即其能够调节 (如本文所定义)、阻断、抑制和/或中和所述异二聚体蛋白与其(同源)受体的结合，并且 第二结合结构域或结合单位可以是这样的，即其基本上不调节(如本文所定义)、阻断、抑 制和/或中和所述异二聚体蛋白与其(同源)受体的结合(或反之亦然)。在本发明的另一个方面中，提供了针对(如本文所定义)异二聚体蛋白的多肽构 建体，所述异二聚体蛋白是受体的配体并且包括-至少在所述第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体和至少第二不同的异二聚体蛋 白、多肽、配体或受体之间共有的第一亚单位；禾口
-至少在所述第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体和所述第二不同的异二聚体蛋 白、多肽、配体或受体之间不共有的第二亚单位；其中所述多肽构建体是至少包括针对所述第二(即，不共有的)亚单位的第一结 合结构域或结合单位和不同于所述第一结合结构域或结合单位的第二结合结构域或结合 单位的(双互补位型_如本文所定义)构建体，其中所述第二结合结构域或结合单位也针 对所述第二(即，不共有的)亚单位但针对所述第二亚单位上的不同表位、抗原决定簇或结 合位点。特别地，但非限制，在这样的(双互补位型)构建体中，所述第一结合结构域或结 合单位可以这样的，即其能够调节(如本文所定义)、阻断、抑制和/或中和所述异二聚体蛋 白与其(同源)受体的结合，并且第二结合结构域或结合单位可以是这样的，即其基本上不 调节(如本文所定义)、阻断、抑制和/或中和所述异二聚体蛋白与其(同源)受体的结合 (或反之亦然)。在本发明的另一个方面，提供了针对(如本文所定义)异二聚体蛋白、多肽、配体 或受体的多肽构建体，所述异二聚体蛋白、多肽、配体或受体包括-至少第一亚单位；禾口-至少第二亚单位；其中所述多肽构建体是至少包括针对所述第一亚单位的第一结合结构域或结合 单位和不同于所述第一结合结构域或结合单位的第二结合结构域或结合单位的(双互补 位型-如本文所定义)构建体，其中所述第二结合结构域或结合单位也针对所述第一亚单 位但针对所述第一亚单位上的不同表位、抗原决定簇或结合位点。在上述的多特异性(和特别地，双特异性)和多互补位型(和特别地，双互补位 型)构建体中，所述第一和第二结合结构域通常可以如本文大体上对本发明的氨基酸序列 所述的那样(例如，就它们所针对的亚单位的亲和力、特异性等而言)。此外，如本文对本 发明的氨基酸序列所述的那样，在所述构建体中存在的第一、第二和任选地另一些结合结 构域或结合单位优选地是这样的，即它们形成或能够形成(任选地在适当的折叠后)单 个抗原结合结构域或抗原结合单位，并且可以是例如包括免疫球蛋白折叠的氨基酸序列， 包括四个构架区和三个CDR的氨基酸序列，并且可以特别地是结构域抗体、单结构域抗体 (single domain antiboies)、VHH、“dAb”或纳米抗体(所有均如本文进一步所述)，或它们 适当的片段。基于本文的公开内容，对于上述多特异性(和特别地，双特异性)和多互补位型 (和特别地双互补位型)构建体的适当的异二聚体“靶标”将是显而易见的；应用针对这些 靶标的上述构建体的优点也将是显而易见的。例如，但非限制，异二聚体蛋白、多肽、配体或受体可以是为异二聚体受体的配 体的异二聚体蛋白，并且可特别地是异二聚体细胞因子(例如，IL-12，IL-23，IL-27或 IL-35)。此外，例如，异二聚体蛋白，多肽，配体或受体可以是为异二聚体配体的受体的异 二聚体配体，并且可以特别地是异二聚体细胞因子的受体(例如，IL-12，IL-23，IL-27或 IL-35的受体)。特别地，根据本发明，所述异二聚体蛋白，配体或多肽可以是异二聚体细胞因子或 细胞因子(和特别是异二聚体细胞因子)的(异二聚体)受体。
基于本文的公开内容，上述构建体的其他应用和优点对于专业技术人员来说将变 得显而易见。本发明的一些优选的但非限制性的构建体为a)包括至少一个ρ 19+序列(如本文所定义)和至少一个ρ 19-序列 义)的构建体；b)包括至少一个ρ 19+序列(如本文所定义)和至少一个p40+序列 义)的构建体；c)包括至少一个ρ 19+序列(如本文所定义)和至少一个p40-序列 义)的构建体；d)包括至少一个ρ 19-序列(如本文所定义)和至少一个p40+序列 义)的构建体；e)包括至少一个P35序列(如本文所定义)和至少一个p40+序列 义)的构建体；f)包括至少一个p35序列(如本文所定义)和至少一个p40-序列 义)的构建体；g)包括至少一个p40+序列(如本文所定义)和至少一个P40-序列 义)的构建体；h)包括至少两个(相同或不同的)P19-序列(如本文所定义)的构建体，使得其 能够(例如，但非限制，通过空间相互作用和/或经由其中存在的(一个或多个)接头)调 节、中和、阻断和/或抑制包括pl9亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合，并且特别 地能够调节、中和、阻断和/或抑制IL-23与IL-23R的结合(例如，实施例19或22中的 α-筛选测定)i)包括至少两个(相同或不同的)p40-序列的构建体，使得其能够(例如，但非限 制，通过空间相互作用和/或经由其中存在的(一个或多个)接头)调节、中和、阻断和/ 或抑制包括P40亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合，并且特别地能够调节、中和、 阻断和/或抑制IL-23与IL-23R的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)和/ 或调节、中和、阻断和/或抑制IL-12与其受体的结合(例如，实施例19或22中的α-筛 选测定)；j)包括至少一个IL_12Rbl序列(如本文所定义)和至少一个IL_12Rb2序列(如 本文所定义)的构建体；k)包括至少一个IL_12Rbl序列(如本文所定义)和至少一个IL-23R序列(如本 文所定义)的构建体；并且这些构建体、编码它们的核苷酸序列、包含它们的剂型和制剂以及它们的制 备和各种用途(所有如本文进一步所述)形成本发明的其他方面。基于本文的公开内容，对于专业技术人员来说这些构建体(和/或可用作结合结 构域和/或结合单位以提供这些构建体的本发明的氨基酸序列)的实例，以及上述构建体 的可能用途和优点将变得显而易见。例如，并且不限于_在上面a)中所提到的构建体(i)将能够调节、中和、阻断和/或抑制包括pl9 亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合，并且特别地能够调节、中和、阻断和/或抑制
(如本文所定 (如本文所定 (如本文所定 (如本文所定 (如本文所定 (如本文所定 (如本文所定
25IL-23与IL-23R的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)；和/或(ii)与不包 括P19亚单位的异二聚体细胞因子(诸如，IL-12，IL-27或IL-35)相比，通常将对IL-23 特异(如本文所定义)；和/或(iii)本身与P19结合的抗体亲抗原性和特异性高于相应 的P19+序列(或另一 pl9+序列)；和/或_在上面b)、c)和d)中所提到的构建体(i)将能够调节、中和、阻断和/或抑制 IL-23与IL-23的(同源)受体的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)；和/ 或(ii)与IL-12相比，通常将对IL-23特异(如本文所定义)(并且与可能包括pl9或p40 亚单位的其他异二聚体细胞因子相比，也期望对IL-23特异)；和/或(iii)本身与IL-23 结合的抗体亲抗原性和特异性高于相应的P19+序列(或另一 pl9+序列)；和/或(iv)通 常优于仅包含P19-序列和p40-序列的类似构建体；_在上面e)和f)中所提到的构建体(i)将能够调节、中和、阻断和/或抑制 IL-12与IL-12的(同源)受体的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)；和/ 或(i i)与IL-23相比，通常将对IL-12特异(如本文所定义)(并且与可能包括p35或p40 亚单位的其他异二聚体细胞因子相比，也期望对IL-12特异)；和/或(iii)本身与IL-12 结合的抗体亲抗原性和特异性高于相应的P35序列(或另一 p35序列)；-在上面g)中所提到的构建体(i)将能够调节、中和、阻断和/或抑制IL-23与 IL-23的(同源)受体的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)以及IL-12与 IL-12的(同源)受体的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)；(ii)本身与p40 结合的抗体亲抗原性和特异性高于相应的P40+序列(或另一 p40+序列)；-在上面h)中所提到的构建体(i)将能够调节、中和、阻断和/或抑制IL-23与 IL-23的(同源)受体的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)；和/或与不包 括Ρ19亚单位的异二聚体细胞因子(诸如，IL-12，IL-27或IL-35)相比，通常将对(如本 文所定义)IL_23特异；和/或(iii)本身与p23结合的抗体亲抗原性和特异性高于各个相 应的P19-序列(或另一单体pl9-序列或pl9+序列)；-在上面i)中所提到的构建体(i)将能够调节、中和、阻断和/或抑制IL-23与 IL-23的(同源)受体的结合(例如，实施例19或22中的α -筛选测定)以及IL-12与 IL-12的(同源)受体的结合(例如，实施例19或22中的α-筛选测定)；和(ii)本身 与p40结合的抗体亲抗原性和特异性高于各个相应的p40-序列(或另一单体p40-序列或 P40+序列)；-在上面j)中所提到的构建体⑴与IL-23的同源受体相比，将对IL-12的同源 受体特异；和(ii)与IL-12的同源受体结合的抗体亲抗原性和特异性高于单体IL-12Rb2 序列；-在上面k)中所提到的构建体⑴与IL-12的同源受体相比，将对IL-23的同源 受体特异；和(ii)与IL-23的同源受体结合的抗体亲抗原性和特异性高于单体IL-23R序 列；此外，如本文进一步所述，在上面j)中所提到的构建体⑴可充当由IL-12的同 源受体介导的信号传导的激动剂(在此情况下，与由IL-23的同源受体介导的信号传导所 介导的信号传导相比，期望该构建体对由IL-12的同源受体介导的信号传导特异，或可基 本上不能够充当由IL-23的同源受体介导的信号传导的激动剂)；和/或(ii)可以能够调
26节、中和、阻断和/或抑制IL-12与其同源受体的结合和/或可以另外地能够防止、调节、中 和、阻断和/或抑制所述受体介导的信号传导，没有所述构建体的存在，所述受体介导的信 号传导将通过IL-12与其同源受体的结合触发(即，充当IL-12和/或由IL-12的同源受体 介导的信号传导的拮抗剂)，并且如此与IL-23的同源受体相比，对IL-12的同源受体特异 (和/或与IL-12的同源受体结合的抗体亲抗原性和/或特异性高于IL-23的同源受体)。类似地，如本文进一步所述，在上面k)中所提到的构建体(i)可充当由IL-23的 同源受体介导的信号传导的激动剂(在此情况下，与由IL-12的同源受体介导的信号传导 所介导的信号传导相比，期望该构建体对由IL-23的同源受体介导的信号传导特异，或可 基本上不能够充当由IL-12的同源受体介导的信号传导的激动剂)；和/或(ii)可以能够 调节、中和、阻断和/或抑制IL-23与其同源受体的结合和/或可以另外地能够防止、调节、 中和、阻断和/或抑制所述受体介导的信号传导，没有所述构建体的存在，所述受体介导的 信号传导将通过IL-23与其同源受体的结合触发(即，充当IL-23和/或由IL-23的同源 受体介导的信号传导的拮抗剂)，并且如此与IL-12的同源受体相比，对IL-23的同源受体 特异(和/或与IL-12的同源受体结合的抗体亲抗原性和/或特异性高于IL-23的同源受 体)。从本文的进一步公开内容，对于专业技术人员来说本发明的氨基酸序列和多肽的 其他应用和用途将变得显而易见。一般地，本发明的一个目的是提供药理学活性剂，包括其的组合物，它们可用于与 异二聚体细胞因子和它们的受体相关的疾病和病症以及本文提到的其他疾病和病症的诊 断、预防和/或治疗中；以及提供用于这些疾病和病症的诊断、预防和/或治疗的方法，这些 方法涉及这些药剂和组合物的施用和/或应用。特别地，本发明的一个目的是提供与本领域中目前所用的和/或所知的药剂、组 合物和/或方法相比具有某些优点的此类药理学活性剂、组合物和/或方法。这些优点将 从下文的进一步描述而变得显而易见。更特别地，本发明的一个目的是提供可以用作药理学活性剂的治疗性蛋白，以及 包括其的组合物，其用于诊断、预防和/或治疗与异二聚体细胞因子和它们的受体相关以 及本文提及的其他的疾病和病症；和提供用于诊断、预防和/或治疗所述疾病和病症的方 法，所述方法涉及所述治疗性蛋白和组合物的施用和/或应用。因此，本发明的具体目的是提供针对(如本文所定义)异二聚体细胞因子和/或 它们的受体、特别是针对来自温血动物的异二聚体细胞因子和/或它们的受体、更特别是 针对来自哺乳动物的异二聚体细胞因子和/或它们的受体、并且尤其是针对人异二聚体细 胞因子和/或它们的受体的氨基酸序列；并且提供包括至少一种所述氨基酸序列或基本上 由其组成的蛋白和多肽。特别地，本发明的具体目的是提供适合在温血动物、并且特别是在哺乳动物、且更 特别是在人中用于预防、治疗和/或诊断应用的所述氨基酸序列和所述蛋白和/或多肽。更特别地，本发明的具体目的是提供可以在温血动物、特别是在哺乳动物、且更特 别是在人中用于预防、治疗、减轻和/或诊断一种或多种与异二聚体细胞因子和/或它们的 受体相关和/或由异二聚体细胞因子和/或它们的受体介导的疾病、病症或病况(如本文 所提及的疾病、病症和病况)的所述氨基酸序列和所述蛋白和/或多肽。
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本发明还有一个具体目的是提供可以用于制备用于预防和/或治疗温血动物、特 别是哺乳动物、且更特别是人中的一种或多种与异二聚体细胞因子和/或它们的受体相关 的和/或由异二聚体细胞因子和/或它们的受体介导的疾病、病症或病况(如本文所提及 的疾病、病症和病况)的药物或兽医用组合物的所述氨基酸序列和所述蛋白和/或多肽。
在本发明中，通常，这些目的通过利用本文所述的氨基酸序列、蛋白、多肽和组合 物实现。一般地，本发明提供针对(如本文所定义)和/或可以特异性结合(如本文所定 义)异二聚体细胞因子和/或它们的受体的氨基酸序列；以及包括至少一个所述氨基酸序 列的化合物和构建体、且特别是蛋白和多肽。所述氨基酸序列优选地形成单个(抗原)结 合结构域或结合单位和/或基本上由其组成，和/或能够形成单个(抗原)结合结构域或 结合单位(任选地在适当的折叠后)和/或起到单个(抗原)结合结构域或结合单位的作 用(任选地在适当的折叠后)，或是原样的和/或作为如本文进一步所述的本发明的蛋白或 多肽的一部分。更特别地，本发明提供可以以如本文所定义的亲和力(适当测量和/或表示为 Kd-值(实际的或表观的)，Ka-值(实际的或表观的)，k。n-速率和/或k。ff-速率，或备选 地为IC5tl值，如本文进一步所述)与异二聚体细胞因子和/或它们的受体结合的氨基酸序 列(诸如本文所述的P19+序列，pl9-序列，p40+序列，p40-序列，p35序列，IL-27序列， IL-12Rbl序列，IL-12Rb2序列和IL-23序列)；以及包括至少一个所述氨基酸序列的化合 物和构建体、且特别是蛋白和多肽。特别地，本发明的氨基酸序列和多肽优选是这样的，即，它们-以IiT5-IO-12摩尔/升或更小、并且优选地KT7-IO-12摩尔/升或更小、并且更优选 地10_8-10_12摩尔/升的解离常数(Kd) ( S卩，以IO5-IO12升/摩尔或更大、并且优选地IO7-IO12 升/摩尔或更大、且更优选地IO8-IO12升/摩尔的缔合常数(Ka))与异二聚体细胞因子和/ 或它们的受体结合；和/或是这样的，SP，它们-以IO2M-1S-1-约 IO7MW 优选 ΙΟ^-Υ^ΙΟ 、-1，更优选 ΙΟ Υ Ο'Μ 诸如 IO5W1S1-IOtW1S1的k。n-速率与异二聚体细胞因子和/或它们的受体结合；和/或是这样的，SP，它们-以Is—1(t1/2 = 0. 69s) -IiTfV1 (假定具有多天的t1/2的几乎不可逆的复合体)，优 选loA-Lio、-1，更优选loA-Lio、-1，诸如ιο-γ ιο、-1的k。ff速率与异二聚体细胞因 子和/或它们的受体结合。优选地，本发明的单价氨基酸序列(或基本上包含仅一个本发明的氨基酸序列的 多肽)优选是这样的，即，它将以小于500nM，优选小于200nM，更优选小于ΙΟηΜ，诸如小于 500pM的亲和力与异二聚体细胞因子和/或它们的受体结合。对于本发明的氨基酸序列或多肽与异二聚体细胞因子和/或它们的受体结合的 一些优选的IC50值将从本发明的进一步描述和实施例中变得显而易见。对于与异二聚体细胞因子和/或它们的受体合，本发明的氨基酸序列通常将在其 氨基酸序列内包含一个或多个氨基酸残基、或氨基酸残基的一个或多个序列(即，每个“序 列(stretch)”包括彼此相邻或彼此紧邻的两个(或多个)氨基酸残基，即，在该氨基酸序
28列的一级或三级结构上)，通过其本发明的氨基酸序列可以与异二聚体细胞因子和/或它 们的受体结合，因此所述氨基酸残基或氨基酸残基的序列形成结合异二聚体细胞因子和/ 或它们的受体的“位点”(本文还称为“抗原结合位点”)。本发明提供的氨基酸序列优选地基本上采用分离形式(如本文所定义)、或形成 本发明的蛋白或多肽的一部分(如本文所定义)，其可以包括一个或多个本发明的氨基酸 序列或基本上由其组成，并且其可以任选地还包括一个或多个其它的氨基酸序列(全部任 选地通过一个或多个适当的接头连接)。例如，并且不限于，本发明的一个或多个氨基酸序 列可以用作在这样的蛋白或多肽内的结合单位，所述蛋白或多肽可以任选地包含可以充当 结合单位的一个或多个其它的氨基酸序列(即，针对除异二聚体细胞因子和/或它们的受 体外的一个或多个其它靶标)，以便分别提供单价、多价或多特异性的本发明的多肽，全如 本发明所述。这样的蛋白或多肽还可以采用基本上分离的形式(如本文所定义)。因此，本发明的氨基酸序列(诸如如本文所述的P19+序列，pl9-序列，p40+序 列，p40-序列，p35序列，IL-27序列，IL_12Rbl序列，IL_12Rb2序列和IL-23序列)和多 肽(诸如一一例如本文所述的多价的、多特异性的和/或双互补位型构建物，其包括至少 一个pl9+序列，pl9-序列，p40+序列，p40-序列，p35序列，IL-27序列，IL_12Rbl序列， IL-12Rb2序列和/或IL-23序列)优选地基本上由不通过二硫键与任一另一氨基酸序列或 链连接(但是其可以或可以不包含一个或多个分子内二硫键。例如，已知纳米抗体一一如 本文所述有时可以含有在⑶R3和⑶Rl或FR2之间的二硫键)的单个氨基酸链组成。 然而，应该注意，一个或多个本发明的氨基酸序列可以彼此连接和/或与其他氨基酸序列 连接(例如，通过二硫键)，以提供也可以用于本发明的肽构建体(例如，Fab’片段，F(ab’)2 片段，ScFv构建体，“双抗体”和其他多特异性构建体。例如，参考Holliger和Hudson，Nat Biotechnol.(自然生物技术)2005 年 9 月；23 (9) 1126-36 的综述)。一般地，当本发明的氨基酸序列(或包括其的化合物、构建体或多肽)意欲施用给 受试者时(例如，为了如本文所述的治疗和/或诊断目的)，优选其是在所述受试者内天然 不存在的氨基酸序列；或当它在所述受试者内天然存在时，采用基本上分离的形式(如本 文所定义)。专业技术人员还应该清楚，对于药物应用，本发明的氨基酸序列(以及包括其的 化合物、构建体和多肽)优选地针对人异二聚体细胞因子和/或它们的受体；而对于兽医用 目的，本发明的氨基酸序列和多肽优选地针对来自待治疗的物种的异二聚体细胞因子和/ 或它们的受体，或至少与来自待治疗的物种的异二聚体细胞因子和/或它们的受体交叉反应。此外，本发明的氨基酸序列可以任选地，并且除了所述至少一个针对异二聚体细 胞因子和/或它们的受体结合的结合位点之外，包含针对其它抗原、蛋白或靶标结合的一 个或多个其它的结合位点。本发明的氨基酸序列和多肽的功效、以及包括其的组合物的功效可以使用任何适 合的体外测定、基于细胞的测定、体内测定和/或本身已知的动物模型、或它们的任何组合 进行检测，这取决于所涉及的具体的疾病或病症。适当的体外测定对于专业技术人员来说 将是清楚的，并且例如，包括体外测定诸如Biacore (见，例如实施例12，20或23) ； α-筛 选(见，例如实施例14，实施例20或实施例22)，FLIPR，ELISA(见例如实施例10)和竞争性ELISA(见例如实施例11)，基于细胞的测定诸如激活PBMC的增殖(用于测量IL-12介 导的信号传导的调节)，激活的脾细胞的IL17产生(用于测量IL-23介导的信号传导的调 节，见例如 Aggarwal，Journal of Biological Chemistry (生物化学杂志)，278，3，2003， 1910-1914)；以及用于测量THl的分化和/或TH17细胞的抑制的测定(用于测量IL-23介 导的信号传导的调节)，以及用于炎性疾病和病症的各种动物模型，诸如用于自身免疫性炎 症的模型诸如EAE (实验性过敏性脑脊髓炎)，CIA (胶原诱发性关节炎)，IL12诱发的新蝶 呤释放，和小鼠脾IL17产生；小鼠和大鼠中的IBD模型诸如葡聚糖硫酸盐诱发的溃疡性结 肠炎和二硝基氟苯诱发的局限性肠炎，以及在下面试验部分和本文引用的现有技术中所使 用的测定和动物模型。基于本文的公开内容，并且取决于所涉及的(一种或多种)异二聚 体细胞因子和/或受体，专业技术人员通常能够为异二聚体细胞因子或它们的受体选择适 当的体外测定、细胞测定或动物模型以检测本发明的氨基酸序列和多肽，用于检测它们调 节异二聚体细胞因子和它们的受体和/或它们所参与的信号传导、通路、生物学机制和效 应的能力；以及它们对与异二聚体细胞因子和/或它们的受体相关的一种或多种疾病和病 症的治疗和/或预防作用。并且，根据本发明，针对来自第一温血动物物种的异二聚体细胞因子和/或它们 的受体的氨基酸序列和多肽可以或可以不表现出与来自一种或多种其它温血动物物种的 异二聚体细胞因子和/或它们的受体的交叉反应性。例如，针对人异二聚体细胞因子和/或 它们的受体的氨基酸序列和多肽可以或可以不表现出与来自一种或多种其它灵长类物种 (诸如，不限于，来自猕猴属(Macaca)的猴子(诸如，并且特别地，食蟹猴(食蟹猴(Macaca fascicularis))和/或恒河猴(恒河猴(Macaca mulatta)))和狒狒(豚尾狒狒(Papio ursinus)))的异二聚体细胞因子和/或它们的受体的交叉反应性，和/或与来自通常用于 疾病的动物模型中(例如小鼠、大鼠、兔、猪或狗)、且特别是用于与异二聚体细胞因子和/ 或它们的受体相关的疾病和病症的动物模型中的一种或多种动物物种(诸如本文提及的 物种和动物模型)的异二聚体细胞因子和/或它们的受体的交叉反应性。在这一方面，对 于专业技术人员应该清楚，从药物开发观点来看，所述交叉反应性，当存在时，可能具有优 点，因为它允许所述针对人异二聚体细胞因子和/或它们的受体的氨基酸序列和多肽在所 述疾病模型中被检测到。更一般地，与来自多个哺乳动物物种的异二聚体细胞因子和/或它们的受体交叉 反应的本发明的氨基酸序列和多肽将通常有利于用于兽医应用，原因在于它将允许在多种 物种之间使用相同的氨基酸序列或多肽。因此，在本发明的范围内还包括，针对来自一个动 物物种的异二聚体细胞因子和/或它们的受体的氨基酸序列和多肽(诸如针对人异二聚体 细胞因子和/或它们的受体的氨基酸序列和多肽)可以用于治疗另一个动物物种，只要所 述氨基酸序列和/或多肽的应用在待治疗的物种中提供所需要的作用。本发明在其最广泛意义上也不特别限于或限定于本发明的氨基酸序列和多肽所 针对的异二聚体细胞因子和/或它们的受体的特异性抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚 单位或构象(confirmation)(在适用时)。在本发明的一个特别的方面，氨基酸序列和多肽 (至少)针对异二聚体细胞因子或受体上的相互作用位点(如本文所定义)。如本文进一步所述，本发明的多肽可含有两个或多个针对其期望的(同源的)同 源靶标(诸如异二聚体细胞因子、其受体或任一者的亚单位)的本发明的氨基酸序列。通常，所述多肽与所述靶标的抗体亲抗原性将高于本发明的单个氨基酸序列。此类多肽可以 例如包括两个针对所述靶标的相同的抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚单位或构象(在 适用时)(可以是或不是相互作用位点)的本发明的氨基酸序列；或包括至少一个本发明的 “第一”氨基酸序列，其针对所述靶标的第一相同的抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚单位 或构象(在适用时)(可以是或不是相互作用位点)；以及至少一个本发明的“第二”氨基 酸序列，其针对与所述第一不同的第二抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚单位或构象(在 适用时)(并且同样可以是或不是相互作用位点)。优选地，在本发明的所述“双互补位型” 多肽中，至少一个本发明的氨基酸序列针对相互作用位点(如本文所定义)，尽管本发明在 其最广泛的意义上不限于此。此外，当所述靶标为结合对(例如，受体_配体结合对)的一部分时，所述氨基酸 序列和多肽可以是这样的，即，它们与同源的结合配偶体(例如，配体，受体或其他结合配 偶体，在适用时)竞争与所述靶标的结合，和/或是这样的，即，它们(完全地或部分地)中 和所述结合配偶体与所述靶标的结合。在适用时，本发明的氨基酸序列或多肽可以结合于异二聚体细胞因子和/或它们 的受体的两个以上的抗原决定簇、表位、部分、结构域、亚单位或构象，这也在本发明范围 内。在此情况下，与本发明的氨基酸序列和/或多肽结合的异二聚体细胞因子和/或它们 的受体的抗原决定簇、表位、部分、结构域或亚单位可以基本上是相同的(例如，如果异二 聚体细胞因子和/或它们的受体包含重复的结构基序或以多聚体形式存在)，或可以是不 同的(并且在后一种情况下，本发明的氨基酸序列和多肽可以以可能相同或不同的亲和力 和/或特异性结合于异二聚体细胞因子和/或它们的受体的所述不同的抗原决定簇、表位、 部分、结构域、亚单位)。此外，例如，当异二聚体细胞因子和/或它们的受体以活化构象存 在和以无活性构象存在时，本发明的氨基酸序列和多肽可以结合于这些构象中的任一种， 或者可以结合于这两种构象(即，以可能是相同的或不同的亲和力和/或特异性)。此外， 例如，本发明的氨基酸序列和多肽可以这样地结合于异二聚体细胞因子和/或它们的受体 的构象，即，在所述构象中其与相关配体结合，可以这样地结合于异二聚体细胞因子和/或 它们的受体的构象，即，在所述构象中其不与相关配体结合，或者可以结合于所述两种构象 (同样以可能是相同的或不同的亲和力和/或特异性)。还期望本发明的氨基酸序列和多肽通常将结合于异二聚体细胞因子和/或它们 的受体的所有天然存在的或合成的类似物、变体、突变体、等位基因、部分和片段；或至少结 合于异二聚体细胞因子和/或它们的受体的那些类似物、变体、突变体、等位基因、部分和 片段，它们包含与在异二聚体细胞因子和/或它们的受体中(例如在野生型异二聚体细胞 因子和/或它们的受体中)与本发明的氨基酸序列和多肽结合的(一个或多个)抗原决 定簇或(一个或多个)表位基本上相同的一个或多个抗原决定簇或表位。同样地，在此情 况下，本发明的氨基酸序列和多肽可以以本发明的氨基酸序列与(野生型)异二聚体细胞 因子和/或它们的受体结合的亲和力和特异性相同或不同(即，高于或低于其)的亲和力 和/或特异性结合于所述类似物、变体、突变体、等位基因、部分和片段。本发明的氨基酸序 列和多肽结合于异二聚体细胞因子和/或它们的受体的一些类似物、变体、突变体、等位基 因、部分和片段而不与结合于另一些，这也包括在本发明的范围内。本发明的氨基酸序列、多肽和组合物通常可用来调节(如本文所定义)由异二聚
31体细胞因子和/或它们的受体所介导的信号传导，调节(如本文所定义)异二聚体细胞因 子和/或它们的受体参与其中的生物学通路，和/或调节(如本文所定义)与异二聚体细 胞因子、它们的受体、这些信号传导和/或这些通路相关的生物学机制、反应和效应(所有 前面所述在本文中也总称为“异二聚体细胞因子介导的信号传导”)。就此而言，本发明的氨基酸序列、多肽和组合物通常可用来调节施用了(即，以治 疗相关量)本发明的一个或多个氨基酸序列、多肽和组合物的受试者中的免疫系统和/或 一个或多个特异性免疫应答。如本文使用的术语“异二聚体细胞因子”在其最广泛意义上通常包括任何异二聚 体细胞因子，即，包括至少两个，且更优选地仅两个亚单位的细胞因子。特别地，如本文使用的术语“异二聚体细胞因子”包涵与细胞介导的(ThI)免疫相 关的异二聚体细胞因子，尽管本发明在其最广泛意义上不限于此，并且还包涵与体液(Th2) 免疫相关的异二聚体细胞因子。根据一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对选自下列的 异二聚体细胞因子包括P40亚单位或p40样亚单位，诸如p40亚单位(存在于例如IL-12 和IL-23中)或埃巴病毒(EBV)诱导分子3(EBI3，存在于例如IL-27和IL-35中)的异二 聚体细胞因子。根据另一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对选自下 列的异二聚体细胞因子包括P19亚单位或pl9样亚单位，诸如pl9亚单位(存在于例如 IL-23中)，p35亚单位(存在于例如IL-12和IL-35中)，或p28亚单位(存在于例如IL-27 中)或它们的同源物的异二聚体细胞因子。例如，本发明的氨基酸序列和多肽可针对这样的异二聚体细胞因子，其将包括至 少一个ρ 19亚单位或ρ 19样亚单位和至少一个p40亚单位或p40样亚单位。根据一个甚至更具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对选自 IL-12、IL-23、IL-27和/或IL-35的异二聚体细胞因子。在一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列和多肽针对IL_23(即，针 对p40，pl9或两者)。本发明的这些氨基酸序列和多肽(以及包括它们的组合物)可如本 文进一步所述，并且可用于预防和治疗与IL-23，IL-23受体和/或IL-23介导的信号传导 相关的病症。同样参考上面引用的现有技术。此外，如本文所提及的，针对IL-23，并且特别 是与IL-12相比对IL-23特异(如本文所定义)的那些本发明的氨基酸序列和多肽，比针 对IL-12的本发明的氨基酸序列和多肽具有治疗应用上的优势。此外，如本文所提及的，针 对P19，并且特别是与p35和p40相比对pl9特异(如本文所定义)的那些本发明的氨基酸 序列和多肽，比针对P35和p40的本发明的氨基酸序列和多肽具有治疗应用上的优势。根据另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的至少 一个亚单位的氨基酸序列和多肽(如本文所定义)。这些氨基酸序列和/或多肽可如本文 进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的两个亚 单位的“双特异性”(如本文所定义)多肽。这些多肽可如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的一个亚 单位的“双互补位型”(如本文所定义)多肽。这些多肽可如本文进一步所述。
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特别地，但非限制，本发明提供针对异二聚体细胞因子的至少一个亚单位的氨基 酸序列和多肽，其中所述异二聚体细胞因子与细胞介导的(ThI)免疫相关。例如，在一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的至 少一个亚单位的氨基酸序列和多肽，其中所述异二聚体细胞因子选自包括p40亚单位或 p40样亚单位，诸如p40亚单位(存在于例如IL-12和IL-23中)或埃巴病毒(EBV)诱导分 子3(EBI3，存在于例如IL-27和IL-35中)的异二聚体细胞因子。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供这样的氨基酸序列和多肽，其针 对p40亚单位或p40样亚单位，诸如针对下列亚单位之一 p40和/或EBI3，或前述各种亚 单位的突变体、变体、等位基因或同源物。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的至少一 个亚单位的氨基酸序列和多肽，其中所述异二聚体细胞因子选自包括P19亚单位或pl9样 亚单位，诸如pl9亚单位(存在于例如IL-23中)，p35亚单位(存在于例如IL-12和IL-35 中)，p28亚单位(存在于例如IL-27中)或前述各种亚单位的突变体、变体、等位基因或同 源物的异二聚体细胞因子。这些氨基酸序列和/多肽可如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供这样的氨基酸序列和多肽，其针 对pl9亚单位或pl9样亚单位，诸如针对下列亚单位之一 pl9，p35和/或p28，或前述各 种亚单位的突变体、变体、等位基因或同源物。这些氨基酸序列和/多肽可如本文进一步所 述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供这样的氨基酸序列和多肽，其针 对下列异二聚体细胞因子之一的至少一个亚单位IL_12，IL-23, IL-27和/或IL-35。这 些氨基酸序列和/多肽可如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-12或IL-12的至少一个 亚单位的氨基酸序列和多肽，所述氨基酸序列和/多肽可如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-23或IL-23的至少一个 亚单位的氨基酸序列和多肽，所述氨基酸序列和/多肽可如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-27或IL-27的至少一个 亚单位的氨基酸序列和多肽，所述氨基酸序列和/多肽可如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-35或IL-35的至少一个 亚单位的氨基酸序列和多肽，所述氨基酸序列和/多肽可如本文进一步所述。例如，针对IL-12，IL-23，IL-27或IL-35的所述多肽可包括本发明的单个氨基酸 序列或基本上由其组成(诸如纳米抗体)，所述氨基酸序列分别针对IL-12，IL-23，IL-27或 IL-35，并且特别地针对IL-12，IL-23，IL-27或IL-35上的相互作用位点(如本文所定义)。 当该多肽包括两个或多个分别针对IL-12，IL-23，IL-27或IL-35的本发明的氨基酸序列 (任选地经一个或多个适当的接头彼此连接，如本文所述)时，这些氨基酸序列可分别针对 IL-12，IL-23，IL-27或IL-35上的相同的表位、抗原决定簇、部分、结构域或氨基酸残基的 序列，或分别针对IL-12，IL-23，IL-27或IL-35上的不同的表位、抗原决定簇、部分、结构 域或氨基酸残基的序列。例如，该多肽可包括一个或多个分别针对IL-12，IL-23，IL-27或 IL-35上的相互作用位点(如本文所定义，并且特别是受体结合位点)的本发明的氨基酸序 列，和一个或多个分别针对IL-12，IL-23，IL-27或IL-35上的非相互作用位点的位点、表位、抗原决定簇、部分、结构域或氨基酸残基的序列的本发明的氨基酸序列。该多肽还可包 括一个或多个分别针对IL-12，IL-23，IL-27或IL-35上的相互作用位点(如本文所定义， 并且特别是受体结合位点)的本发明的氨基酸序列，和一个或多个分别针对IL-12，IL-23， IL-27或IL-35上的不同的相互作用位点(如本文所定义)的本发明的氨基酸序列。还有 可能，该多肽包括两个或多个分别针对IL-12，IL-23，IL-27或IL-35上的相同相互作用位 点(如本文所定义，并且特别是受体结合位点)的本发明的氨基酸序列。例如，该多肽可包括一个或多个可分别调节IL-12，IL-23，IL-27或IL-35与其 受体的结合的本发明的氨基酸序列(诸如一个或多个纳米抗体)；和/或一个或多个分别 不调节(并且特别是抑制)IL-12，IL-23，IL-27或IL-35与其受体的结合的本发明的氨基 酸序列(诸如一个或多个纳米抗体)。例如，该多肽可包括一个可分别调节IL-12，IL-23， IL-27或IL-35与其受体的结合的本发明的氨基酸序列(诸如一个纳米抗体)和一个分别 不调节IL-12，IL-23，IL-27或IL-35与其受体的结合的本发明的氨基酸序列(诸如一个纳 米抗体)。本发明的所述多肽的实例将从本文进一步的描述中变得显而易见。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对pl9的氨基酸序列和多肽 (本文也称为“P19序列”)。所述氨基酸序列和/或多肽可如本文进一步所述(例如，所述 氨基酸序列可以是“P19+序列”或“pl9-序列”)。例如，该多肽可以是含有一个或多个针 对P19的氨基酸序列，诸如一个或多个针对pl9的纳米抗体的多肽。期望本发明的所述多 肽与IL-12，IL-27和/或IL-35相比对IL-23和含有pl9的其他异二聚体细胞因子有选择 性。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对p35的氨基酸序列和多肽。 所述氨基酸序列和/或多肽可如本文进一步所述。例如，该多肽可以是含有一个或多个针 对P35的氨基酸序列，诸如一个或多个针对p35的纳米抗体的多肽。期望本发明的所述多 肽与IL-12和/或IL-27相比对IL-12和/或IL-35和含有p40的其他异二聚体细胞因子 有选择性。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对p28的氨基酸序列和多肽。 所述氨基酸序列和/或多肽可如本文进一步所述。例如，该多肽可以是含有一个或多个针 对P28的氨基酸序列，诸如一个或多个针对p28的纳米抗体的多肽。期望本发明的所述多 肽与IL-12，IL-23和/或IL-35相比对IL-27和含有p28的其他异二聚体细胞因子有选择 性。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对p40的氨基酸序列和多肽。 所述氨基酸序列和/或多肽可如本文进一步所述(例如，所述氨基酸序列可以是“P40+序 列”或“p40-序列”)。例如，该多肽可以是含有一个或多个针对p40的氨基酸序列，诸如一 个或多个针对P40的纳米抗体的多肽。期望本发明的所述多肽与IL-27和/或IL-35相比 对IL-12和/或IL-23和含有p40的其他异二聚体细胞因子有选择性。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对EBI3的氨基酸序列和多肽。 所述氨基酸序列和/或多肽可如本文进一步所述。例如，该多肽可以是含有一个或多个针 对EBI3的氨基酸序列，诸如一个或多个针对EBI3的纳米抗体的多肽。期望本发明的所述 多肽与IL-12和/或IL-23相比对IL-27和/或IL-23和含有EBI3的其他异二聚体细胞
34因子有选择性。例如，针对pl9，p35，p28，p40或EBI3的所述多肽可包括本发明的单个氨基酸序列 或基本上由其组成(诸如纳米抗体)，所述氨基酸序列分别针对pl9，p35，p28，p40或EBI3， 并且特别地针对Pl9，p35，p28，p40或EBI3上的相互作用位点(如本文所定义)。当该多 肽包括两个或多个分别针对Pl9，p35，p28，p40或EBI3的本发明的氨基酸序列(任选地经 一个或多个适当的接头彼此连接，如本文所述)时，这些氨基酸序列可分别针对Pl9，p35， p28，p40或EBI3上的相同的表位、抗原决定簇、部分、结构域或氨基酸残基的序列，或分别 针对pl9，p35，p28，p40或EBI3上的不同的表位、抗原决定簇、部分、结构域或氨基酸残基的 序列。例如，该多肽可包括一个或多个分别针对Pl9，p35，p28，p40或EBI3上的相互作用 位点(如本文所定义，并且特别是参与到其中存在所述亚单位的异二聚体细胞因子与其受 体的结合中的位点)的本发明的氨基酸序列，和一个或多个分别针对Pl9，p35，p28，p40或 EBI3上的非相互作用位点的位点、表位、抗原决定簇、部分、结构域或氨基酸残基的序列的 本发明的氨基酸序列。该多肽还可包括一个或多个分别针对Pl9，p35，p28，p40或EBI3上 的相互作用位点(如本文所定义，并且特别是受体结合位点)的本发明的氨基酸序列，和一 个或多个分别针对Pl9，p35，p28，p40或EBI3上的不同的相互作用位点(如本文所定义) 的本发明的氨基酸序列。还有可能，该多肽包括两个或多个分别针对Pl9，p35，p28，p40或 EBI3上的相同相互作用位点(如本文所定义，并且特别是参与到其中存在所述亚单位的异 二聚体细胞因子与其受体的结合中的位点)的本发明的氨基酸序列。例如，该多肽可包括一个或多个分别针对pl9，p35，p28，p40或EBI3，并且可调节 (并且特别是抑制)其中存在所述亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的本发明的 氨基酸序列(诸如一个或多个纳米抗体)；和/或一个或多个分别针对Pl9，p35，p28，p40 或EBI3，但不能够调节其中存在所述亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的本发明 的氨基酸序列(诸如一个或多个纳米抗体)。同样，本发明的所述多肽的实例将从本文进一步的描述中变得显而易见。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子中存在的 两个不同的亚单位的氨基酸序列和(特别是)多肽。特别地，本发明提供针对异二聚体细 胞因子(和特别是在来自IL-12家族的异二聚体细胞因子，诸如IL-12，IL-23，IL-27和 IL-35)中存在的两个不同的亚单位的氨基酸序列和(特别是)多肽。例如，所述氨基酸序 列或多肽可针对(a)pl9或pl9样亚单位，诸如针对pl9，p35或p28 ；以及针对异二聚体细 胞因子(诸如IL-12，IL-23，IL-27和IL-35)中存在的至少一个其他的亚单位；或(b)针 对p40或p40样亚单位，诸如针对p40或EBI-3以及针对异二聚体细胞因子(诸如IL-12， IL-23，IL-27和IL-35)中存在的至少一个其他的亚单位。更特别地，本发明提供针对下列的氨基酸序列和(特别是)多肽(i)至少一个 pl9或pl9样亚单位，诸如针对pl9，p35或p28 ；以及(ii)至少一个p40或p40样亚单位， 诸如针对P40或EBI-3。本发明的所述氨基酸序列或多肽还可以例如是针对异二聚体细胞因子中存在的 两个亚单位的界面，诸如针对IL-23中的pl9/p40界面，针对IL-12中的p35/p40界面，针 对IL-27中的P28/EBI3界面，或针对IL-35中的p35/EBI3界面的本发明的氨基酸或多肽。在具体优选的方面，本发明的所述多肽可以是本发明的“双特异性”和特别是“双
35互补位型”多肽(如本文进一步所述)，其包括至少一个针对至少一个P19或pl9样亚单位 (诸如针对pl9，p35或p28)的本发明的氨基酸序列(诸如一个纳米抗体)，和至少一个针 对至少一个P40或p40样亚单位(诸如针对p40或EBI-3)的本发明的氨基酸序列(诸如 一个纳米抗体)。例如，本发明提供-针对pl9和p40的氨基酸序列和(特别是)多肽，其期望与IL_12，IL-27和IL-35 相比对IL-23有选择性。例如，所述双互补位型多肽可包括至少一个针对pl9的本发明的 氨基酸序列和至少一个针对P40的本发明的氨基酸序列；-针对p35和p40的氨基酸序列和(特别是)多肽，其期望与IL_23，IL-27和IL-35 相比对IL-12有选择性。例如，所述双互补位型多肽可包括至少一个针对p35的本发明的 氨基酸序列和至少一个针对P40的本发明的氨基酸序列；-针对p35和EBI3的氨基酸序列和(特别是)多肽，其期望与IL-12，IL-23和 IL-27相比对IL-35有选择性。例如，所述双互补位型多肽可包括至少一个针对p35的本发 明的氨基酸序列和至少一个针对EBI3的本发明的氨基酸序列；-针对p28和EBI3的氨基酸序列和(特别是)多肽，其期望与IL-12，IL-23和 IL-35相比对IL-27有选择性。例如，所述双互补位型多肽可包括至少一个针对p28的本发 明的氨基酸序列和至少一个针对EBI3的本发明的氨基酸序列。同样，所有所述氨基酸序列和/或多肽可如本文进一步所述，并且本发明的所述 多肽的一些实例从本文的进一步描述中将变得显而易见。例如，所述多肽可包括-一个或多个针对pl9或pl9样亚单位上的相互作用位点(如本文所定义，并且 特别是参与到其中存在所述亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合中的位点)的本 发明的氨基酸序列；和一个或多个针对P40或p40样亚单位上的非相互作用位点的位点、表 位、抗原决定簇、部分、结构域或氨基酸残基的序列的本发明的氨基酸序列；-一个或多个针对p40或p40样亚单位上的相互作用位点(如本文所定义，并且 特别是参与到其中存在所述亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合中的位点)的本 发明的氨基酸序列；和一个或多个针对P19或pl9样亚单位上的非相互作用位点的位点、表 位、抗原决定簇、部分、结构域或氨基酸残基的序列的本发明的氨基酸序列；或-一个或多个针对p40或p40样亚单位上的相互作用位点(如本文所定义)的本 发明的氨基酸序列；和一个或多个针对P19或pl9样亚单位上的相互作用位点的本发明的 氨基酸序列；-一个或多个针对pl9或pl9样亚单位并且可调节(并且特别是抑制)其中存在 所述P19或pl9样亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的本发明的氨基酸序列；和 /或一个或多个针对p40或p40样亚单位但不能够调节其中存在所述p40或p40样亚单位 的异二聚体细胞因子与其受体的结合的本发明的氨基酸序列；-一个或多个针对p40或p40样亚单位并且可调节(并且特别是抑制)其中存在 所述P40或p40样亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的本发明的氨基酸序列；和 /或一个或多个针对pl9或pl9样亚单位但不能够调节其中存在所述pl9或pl9样亚单位 的异二聚体细胞因子与其受体的结合的本发明的氨基酸序列；
-一个或多个针对pl9或pl9样亚单位并且可调节(并且特别是抑制)其中存在 所述P19或pl9样亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的本发明的氨基酸序列；和 一个或多个针对P40或p40样亚单位但可以调节其中存在所述p40或p40样亚单位的异二 聚体细胞因子与其受体的结合的本发明的氨基酸序列。同样，所有所述氨基酸序列和/或多肽可如本文进一步所述，并且本发明的所述 多肽的一些实例从本文的进一步描述中将变得显而易见。因此，在一个具体的但非限制性的方面，本发明提 供针对异二聚体细胞因子中的 两个或多个亚单位的本发明的氨基酸或多肽。例如，本发明包括包括多特异性蛋白和多肽 (如本文所定义)，其包含至少一个针对异二聚体细胞因子的第一亚单位的结合单位和至 少一个针对不同于所述第一亚单位的异二聚体细胞因子的第二亚单位的结合单位。例如， 本发明包括所述多特异性蛋白和多肽，其包含至少一个针对异二聚体细胞因子的第一亚单 位的结合单位和至少一个针对不同于所述第一亚单位的异二聚体细胞因子的第二亚单位 的结合单位，其中所述第一和第二亚单位形成同一异二聚体细胞因子的一部分(换句话 说，就所述异二聚体细胞因子而言，所述多特异性蛋白或多肽是“双互补位型”的，因为它们 能够结合于所述异二聚体细胞因子上的两个不同的表位。备选地，而非限制，就本文所提 及的亚单位之一而言，如本文所述的蛋白或多肽可以例如是双互补位型的，即，包括至少一 个针对所述亚单位上第一表位的结合单位和至少一个针对所述亚单位上第二表位的结合 单位)。所述多特异性蛋白和多肽的一些非限制性实例是针对P35和p40 (两者均存在于 IL-12中，从而预测所述多价蛋白或多肽对IL-12特异)，针对pl9和p40(均存在于IL-23 中)，或针对p28和EBI3(均存在于IL-27中)的多特异性蛋白和多肽。更一般地，本发明包括这样的多特异性蛋白和多肽，其包含至少一个针对异二聚 体细胞因子的第一亚单位的结合单位和至少一个针对不同于所述第一亚单位的异二聚体 细胞因子的第二亚单位的结合单位，其中所述第一和第二亚单位选自pl9，p35，p28，p40和 /或EBI3 ；和/或前述的每一个的突变体、变体、等位基因或同源物。例如，所述多特异性 蛋白和多肽可包括至少一个针对P19样亚单位诸如pl9，p35或ρ 28的结合单位和至少一 个针对P40样亚单位诸如p40或EBI3的结合单位(还应该注意，本发明甚至更一般地涉及 如下的任何多特异性蛋白和多肽，即，其包括至少一个针对异二聚体细胞因子或其亚单位 (诸如pl9，p35，p28，p40和/或EBI3)的结合单位和至少一个另外的针对任何其他的(例 如，非异二聚体细胞因子)所需靶标、抗原决定簇或表位的结合单位)。对专业技术人员还将显而易见的是，如本文所述的氨基酸序列或多肽可针对形成 异二聚体细胞因子的两个亚单位之间的界面(通常是P19样亚单位和p40样亚单位之间的 界面)。因此，所述氨基酸序列和多肽将经常能够(同时地)结合于形成异二聚体细胞因子 的两个亚单位，从而横跨所述两个亚单位之间界面。例如，本文所述的氨基酸序列和多肽可 针对IL-12的p35/p40界面，针对IL-23的pl9/p40界面，或针对IL-28的p28/EBI_3。由此，从上面，对专业技术人员将显而易见的是本文所述的氨基酸序列和多肽可 针对单个异二聚体细胞因子(或针对异二聚体细胞因子的单个亚单位)，但也可针对多个 异二聚体细胞因子(或针对其多个亚单位，所述亚单位形成同一异二聚体细胞因子或甚至 不同异二聚体细胞因子的一部分)。在一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与IL-12，IL-27和IL-35相比对IL-23特异(如本文所定义)。
在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与IL-23， IL-27和IL-35相比对IL-12特异(如本文所定义)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与IL-12， IL-23和IL-35相比对IL-27特异(如本文所定义)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与IL-12， IL-23和IL-27相比对IL-35特异(如本文所定义)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与p35或p28 亚单位相比对pl9亚单位特异(如本文所定义)。预测所述氨基酸序列和多肽对IL-23特 异(即，与 IL-12, IL-27 和 IL-35 相比)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与p35或pl9 亚单位相比对p28亚单位特异(如本文所定义)。预测所述氨基酸序列和多肽对IL-27特 异(即，与 IL-12, IL-23 和 IL-35 相比)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与p28或pl9 亚单位相比对p35亚单位特异(如本文所定义)。预测所述氨基酸序列和多肽对IL-12和 IL-35特异(即，与IL-23和IL-27相比)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与EBI-3相比 对p40亚单位特异(如本文所定义)。预测所述氨基酸序列和多肽对IL-12和IL-23特异 (即，与IL-27和IL-35相比)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽与p40亚单位 相比对EBI-3亚单位特异(如本文所定义)。预测所述氨基酸序列和多肽对IL-27和IL-35 特异(即，与IL-12和IL-23相比)。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽对pl9和p40 亚单位两者特异(与其他亚单位相比)，并且特别地针对(如本文所定义，即，能够特异性 地结合)P19和p40亚单位，但不针对(即，不能够特异性地结合)亚单位p35，p28和/或 EBI3的任一个(或，根据甚至更具体的方面，不针对除pl9以外的任何pl9样亚单位和不 针对除P40以外的任何p40样亚单位)。预测所述氨基酸序列(可以例如横跨如本文所述 的IL-23中的pl9/p40界面)或多肽(可以例如是具有至少一个针对pl9的结合单位和至 少一个针对P40的结合单位的双特异性多肽)与IL-27相比对IL-23特异，并且预测其与 IL-23的抗体亲抗原性(和优选地还有选择性)高于IL-12。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽对p35和p40 亚单位两者(与其他亚单位相比)特异，并且特别地针对(如本文所定义，即，能够特异性 地结合)p35和p40亚单位，但不针对(即，不能够特异性地结合)亚单位ρ 19，p28和/或 EBI3中的任一个(或，根据甚至更具体的方面，不针对除p35以外的任何pl9样亚单位和不 针对除P40以外的任何p40样亚单位)。预测所述氨基酸序列(例如，其可以如本文所述横 跨IL-12中的p35/p40界面)或多肽(例如，其可以是具有至少一个针对p35的结合单位 和至少一个针对p40的结合单位的双特异性多肽)与IL-27相比对IL-12特异，并且预测 与IL-23相比，以更高的亲和力(和优选地还有选择性)结合IL-12。在另一个具体的但非限制性的方面，本文所述的氨基酸序列和多肽对p28和EBI-3亚单位两者(与其他亚单位相比)特异，并且特别地针对(如本文所定义，即，能够特 异性地结合)P28和EBI-3，但不针对(即，不能够特异性地结合)亚单位pl9，p35和/或 P40中的任一个(或，根据甚至更具体的方面，不针对p28以外的任何pl9样亚单位和不针 对EBI-3以外的任何p40样亚单位)。预测所述氨基酸序列(例如，其可以如本文所述横跨 IL-27中的p28/EBI-3界面)或多肽(例如，其可以是具有至少一个针对p28的结合单位和 至少一个针对EBI-3的结合单位的双特异性多肽)与IL-12和IL-23相比对IL-27特异。 本发明还提供针对异二聚体细胞因子的受体，特别是本文所述的异二聚体细胞因 子受体的氨基酸序列和多肽。更特别地，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的氨基酸序列和多肽，其中 所述受体是与细胞介导的(ThI)免疫相关的异二聚体细胞因子的受体。在一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的氨 基酸序列和多肽，其中所述受体是下列异二聚体细胞因子的受体所述异二聚体细胞因子 含有一个或多个P19样亚单位，和/或含有一个或多个p40样亚单位，并且特别地含有下列 亚单位的一个或多个pl9，p35，p28，p40和/或EBI3 ；或前述每一个的突变体、变体、等位 基因或同源物。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的 氨基酸序列和多肽，其中所述受体是至少含有P19亚单位的异二聚体细胞因子的受体。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的 氨基酸序列和多肽，其中所述受体是至少含有P35亚单位的异二聚体细胞因子的受体。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的 氨基酸序列和多肽，其中所述受体是至少含有P28亚单位的异二聚体细胞因子的受体。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的 氨基酸序列和多肽，其中所述受体是至少含有P40亚单位的异二聚体细胞因子的受体。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的 氨基酸序列和多肽，其中所述受体是至少含有EBI3亚单位的异二聚体细胞因子的受体。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供分别针对IL-12，IL-23，IL-27和 /或IL-35的受体的氨基酸序列和多肽，且优选地分别针对IL-12，IL-23，IL-27和/或 IL-35的高亲和力受体的氨基酸序列和多肽。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-12的受体、和优选地针 对IL-12的高亲和力受体、或针对其至少一个亚单位的氨基酸序列和多肽。更优选地，所述 氨基酸序列和多肽与IL-23R的(同源)受体和/或IL-27的(同源)受体相比对IL-12 的(同源)受体特异(如本文所定义)。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-23的受体、和优选地针 对IL-23的高亲和力受体、或针对其至少一个亚单位的氨基酸序列和多肽。更优选地，所述 氨基酸序列和多肽与IL-12的(同源)受体和/或IL-27的(同源)受体相比对IL-23的 (同源)受体特异(如本文所定义)。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-27的受体、和优选地针 对IL-27的高亲和力受体、或针对其至少一个亚单位的氨基酸序列和多肽。更优选地，所述 氨基酸序列和多肽与IL-12的(同源)受体和/或IL-23的(同源)受体相比对IL-27的(同源)受体特异(如本文所定义)。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-35的受体、和优选地针 对IL-35的高亲和力受体、或针对其至少一个亚单位的氨基酸序列和多肽。上述氨基酸序列和多肽可以全部如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-12，IL-23，I L-27和/或 IL-35的受体的至少一个亚单位，且优选地针对IL-12，IL-23，IL-27和/或IL-35的高亲 和力受体的亚单位的氨基酸序列和多肽。所述本发明的氨基酸序列和多肽可以例如针对所 述受体的IL-23样亚单位，针对所述受体的gpl30样亚单位，或两者(例如，在本发明的双 特异性/双互补位型多肽的情况下)。优选地，所述氨基酸和多肽针对所述受体的IL-23样亚单位诸如IL_12Ri3 -2， IL-23R和WSX-I (针对gp-130样亚单位诸如IL_12R0 -1亚单位或针对gpl30的氨基酸序 列和多肽不太优选，尽管其不排除在本发明的范围内)。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-12受体的至少一个亚单 位，优选地针对IL-12的高亲和力受体的氨基酸序列和多肽。优选地，所述氨基酸序列和多 肽针对IL-12Ri3 -2亚单位。更优选地，所述氨基酸序列和多肽与IL-23R亚单位和WSX-I 亚单位相比对IL-12Ri3-2亚单位特异(如本文所定义)。期望所述氨基酸序列和多肽将与 IL-23的(同源)受体和/或IL-27的(同源)受体相比对IL-12的(同源)受体特异。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-23受体的至少一个亚单 位，优选地针对IL-23的高亲和力受体的氨基酸序列和多肽。优选地，所述氨基酸序列和多 肽针对IL-23R亚单位。更优选地，所述氨基酸序列和多肽与IL-12Ri3 -2亚单位和WSX-I亚 单位相比对IL-23R亚单位特异(如本文所定义)。期望所述氨基酸序列和多肽将与IL-12 的(同源)受体和/或IL-27的(同源)受体相比对IL-23的(同源)受体特异。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对IL-27受体的至少一个亚单 位，优选地针对IL-27的高亲和力受体的氨基酸序列和多肽。优选地，所述氨基酸序列和多 肽针对WSX-I亚单位。更优选地，所述氨基酸序列和多肽与IL-12Ri3 -2亚单位和IL-23R 亚单位相比对WSX-I亚单位IL-23R亚单位特异(如本文所定义)。期望所述氨基酸序列和 多肽将与IL-12的(同源)受体和/或IL-23的(同源)受体相比对IL-27的(同源)受 体特异。上述氨基酸序列和多肽可以全部如本文进一步所述。本发明还提供针对IL_12Ri3 -1的氨基酸序列和多肽。优选地，所述氨基酸序列和 多肽与gpl30相比对IL-12Ri3 -1特异(如本文所定义)。本发明还提供针对gpl30的氨基酸序列和多肽。优选地，所述氨基酸序列和多肽 与IL-12Ri3 -1相比对gpl30特异(如本文所定义)。这些氨基酸序列和多肽可以全部如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明提供针对异二聚体细胞因子的受体的 第一亚单位，和针对不同于所述第一亚单位的异二聚体细胞因子的受体的第二亚单位的双 特异性多肽。例如，本发明的所述双特异性多肽可包括至少一个针对gpl30样亚单位(诸如 gpl30或IL-12i3-l亚单位，或其变体、突变体、等位基因或同源物)的本发明的氨基酸序列(诸如纳米抗体)，和至少一个针对IL-23样亚单位(诸如IL-12R β -2，IL-23，或WSX-1)的 本发明的氨基酸序列(诸如纳米抗体)。优选地，所述双特异性多肽是这样的，即，其针对形 成同一受体的一部分的gpl30样亚单位和IL-23样亚单位。所述双特异性多肽可以例如触 发、促进和/或增强所述受体的激活和/或缔合(或更一般地受体介导的信号传导)，例如 通过模拟配体结合的作用；并且由此用作所述受体、其配体和/或相关的异二聚体细胞因 子介导的信号传导的激动剂(在此方面，还应该注意，在另一方面，本发明包括这样的本发 明的多肽，其包含一个或多个，诸如两个、三个或四个针对单个细胞因子受体链的本发明的 氨基酸序列，以便诱导二聚化或寡聚化并且导致所述受体的激活)。备选地，所述双特异性多肽可以例如阻断、抑制或减少所述配体与所述受体的结 合，或者阻断、抑制或减少所述受体与所述配体结合后的激活和/或缔合，和/或通常用作 所述受体、其配体和/或相关的异二聚体细胞因子介导的信号传导的激动剂。例如，本发明提供 -针对IL12Rβ 1和IL12R β 2的氨基酸序列和(特别是)多肽，其期望与IL-23受 体和IL-27受体相比对IL-12受体具有(且优选地具有)选择性。例如，所述双互补位型 多肽可包括至少一个针对IL12Ri3 1的本发明的氨基酸序列和至少一个针对IL12Ri3 2的本 发明的氨基酸序列；-针对IL12Ri31和IL23R的氨基酸序列和(特别是)多肽，其期望与IL-12受体 和IL-27受体相比对IL-23受体具有(且优选地具有)选择性。例如，所述双互补位型多 肽可包括至少一个针对IL12Ri3 1的本发明的氨基酸序列和至少一个针对IL23R的本发明 的氨基酸序列；-针对WSX-I和gpl30的氨基酸序列和(特别是)多肽，其期望与IL-12受体和 IL-23受体相比对IL-27受体具有(且优选地具有)选择性。例如，所述双互补位型多肽可 包括至少一个针对WSX-I的本发明的氨基酸序列和至少一个针对gpl30的本发明的氨基酸 序列。同样，所述氨基酸序列和多肽可以全部如本文进一步所述。在另一个具体的但非限制性的方面，本发明的多肽可以是这样的双特异性多肽， 其包括至少一个针对异二聚体细胞因子(或针对其至少一个亚单位)的本发明的氨基酸序 列，和至少一个针对异二聚体细胞因子的受体(或针对其至少一个亚单位)的本发明的氨 基酸序列。特别地，在本发明的这一方面，本发明的多肽可包括至少针对异二聚体细胞因子 (或其至少一个亚单位)的本发明的氨基酸序列，和至少一个针对所述异二聚体细胞因子 的受体(或其至少一个亚单位)，即，针对所述异二聚体细胞因子的同源受体的本发明的氨 基酸序列。期望所述双特异性多肽可用作异二聚体细胞因子、其受体和异二聚体细胞因子介 导的信号传导的激动剂，即，通过加速或促进异二聚体细胞因子与其受体的结合，和/或通 过在异二聚体细胞因子与其受体的结合时稳定配体/受体复合体。为此，所述双特异性多 肽优选地包括不中和所述异二聚体细胞因子与所述受体的结合的氨基酸序列。取决于被选择用来形成构建体的氨基酸序列，进一步期望所述双特异性多肽还可 被设计用作拮抗剂，即，连接细胞因子和受体而不使其激活，由于然后受体被占用并且失活 而用作显性负调节物。
如本文所述的双特异性多肽也可与Fc部分连接，如题目为“Immunoglobulin constructs (免疫球蛋白构建体)”的申请人的同时待审的申请，该申请与本申请具有相同 的申请日，2007年12月4日。此外，针对异二聚体细胞因子和针对不是所述异二聚体细胞因子的同源受体的受 体的双特异性多肽，也可用来调节由其所针对的细胞因子介导的并且(特别是)由其所针 对的受体介导的信号传导。例如，本发明的双特异性抗IL12p35和抗IL23R多肽可连接IL12 和IL23受体，并且触发IL23信号。例如，上述双特异性多肽可包括
-至少一个针对IL-12(或至少一个其亚单位，并且优选p35亚单位)的本发明的 氨基酸序列，和至少一个针对IL-12的受体(或至少一个其亚单位，并且优选IL-12Ri3 -2 亚单位)的本发明的氨基酸序列。-至少一个针对IL_23(或至少一个其亚单位，并且优选pl9亚单位)的本发明的 氨基酸序列，和至少一个针对IL-23的受体(或至少一个其亚单位，并且优选IL-23亚单 位)的本发明的氨基酸序列；或-至少一个针对IL-27(或至少一个其亚单位，并且优选p28亚单位)的本发明的 氨基酸序列，和至少一个针对IL-27的受体(或至少一个其亚单位，并且优选WSX-I亚单 位)的本发明的氨基酸序列。同样，所述氨基酸序列和多肽可以全部如本文进一步所述。当本发明的氨基酸序列或多肽针对异二聚体细胞因子时，其可以几种不同的方式 调节(如本文所定义)异二聚体细胞因子介导的信号传导(如本文所定义)。例如，并且尽 管本发明在其最广泛的意义上不限于任何特定的解释、假设或机制，其可以为，在结合异二 聚体细胞因子(或与其至少一个亚单位)时，所述氨基酸序列或多肽-阻止、减少或抑制(部分地或全部地)所述异二聚体细胞因子与其受体(或与其 至少一个亚单位)的结合；-阻止、减少、抑制异二聚体细胞因子(例如，其亚单位)的缔合(即，异二聚化)；_使异二聚体细胞因子不稳定或另外地影响异二聚体细胞因子的构象或阻止或 减少异二聚体细胞因子改变其构象的能力，特别地以便完全地或部分地减少其结合其受体 (或结合其至少一个亚单位)的能力，或在与其受体结合时，触发受体介导的信号传导；-仍然允许异二聚体细胞因子与其受体(或与其至少一个亚单位)结合，但在所述 结合时，阻止、减少、抑制(部分地或全部地)所述受体的激活和/或二聚化(即，在配体结 合时受体缔合的情形中，如例如关于IL-23受体的情形，见，Parham等，见前)；或另外地阻止、减少或抑制由异二聚体细胞因子与其受体的结合所引起的信号传 导。因此，根据一个非限制性的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子(并且可进一 步如本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合异二聚体细胞因子时，其阻止、 减少或抑制所述异二聚体细胞因子与其受体或与其至少一个亚单位的结合(即，与在不存 在所述氨基酸序列或多肽时所述异二聚体细胞因子与同一受体的结合相比，如通过适当的 测定法诸如本文所提及和/或试验部分中所使用的测定法之一测定，其程度达至少1%，诸 如达至少5 %，例如达至少10 %，至少30 %，至少50 %，至少70 %和直至90 %或更大)。
根据另一个非限制性的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子(并且可进一步如 本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合异二聚体细胞因子时和所述异二聚 体细胞因子与其受体的结合(或与所述受体的至少一个亚单位结合)后，其阻止、减少或 抑制其受体的激活和/或缔合(即，与在不存在所述氨基酸序列或多肽时所述异二聚体细 胞因子介导的所述受体的缔合相比，如通过适当的测定法诸如本文所提及和/或试验部分 中所使用的测定法之一测定，其程度达至少1%，诸如达至少5%，例如达至少10%，至少 30 %，至少50 %，至少70 %和直至90 %或更大)。
根据另一个非限制性的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子(并且可进一步如 本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合异二聚体细胞因子时，其阻止、减少 或抑制由所述异二聚体细胞因子介导的受体缔合所触发的所述受体的信号传导(即，与在 不存在所述氨基酸序列或多肽时所述异二聚体细胞因子介导的所述受体的缔合后的信号 传导相比，如通过适当的测定法诸如本文所提及和/或试验部分中所使用的测定法之一测 定，其程度达至少1 %，诸如达至少5 %，例如达至少10 %，至少30 %，至少50 %，至少70 % 和直至90%或更大)。一般地，根据一个优选的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子(并且可进一步 如本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合异二聚体细胞因子时，其阻止、减 少或抑制与所述异二聚体细胞因子和/或与其受体相关的所述异二聚体细胞因子介导的 信号传导(如本文所定义)(即，与在不存在所述氨基酸序列或多肽时由所述异二聚体细胞 因子介导的所述异二聚体细胞因子介导的信号传导相比，如通过适当的测定法诸如本文所 提及和/或试验部分中所使用的测定法之一测定，其程度达至少1 %，诸如达至少5%，例如 达至少10 %，至少30 %，至少50 %，至少70 %和直至90 %或更大)。同样，所述氨基酸序列和多肽可以全部如本文进一步所述。当本发明的氨基酸序列(诸如本文所述P19+序列，ρ 19-序列，p40+序列，p40_序 列，p35序列，IL-27序列，IL-12Rbl序列，IL_12Rb2序列和IL-23序列)或多肽(诸如，本 文所述的例如多价、多特异性和/或双互补位型构建体，其包括至少一个P19+序列，pl9-序 列，p40+ 序歹Ij，p40-序歹Ij，p35 序列，IL-27 序列，IL_12Rbl 序列，IL_12Rb2 序列和 / 或 IL-23 序列)针对异二聚体细胞因子的受体时，其可以几种不同的方式调节(如本文所定义)异 二聚体细胞因子介导的信号传导(如本文所定义)。例如，并且尽管本发明在其最广泛的意 义上不限于任何特定的解释、假设或机制，其可以为，在结合异二聚体细胞因子(或与其至 少一个亚单位)时，所述氨基酸序列或多肽-阻止、减少或抑制(部分地或全部地)配体(即，为所述受体的配体的异二聚体 细胞因子)与所述受体(或与其至少一个亚单位)的结合；-仍然允许所述配体与所述受体结合，但阻止、减少、抑制正常情况下将由所述配 体与所述受体的结合所触发的信号传导(例如，且非限制，影响所述受体的构象或通过减 小所述受体改变其构象的能力)；-阻止、减少或抑制受体(例如，其亚单位)的激活和/或缔合(例如，二聚化)， 和特别地由配体(即，为所述受体的配体的异二聚体细胞因子)与所述受体(或与其至少 一个亚单位)的结合所触发的所述受体的缔合，如例如关于IL-23受体的情形，见，Parham 等，见前；
-仍然允许所述受体的配体介导的缔合(例如，二聚化)，但阻止、减少、抑制正常 情况下将由所述缔合所触发的信号传导(例如，且非限制，影响所述受体的构象或通过减 小所缔合的受体改变其构象的能力)或另外地阻止、减少或抑制由所述异二聚体细胞因子与其受体的结合所引起的或 由所述受体的配体介导的缔合所引起的信号传导。
因此，根据一个非限制性的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子的受体(并且 可进一步如本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合受体(例如，结合其至 少一个亚单位)时，其阻止、减少或抑制其配体与所述受体或与其至少一个亚单位的结合 (即，与在不存在所述氨基酸序列或多肽时所述配体与所述受体的结合相比，如通过适当的 测定法诸如本文所提及和/或试验部分中所使用的测定法之一测定，其程度达至少1%，诸 如达至少5 %，例如达至少10 %，至少30 %，至少50 %，至少70 %和直至90 %或更大)。根据一个非限制性的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子的受体(并且可进一 步如本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合受体(例如，结合其至少一个亚 单位)时，允许配体与受体结合，但阻止、减少或抑制由(或在正常情况下将由)所述配体 与所述受体或与其至少一个亚单位的结合所触发的信号传导(即，与不存在所述氨基酸序 列或多肽时在所述配体与所述受体的结合时的信号传导相比，如通过适当的测定法诸如本 文所提及和/或试验部分中所使用的测定法之一测定，其程度达至少1 %，诸如达至少5%， 例如达至少10 %，至少30 %，至少50 %，至少70 %和直至90 %或更大)。根据另一个非限制性的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子的受体(并且可进 一步如本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合受体例如，结合其至少一个亚 单位)时，其阻止、减少或抑制所述受体的激活和/或缔合，和特别地所述受体的配体介导 的缔合(即，与在不存在所述氨基酸序列或多肽时所述受体的配体介导的缔合相比，如通 过适当的测定法诸如本文所提及和/或试验部分中所使用的测定法之一测定，其程度达至 少1 %，诸如达至少5 %，例如达至少10 %，至少30 %，至少50 %，至少70 %和直至90 %或更 大)。根据另一个非限制性的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子的受体(并且可进 一步如本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合受体时，其阻止、减少或抑制 由所述受体的配体介导的缔合所触发的信号传导(即，与在不存在所述氨基酸序列或多肽 时所述配体与所述受体结合后的信号传导相比，如通过适当的测定法诸如本文所提及和/ 或试验部分中所使用的测定法之一测定，其程度达至少1%，诸如达至少5%，例如达至少 10%,至少30%，至少50%，至少70%和直至90%或更大)。一般地，根据一个优选的方面，本发明的针对异二聚体细胞因子的受体(并且可 进一步如本文所述)的氨基酸序列或多肽是这样的，即，在结合受体时，其阻止、减少或抑 制与所述受体和/或其配体相关的异二聚体细胞因子介导的信号传导(如本文所定义) (即，与在不存在所述氨基酸序列或多肽时异二聚体细胞因子介导的信号传导相比，如通过 适当的测定法诸如本文所提及和/或试验部分中所使用的测定法之一测定，其程度达至少 1%，诸如达至少5%，例如达至少10%，至少30%，至少50%，至少70%和直至90%或更 大)。同样，所述氨基酸序列和多肽可以全部如本文进一步所述。
对于专业技术人员将显而易见的是上述本发明的氨基酸序列和多肽通常将用作 异二聚体细胞因子介导的信号传导(其在本文中通常指与异二聚体细胞因子和/或与异二 聚体细胞因子的受体相关的信号传导，和特别地由异二聚体细胞因子与其受体的结合所引 起的信号传导，以及由该信号传导触发的生物学机制和效应)的拮抗剂。
然而，本发明还涉及用作异二聚体细胞因子介导的信号传导的激动剂的本发明的 氨基酸序列和多肽。例如，所述激动剂可以是本发明的氨基酸序列或多肽，其可结合异二聚 体细胞因子的受体(诸如IL-12，IL-23，IL-27或IL-35的受体)或结合其至少一个亚单位 以便触发受体介导的信号传导。还期望包括至少一个针对异二聚体细胞因子(或针对其至 少一个亚单位)的本发明的氨基酸序列和至少一个针对所述异二聚体细胞因子的受体(或 针对其至少一个亚单位)的本发明的氨基酸序列的上述双特异性多肽的一些可用作异二 聚体细胞因子介导的信号传导的激动剂，如本文进一步所述。为此，所述双特异性多肽优选 地包括不中和异二聚体细胞因子与受体结合的氨基酸序列。还包括在本发明的范围内的是使用本发明的氨基酸序列和多肽的部分、片段、类 似物、突变体、变体、等位基因和/或衍生物，和/或使用包括所述部分、片段、类似物、突变 体、变体、等位基因和/或衍生物的一种或多种或基本上由其一种或多种组成的蛋白或多 肽，只要它们适合用于本文所设想的应用。所述部分、片段、类似物、突变体、变体、等位基因 和/或衍生物通常将含有(至少一部分)用于结合异二聚体细胞因子和/或其受体的功能 性抗原结合位点；和更优选地将能够特异性地结合异二聚体细胞因子和/或它们的受体， 和甚至更优选地以如本文所定义的亲和力(适当测量和/或表示为Kd-值(实际的或表观 的)，Ka-值(实际的或表观的)，k。n-速率和/或k。ff-速率，或备选地为IC5tl值，如本文进 一步所述)结合异二聚体细胞因子和/或它们的受体。从本文进一步的描述中所述部分、 片段、类似物、突变体、变体、等位基因、衍生物、蛋白和/或多肽的一些非限制性实例将变 得显而易见。本发明的其他片段或多肽还可通过适当地将如本文所述的一个或多个(较小 的)部分或片段合并(即，通过连接或基因融合)而提供。在本发明的一个具体的但非限制性的方面，将在本文中进一步描述，所述类似物、 突变体、变体、等位基因、衍生物与它们所来源的氨基酸序列相比具有延长的血清半衰期 (如本文进一步所述)。例如，本发明的氨基酸序列可连接到(化学地或另外地)一个或 多个延长的半衰期的基因或结构部分(诸如PEG)，以便提供具有延长的半衰期的本发明氨 基酸序列的衍生物。在一个具体的但非限制性的方面，本发明的氨基酸序列(诸如本文所 述的pl9+序列，pl9-序列，p40+序列，p40-序列，p35序列，IL-27序列，IL_12Rbl序列， IL-12Rb2序列和IL-23序列)可以是包括免疫球蛋白折叠的氨基酸序列或可以是在适当的 条件(诸如生理条件)下能够形成免疫球蛋白折叠(即，通过折叠)的氨基酸序列。特别 地参考Halaby等，J. (1999) Protein Eng.(蛋白质工程)12，563-71的综述。优选地，当被 正确地折叠以形成免疫球蛋白折叠时，此氨基酸序列能够特异性地结合(如本文所定义) 异二聚体细胞因子和/或它们的受体；和更优选地能够以如本文所定义的亲和力(适当测 量和/或表示为Kd-值(实际的或表观的)，Ka-值(实际的或表观的)，k。n-速率和/或 k。ff-速率，或备选地为IC5tl值，如本文进一步所述)结合异二聚体细胞因子和/或它们的受 体。此外，所述氨基酸序列的部分、片段、类似物、突变体、变体、等位基因和/或衍生物优选 是这样的，即，它们包括免疫球蛋白折叠或者能够在适当的条件下形成免疫球蛋白折叠。
特别地，但不限于，本发明的氨基酸序列(诸如本文所述的P19+序列，pl9-序列， p40+序列，p40-序列，p35序列，IL-27序列，IL_12Rbl序列，IL_12Rb2序列和IL-23序列) 可以是基本上由4个构架区(分别为FR1-FR4)和3个互补性决定区(分别为⑶Rl-⑶R3) 组成的氨基酸序列；或所述氨基酸序列的任何适当的片段(那 么其通常将包含至少一些形 成至少一个CDR的氨基酸残基，如本文进一步所述)。本发明的氨基酸序列(诸如本文所述的pl9+序列，pl9-序列，p40+序列，p40_序 列，p35序列，IL-27序列，IL-12Rbl序列，IL_12Rb2序列和IL-23序列)可以特别是免疫球 蛋白序列或其适当的片段，并且更特别地是免疫球蛋白可变结构域序列或其适当的片段， 诸如轻链可变结构域序列(例如，\_序列)或其适当的片段；或重链可变结构域序列(例 如，Vh-序列)或其适当的片段。当本发明的氨基酸序列是重链可变结构域序列时，它可以 是来源于常规四链抗体的重链可变结构域序列(诸如，不限于，来源于人抗体的Vh序列)， 或是来源于所谓的“重链抗体”(如本文所定义)的所谓的Vhh-序列(如本文所定义)。然而，应该注意到，本发明不限制本发明的氨基酸序列的来源(或用于表达其的 本发明的核苷酸序列的来源)，也不限制产生或获得(或已经产生或获得)本发明的氨基酸 序列或核苷酸序列的方法。因此，本发明的氨基酸序列可以是天然存在的氨基酸序列(来 自任何适当的物种)或合成的或半合成的氨基酸序列。在本发明的具体而非限制性方面， 所述氨基酸序列是天然存在的免疫球蛋白序列(来自任何适当的物种)或合成的或半合成 的免疫球蛋白序列，包括但不限于“人源化的”(如本文所定义)免疫球蛋白序列(诸如部 分或完全人源化的小鼠或兔免疫球蛋白序列，并且特别是部分或完全人源化的Vra序列或 纳米抗体)，“骆驼源化的(camelized)”(如本文所定义)免疫球蛋白序列，以及已经通过 下列技术获得的免疫球蛋白序列诸如亲和力成熟(例如，起始于合成的、随机的或天然存 在的免疫球蛋白序列)，CDR移植，镶合术(veneering)，组合来源于不同的免疫球蛋白序列 的片段，利用重叠的引物进行的PCR装配，以及专业技术人员公知的加工免疫球蛋白序列 的相似技术；或前述任一项的任何适当的组合。例如，参考标准手册，以及本文进一步描述 和提及的现有技术。类似地，本发明的核苷酸序列可以是天然存在的核苷酸序列或合成的或半合成的 序列，并且例如，可以是通过PCR从适当的天然存在的模板(例如，从细胞分离的DNA或 RNA)分离的序列，已经从文库(并且特别是表达文库)分离的核苷酸序列，已经通过向天然 存在的核苷酸序列中引入突变(利用任何适当的本身已知的技术，诸如错配PCR)而制备的 核苷酸序列，已经使用重叠的引物通过PCR制备的核苷酸序列，或已经利用本身已知的DNA 合成技术制备的核苷酸序列。本发明的氨基酸序列(诸如本文所述的pl9+序列，pl9-序列，p40+序列，p40_序 列，p35序列，IL-27序列，IL-12Rbl序列，IL_12Rb2序列和IL-23序列)可以特别是结构域 抗体(或适合用作结构域抗体的氨基酸序列)，单结构域抗体(或适合用作单结构域抗体的 氨基酸序列)，“dAb"(或适合用作dAb的氨基酸序列)或纳米抗体TM(NanobodyTM)(如 本文所定义，并且包括但不限于Vhh序列)；其它单可变结构域，或它们中任一种的任何适当 的片段。对于(单)结构域抗体的概括描述，参考上文引用的现有技术，以及参考EP 0 368 684。对于术语‘‘dAb，s”，例如，参考 Ward等(自然(Nature) 1989 年 10 月 12 日；341 (6242) 544-6)，参考 Holt 等，生物技术趋势(Trends Biotechnol.)，2003，21 (11) :484_490;以及例如参考 WO 06/030220, WO 06/003388 与 Domantis 有限公司(Domantis Ltd.)的其它公 布的专利申请。还应该注意到，尽管由于它们不是哺乳动物来源的，在本发明的情形中较不 优选，但是单结构域抗体或单可变结构域可以来源于某些鲨鱼(shark)物种(例如，所谓的 "IgNAR结构域”，参见例如WO 05/18629)。
特别地，本发明的氨基酸序列可以是纳米抗体 (如本文所定义)或其适当的片 段。[注意纳米抗体 (Nanobody )，纳米抗体,Nanobodies )和纳米克隆,Nanoclone )为埃博灵克斯股份有限公司(Ablynx N. V.)的注册商标]。所述针对异二聚体细胞因子 和/或它们的受体的纳米抗体在本文也称为“本发明的纳米抗体”。对于纳米抗体的概括描述，参考下文的进一步描述，以及参考本文所引用的现有 技术。在这一方面，然而，应该注意到，本文描述和现有技术主要描述所谓“Vh3种类”的纳 米抗体(即，与VH3种类的人种系序列如DP-47、DP-51或DP-29具有高度序列同源性的纳 米抗体)，所述纳米抗体形成本发明的优选方面。然而，应该注意到，本发明在其最广泛意义 上通常涵盖任何类型的针对异二聚体细胞因子和/或它们的受体的纳米抗体，并且例如， 还涵盖属于所谓的“Vh4种类”的纳米抗体(S卩，与Vh4种类的人种系序列如DP-78具有高 度序列同源性的纳米抗体)，例如，如在由埃博灵克斯股份有限公司(Ablynx N. V.)于2006 年4月14日提交的的题目为“DP-78-like Nanobodies (DP-78样纳米抗体)”的美国临时 申请 60/792，279( SlPCT/EP2007/003259 *W0 07/118670)中所述。一般地，纳米抗体(特别是Vhh序列和部分人源化的纳米抗体)可以特别地特征 在于，在一个或多个构架序列(同样如本文进一步所述)中存在一个或多个“标志残基 (hallmark residues) ” (如本文所述)。因此，通常，纳米抗体可以定义为具有下述(通用)结构的氨基酸序列FRl-CDRl-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4其中FR1-FR4分别是指构架区1_4，并且其中⑶Rl-⑶R3分别是指互补性决定区 1-3，并且其中一个或多个标志残基如本文进一步所定义。特别地，纳米抗体可以是具有下述(通用)结构的氨基酸序列FRl-CDRl-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4其中FR1-FR4分别是指构架区1_4，并且其中⑶Rl-⑶R3分别是指互补性决定区 1-3，并且其中所述构架序列如本文进一步所定义。更特别地，纳米抗体可以是具有下述(通用)结构的氨基酸序列FRl-CDRl-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4其中FR1-FR4分别是指构架区1_4，并且其中⑶Rl-⑶R3分别是指互补性决定区 1-3，并且其中i)优选地，在按照 Kabat 编号的位置 11，37，44，45，47，83，84，103，104 和 108 的氨 基酸残基的一个或多个选自下表A-4中提及的标志残基；并且其中ii)所述氨基酸序列与SEQ ID NO，s 1~22中的至少一种氨基酸序列具有至少 80%的氨基酸同一性，其中为了确定氨基酸同一性程度的目的，忽略形成CDR序列的氨基 酸残基(在序列SEQ ID NO，s 1-22中表示为X)。 在这些纳米抗体中，所述⑶R序列通常如本文进一步所定义。
因此，本发明还涉及这样的纳米抗体，其可以结合(如本文定义)和/或针对异二 聚体细胞因子和/或它们的受体，涉及其适当的片段，以及涉及包括一种或多种所述纳米 抗体和/或适当的片段或基本上由其组成的多肽。-适当的构架序列的一些(其他)实例为-对于构架1:FR1序列组1 ；FRl序列组8 ；FRl序列组15 ；FRl序列组22 ；FRl序 列组29 ；FRl序列组36 ；FRl序列组43 ；FRl序列组50和/或FRl序列组57的构架I序列 (见下面的表A-1)，或与所述构架I序列的一个或多个具有不超过5个，诸如4，3，2或仅1 个氨基酸差异(如本文所定义)的氨基酸序列(在此情况下，可采用可选条件I、可选条件 II和/或可选条件IV(如本文所定义))；
-对于构架2:FR2序列组3 ；FR2序列组10 ；FR2序列组17 ；FR2序列组24 ；FR2序 列组31 ；FR2序列组38 ；FR2序列组45 ；FR2序列组52和/或FR2序列组59的构架2序列 (见下面的表A-1)，或与所述构架I序列的一个或多个具有不超过5个，诸如4，3，2或仅1 个氨基酸差异(如本文所定义)的氨基酸序列(在此情况下，可采用可选条件I、可选条件 II和/或可选条件IV(如本文所定义))；-对于构架3:FR3序列组5 ；FR3序列组12 ；FR3序列组19 ；FR3序列组26 ；FR3序 列组33 ；FR3序列组40 ；FR3序列组47 ；FR3序列组54和/或FR3序列组61的构架3序列 (见下面的表A-1)，或与所述构架I序列的一个或多个具有不超过5个，诸如4，3，2或仅1 个氨基酸差异(如本文所定义)的氨基酸序列(在此情况下，可采用可选条件I、可选条件 II和/或可选条件IV(如本文所定义))；-对于构架4:FR4序列组7 ；FR4序列组14 ；FR4序列组21 ；FR4序列组28 ；FR4序 列组35 ；FR4序列组42 ；FR4序列组49 ；FR4序列组56和/或FR4序列组63的构架4序列 (见下面的表A-1)，或与所述构架I序列的一个或多个具有不超过5个，诸如4，3，2或仅1 个氨基酸差异(如本文所定义)的氨基酸序列(在此情况下，可采用可选条件I、可选条件 II和/或可选条件IV(如本文所定义))；在本文进一步的描述中，将参考某些组氨基酸序列(即，构架序列和⑶R序列)。 这些组氨基酸序列(总计63组)在下面的表A-I中定义表A-I 本说明书中提到的构架序列和⑶R序列。SEQ ID NO，s分别指序列表和

图11-19中给出的SEQ ID NO，s。来自pl9+纳米抗体的构架序列和CDR序列 _(也见图11)_
FRl 序列组 1: SEQ ID NO's: 126 至 136 和 2170 至 2175_
CDRl 序列组 2 SEQ ID NO'S: 378 至 388 和 2215 至 2220_
FR2 序列组 3: SEQ ID NO's: 630 至 640 和 2260 至 2265__
CDR2 序列组 4: SEQ ID NO'S: 882 至 892 和 2305 至 2310_
FR3 序列组 5: SEQ ID NO's: 1134 至 1144 和 2350 至 2355_ CDR3 序列组 6: SEQ ID NO's: 1386 至 1396 和 2395 至 2400_
FR4 序列组 7: SEQ ID NO's: 1638 至 1648 和 2440 至 2445__
来自pl9-纳米抗体的构架序列和CDR序列
_(也见图12) _
FRl 序列组 8: SEQ ID NO's: 137 至 175 和 2187 至 2188_
CDRl 序列组 9: SEQ ID NO's: 389 至 427 和 2232 至 2233_
FR2 序列组 10: SEQ ID NO's: 641 至 679 和 2277 至 2278_—
CDR2 序列组 11: SEQ ID NO's: 893 至 931 和 2322 至 2323_
FR3 序列组 12: SEQ ID NO's: 1145 至 1183 和 2367 至 2368_
CDR3 序列组 13: SEQ ID NO's: 1397 至 1435 和 2412 至 2413_
FR4 序列组 14: SEQ ID NO's; 1649 至 1687 和 2457 至 2458_
来自p40-纳米抗体的构架序列和CDR序列
_(也见图13)_
FRl 序列组 15: SEQ ID NO's: 176 至 181 和 191; 194; 204; 207; 208; 210 至 216; 219; 222; 225; 227; 228; 232; 238; 240; 242; 243; 259 ； 260; 264; 269 和 2189 至 2194_表A-I(续)CDRl 序列组 16: SEQ ID NO's: 428 至 433 和 443; 446; 456; 459; 460; 462 至 468; 471; 474; 477; 479; 480; 484; 490; 492; 494; 495; 511; 512;
516; 521 和 2234 至 2239_
FR2 序列组 17: SEQ ID NO's: 680 至 685 和 695; 698; 708; 711; 712; 714 至 720; 723; 726; 729; 731; 732; 736; 742; 744; 746; 747; 763; 764; 768;
773 和 2279 至 2284_
CDR2 序列组 18: SEQ ID NO'S: 932 至 937 和 947; 950; 960; 963; 964; 966 至 972; 975; 978; 981; 983; 984; 988; 994; 996; 998; 999; 1015; 1016;
1020; 1025 和 2324 至 2329_
FR3 序列组 19: SEQ ID NO's: 1184 至 1189 和 1199; 1202; 1212; 1215; 1216; 1218 至 1224; 1227; 1230; 1233; 1235; 1236; 1240; 1246; 1248;
1250; 1251; 1267; 1268; 1272; 1277 和 2369 至 2374__
CDR3 序列组 20: SEQ ID NO's: 1436 至 1441 和 1451; 1454; 1464; 1467; 1468; 1470 至 1476; 1479; 1482; 1485; 1487; 1488; 1492; 1498; 1500;
1502; 1503; 1519; 1520; 1524;1529 和 2414 至 2419_
FR4 序列组 21: SEQ ID NO's: 1688 至 1693 和 1703; 1706; 1716; 1719; 1720; 1722 至 1728; 1731; 1734; 1737; 1739; 1740; 1744; 1750; 1752;
1754; 1755; 1771; 1772; 1776;1781 和 2459 至 2464_
来自p40+纳米抗体的构架序列和CDR序列
_ (也见图13) _
FRl 序列组 22: SEQ ID NO'S: 178; 182; 184; 186; 188; 189; 190; 192; 193; 195; 198 至 201; 203; 205; 206; 209; 217; 218; 220; 221; 223; 224;
226; 229; 230; 231; 233 至 237; 239; 241; 266 和 2195 至 2213_
CDRl 序列组 23: SEQ ID NO's: 430; 434; 436; 438; 440; 441; 442; 444; 445; 447; 450 至 453; 455; 457; 458; 461; 469; 470; 472; 473; 475; 476; 478; 481; 482; 483; 485 至 489; 491; 493; 518 和 2240 至 2258_表A-I (续)
权利要求
蛋白或多肽，其包括任选地经合适的接头连接的、至少一个针对p19亚单位的氨基酸序列和至少一个针对p40亚单位的氨基酸序列，并且任选地包括一个或多个另外的氨基酸序列、结合结构域和/或结合单位。
2.根据权利要求1所述的蛋白或多肽，其中所述针对pl9亚单位的氨基酸序列是pl9+ 序列(即，能够调节、中和、阻断和/或抑制包含P19亚单位的异二聚体细胞因子与其受体 的结合的氨基酸序列)，并且其中所述针对P40亚单位的氨基酸序列是p40+序列(S卩，能够 调节、中和、阻断和/或抑制包含p40亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的氨基酸 序列)。
3.根据权利要求1所述的蛋白或多肽，其中所述针对pl9亚单位的氨基酸序列是pl9+ 序列(即，能够调节、中和、阻断和/或抑制包含P19亚单位的异二聚体细胞因子与其受体 的结合的氨基酸序列)，并且其中所述针对P40亚单位的氨基酸序列是p40-序列(S卩，基本 上不能够调节、中和、阻断和/或抑制包含P40亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合 的氨基酸序列)。
4.根据权利要求1所述的蛋白或多肽，其中所述针对pl9亚单位的氨基酸序列是pl9+ 序列(即，基本上不能够调节、中和、阻断和/或抑制包含pl9亚单位的异二聚体细胞因子 与其受体的结合的氨基酸序列)，并且其中所述针对P40亚单位的氨基酸序列是p40+序列 (即，能够调节、中和、阻断和/或抑制包含P40亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合 的氨基酸序列)。
5.蛋白或多肽，其包括任选地经合适的接头连接的、至少一个针对p35亚单位的氨基 酸序列和至少一个针对P40亚单位的氨基酸序列，并且任选地包括一个或多个另外的氨基 酸序列、结合结构域和/或结合单位。
6.蛋白或多肽，其包括任选地经合适的接头连接的、至少一个针对pl9亚单位上的第 一表位或抗原决定簇的氨基酸序列和至少一个针对P19亚单位上不同于所述第一表位或 抗原决定簇的第二表位或抗原决定簇的另外的氨基酸序列，并且任选地包括一个或多个另 外的氨基酸序列、结合结构域和/或结合单位。
7.根据权利要求6所述的蛋白或多肽，其中第一氨基酸序列是pl9+序列(即，基本上 不能够调节、中和、阻断和/或抑制包含P19亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的 氨基酸序列)，并且其中第二氨基酸序列是P19-序列(S卩，基本上不能够调节、中和、阻断和 /或抑制包含P19亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的氨基酸序列)。
8.蛋白或多肽，其包括任选地经合适的接头连接的、至少一个针对p40亚单位上的第 一表位或抗原决定簇的氨基酸序列和至少一个针对P40亚单位上不同于所述第一表位或 抗原决定簇的第二表位或抗原决定簇的另外的氨基酸序列，并且任选地包括一个或多个另 外的氨基酸序列、结合结构域和/或结合单位。
9.蛋白或多肽，其中第一氨基酸序列是p40+序列(即，基本上不能够调节、中和、阻断 和/或抑制包含P40亚单位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的氨基酸序列)，并且其中 第二氨基酸序列是P40-序列(即，基本上不能够调节、中和、阻断和/或抑制包含p40亚单 位的异二聚体细胞因子与其受体的结合的氨基酸序列)。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的蛋白或多肽，其中包含在所述蛋白或多肽内 并且针对亚单位的各氨基酸序列形成单个(抗原)结合结构域或结合单位和/或基本上由单个(抗原)结合结构域或结合单位组成，和/或能够形成单个(抗原)结合结构域或结 合单位(任选地在适当地折叠后)和/或作为单个(抗原)结合结构域或结合单位(任选 地在适当地折叠后)起作用。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的蛋白或多肽，其中包含在所述蛋白或多肽内 并且针对亚单位的各氨基酸序列包括免疫球蛋白折叠或在适当的条件下能够形成免疫球 蛋白折叠。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的蛋白或多肽，其中包含在所述蛋白或多肽内 并且针对亚单位的各氨基酸序列基本上由4个构架区(分别为FRl至FR4)和3个互补决 定区组成。
13.根据权利要求1-12中任意一项所述的蛋白或多肽，其中包含在所述蛋白或多肽内 并且针对亚单位的各氨基酸序列是结构域抗体(或适于用作结构域抗体的氨基酸序列)、 单结构域抗体(或适于用作单结构域抗体的氨基酸序列)、“dAb"(或适于用作dAb的 氨基酸序列)或纳米抗体 (包括但不限于Vra序列)或另一种单可变结构域，或其任意一 种的任何适当的片段。
14.针对异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的蛋白或多肽，所述异二聚体蛋白、多肽、配 体或受体包括-至少第一亚单位；禾口-至少第二亚单位；其中所述蛋白或多肽至少包括针对所述第一亚单位的第一结合结构域或结合单位和 针对所述第二亚单位的第二结合结构域或结合单位。
15.针对第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的蛋白或多肽，所述第一异二聚体蛋白、 多肽、配体或受体包括-在所述第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体和至少第二、不同的异二聚体蛋白、多 肽、配体或受体之间共有的至少第一亚单位；禾口-在所述第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体和所述第二、不同的异二聚体蛋白、多 肽、配体或受体之间不共有的至少第二亚单位；其中所述蛋白或多肽至少包括针对所述第一(即，共有的)亚单位的第一结合结构域 或结合单位和针对所述第二(即，不共有的)亚单位的第二结合结构域或结合单位。
16.针对第一异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的蛋白或多肽，所述第一异二聚体蛋白、 多肽、配体或受体包括-至少第一亚单位；禾口-至少第二亚单位；其中所述蛋白或多肽至少包括针对所述第一亚单位的第一结合结构域或结合单位，和 也针对所述第一亚单位但针对所述第一亚单位上的不同表位、抗原决定簇或结合位点的不 同于所述第一结合结构域或结合单位的第二结合结构域或结合单位。
17.根据权利要求15或16所述的蛋白或多肽，其针对受体的配体，并且其包括至少一个能够调节、中和、阻断和/或抑制所述配体与其(同源)受体的结合的结合结构域或结合 单位，和至少一个基本上不能够调节、中和、阻断和/或抑制所述配体与其(同源)受体的 结合的结合结构域或结合单位。
18.根据权利要求15所述的蛋白或多肽，其针对受体的配体，其中所述第一结合结构 域或结合单位以及所述第二结合结构域或结合单位两者都能够调节、中和、阻断和/或抑 制所述配体与其(同源)受体的结合。
19.根据权利要求14-18中任意一项所述的蛋白或多肽，其中各结合结构域或结合单 位包括免疫球蛋白折叠或在适当的条件下能够形成免疫球蛋白折叠。
20.根据权利要求14-19中任意一项所述的蛋白或多肽，其中各结合结构域或结合单 位基本上由4个构架区(分别为FRl至FR4)和3个互补决定区组成。
21.根据权利要求14-20中任意一项所述的蛋白或多肽，其中各结合结构域或结合单 位是结构域抗体(或适于用作结构域抗体的氨基酸序列)、单结构域抗体(或适于用作单结 构域抗体的氨基酸序列)、“dAb"(或适于用作dAb的氨基酸序列)或纳米抗体 (包括 但不限于Vra序列)或另一种单可变结构域，或其任意一种的任何适当的片段。
22.编码根据权利要求1-21中任意一项所述的蛋白或多肽的核苷酸序列或核酸。
23.组合物，其包括至少一种根据权利要求1-21中任意一项所述的蛋白或多肽或根据 权利要求22所述的核苷酸序列或核酸。
24.药物组合物，其包括至少一种根据权利要求1-21中任意一项所述的蛋白或多肽和 至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或辅料。
25.pl9+序列(编码pl9+序列核苷酸序列和/或核酸)在提供、构建包括所述pl9+序 列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多价、多特异性和/或多 互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸)中的应用和/或作 为包括所述P19+序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多价、 多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸) 的一部分的应用。
26.pl9-序列(编码pl9-序列的核苷酸序列和/或核酸)在提供、构建包括所述 P19-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多价、多特异性和 /或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸)中的应用和/ 或作为包括所述P19-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的 多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核 酸)的一部分的应用。
27.p40-序列(编码p40-序列的核苷酸序列和/或核酸)在提供、构建包括所述 P40-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多价、多特异性和 /或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸)中的应用和/ 或作为包括所述P40-序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的 多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核 酸)的一部分的应用。
28.p40+序列(编码p40+序列的核苷酸序列和/或核酸)在提供、构建包括所述p40+ 序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸)中的应用和/或 作为包括所述P40+序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多 价、多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核 酸)的一部分的应用。
29.p35序列(编码p35序列的核苷酸序列和/或核酸)在提供、构建包括所述p35序 列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多价、多特异性和/或多 互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸)中的应用和/或作 为包括所述P35序列(一个或多个)和一个或多个另外的结合结构域或结合单位的多价、 多特异性和/或多互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸) 的一部分的应用。
30.根据权利要求25-29中任意一项所述的应用，其中所述多价、多特异性和/或多互 补位型构建体、蛋白和/或多肽针对异二聚体细胞因子。
31.根据权利要求25-30中任意一项所述的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽是 针对异二聚体细胞因子的一个亚单位的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽。
32.根据权利要求30和31中任意一项所述的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽 是包括至少一个针对所述异二聚体细胞因子的第一亚单位的结合结构域或结合单位和至 少一个针对所述异二聚体细胞因子的第二亚单位的结合结构域或结合单位的多特异性构 建体、蛋白和/或多肽。
33.根据权利要求30-32中任意一项所述的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包 括至少一个能够调节、中和、阻断和/或抑制所述异二聚体细胞因子与其(同源)受体的结 合的结合结构域或结合单位。
34.包括单个结合结构域或结合单位或基本上由单个结合结构域或结合单位组成的氨 基酸序列(编码其的核苷酸序列和/或核酸)在提供、构建针对异二聚体蛋白、多肽、配体 或受体的多特异性构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸)中的应用 和/或作为针对异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的多特异性构建体、蛋白和/或多肽(编 码其的核苷酸序列和/或核酸)的一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包括所 述氨基酸序列(一个或多个)和至少一个另外的结合结构域或结合单位，并且其中所述一 个或多个氨基酸序列针对所述异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的第一亚单位，并且至少一 个所述另外的结合结构域或结合单位针对与所述第一亚单位不同的所述异二聚体蛋白、多 肽、配体或受体的第二亚单位。
35.根据权利要求34所述的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽针对异二聚体细胞 因子或针对异二聚体细胞因子的异二聚体受体。
36.包括单个结合结构域或结合单位或基本上由单个结合结构域或结合单位组成的氨 基酸序列(编码其的核苷酸序列和/或核酸)在提供、构建针对异二聚体蛋白、多肽、配体 或受体的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽(编码其的核苷酸序列和/或核酸)中的应 用和/或作为针对异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的双互补位型构建体、蛋白和/或多肽 (编码其的核苷酸序列和/或核酸)的一部分的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽包 括所述氨基酸序列(一个或多个)和至少一个另外的结合结构域或结合单位，并且其中所 述一个或多个氨基酸序列针对所述异二聚体蛋白、多肽、配体或受体的第一亚单位，并且至少一个所述另外的结合结构域或结合单位也针对所述第一亚单位，但针对所述亚单位上不 同的表位或抗原决定簇。
37.根据权利要求36的应用，其中所述构建体、蛋白和/或多肽针对受体的配体，并且 包括至少一个能够调节、中和、阻断和/或抑制所述配体与其(同源)受体的结合的结合结 构域或结合单位，和至少一个基本上不能够调节、中和、阻断和/或抑制所述配体与其(同 源)受体的结合的结合结构域或结合单位。
全文摘要
本发明涉及针对(如本文所定义)异二聚体细胞因子和/或其受体的氨基酸序列，以及包括一个或多个所述氨基酸序列或基本上由其组成的化合物或构建体，并且特别是蛋白和多肽(在本文中还分别地称为“本发明的氨基酸序列”、“本发明的化合物”和“本发明的多肽”)。本发明还涉及编码所述所述氨基酸序列和多肽的核酸(在本文中还称为“本发明的核酸”或“本发明的核苷酸序列”)；制备所述氨基酸序列和多肽的方法；表达或能够表达所述氨基酸序列或多肽的宿主细胞；包括所述氨基酸序列、多肽、核酸和/或宿主细胞的组合物、且特别是药物组合物；以及所述氨基酸序列或多肽、核酸、宿主细胞和/或组合物的应用，特别是用于预防、治疗或诊断目的，诸如本文所提到的预防、治疗或诊断目的的应用。
文档编号C07K16/24GK101970490SQ200880125570
公开日2011年2月9日 申请日期2008年11月27日 优先权日2007年11月27日
发明者克里斯托夫·布朗什托, 海蒂·罗梅拉尔, 约·韦尔凯门, 约翰内斯·约瑟夫·威廉姆斯·德哈德, 迈克尔·约翰·斯科特·桑德斯 申请人:埃博灵克斯股份有限公司