聚乙烯醇水凝胶的制作方法

专利名称：聚乙烯醇水凝胶的制作方法
聚乙烯醇水皿背景4i术乙烯基聚合物用于多种的工业应用。例如，聚乙烯醇(PVA)是一种高亲水性聚合物，其作为纺织工业中的胶料，作为用于化妆品工业的基础凝胶成分，作为用于造纸工业的胶粘体和作为一般的粘结剂使用。PVA的化学式是 (C2H40)n和结构式是(-CH2CH(OH)-V众所周知，当植入动物时PVA很少或不引起主体生物反应。由于这个缘故 PVA也用于多种的生物医学应用，包括药物输送，微孔胶嚢，人造眼泪，隐形 眼镜，并且近年来用作神经套嚢(nerve cuffs )。通常没有考虑PVA用作承载生 物材料，主要是因为它的低模量和差的磨损特性。文献中已经报导了水凝胶模 量和磨损特性经常可以通过化学或物理结合之一的形式来增强。通过加入诸如 聚醛的化学试剂，经由辐射，或通过水冻-熔化循环交联的PVA,在最后一个形 式的物理联合和另一个形式的化学交联中已经展现出改进了 PVA的耐用性。早在1973年已经提出通过冰冻-熔化法制备的PVA用于生物医学应用的用 途。Taisei Inoue在1975年4月1日发布的美国专利No.3,875，302记述了通过 低于大约-5摄氏温度冷冻乙烯醇聚合物水溶液和其后熔化冷冻溶液来制备凝胶 的乙晞醇聚合物的方法。所得的产品称为冻凝胶(cryogel)。这种通过水冻-熔 化循环形成冻凝胶的方法也记述在N.A.Peppas在麻省理工学院(剑桥，MA) 的1975年化学工程学Ph.D.论文中和美国专利No.5，891,826中。也参见美国专 利No.4，472，542， 5,288,503和5,981,826;所有引用的参考文献，专利和专利出 版物的全部内容在此引入作为参考。因为冻凝胶显示出緩慢的脱水，已经考虑 它们应用于隐形目艮镜。也考虑PVA用于药物释放应用，特别是因为冰冻-熔化 方法不影响蛋白质结构。也考虑了生物粘附性的PVA凝胶。人们知道PVA聚合物水溶液暴露于电离辐射可以制备凝胶(Wang, B., et al.
The Influence of Polymerconcentration on the Radiation-chemical Yield of Intermolecular Crosslinking of Poly(Vinyl Alcohol) by g國rays in Deoxygenated Aqueous Solution. Radiation Physics and Chemistry, 2000. 59: p. 91-95 )。 PVA的辐射通过形成共价键导致聚合物链的化学交联。水凝胶可以通过固体PVA聚合 物，PVA单体(杠、散的或在溶液中)或溶液中的PVA聚合物的辐射形成。以干 燥方式辐射亲水聚合物由于种种原因是成问题的，包括不稳定的键的形成和不 能完全除去的氧。此外，产生活性自由基的聚合物链的受限运动限制了交联的 效率。在一些水凝胶中，有可能通过以纯单体起始生成交联聚合物溶液。首先 进行聚合，接着交联，这对于许多聚合物是非常方便的。然而，因为PVA单体 的不稳定性，这不是制造PVA水凝胶的可行方法。对于大多数的应用，聚合物 链上产生交联是在溶液中，优选在除氧的溶液中。为了测试PVA冻凝胶的生物相容性，Oka等人将PVA植入兔子膝盖骨的 沟槽内并且证明很少或没有主体组织反应。在进一步的实验中，将PVA水凝胶 或UHMWPE对照物的直径为50-300微米的小颗粒植入威斯特鼠(wister rats ) 的膝关节内。UHMWPE引起严重的组织反应而PVA没有引起可测量的反应。 也可以将PVA与钛纤维网状物结合，当嵌入兔子股骨头的膝盖骨的沟槽时其促 进骨生长。这样，钛纤维网状物/PVA组合体一起植入关节并且为关节承重提供 适当的支承面。当与关节软骨相抵时，PVA具有低摩擦系数(<0.1)。这样，很 可能这种生物材料可以对半关节成形术有用(其中与硬表面相抵的磨损不是问 题)。为了测试在这种应用中的生物相容性，把用钛网状物支持的PVA置入狗 股骨髁的承载区域。材料是充分相容的并且引起用于固定的骨生长。Oka等人 的结论是这种复合骨软骨器件(COD)准备作为部分关节面替换装置用于更广 泛的研究。图1中显示了用于交联除氧水溶液中PVA的伽玛-辐射剂量的效率与聚合 物浓度的函数。要注意的是，不仅有理想的剂量水平，而且在交联效率最大化 的地方(~ 30-300g/dm3 )，有最理想的聚合物浓度。在近似300g/dm3的地方交 联效率的峰值是由于在较高的辐射剂量下增加的聚合物链的降解(随机断裂)。 交联和降解之间的关系可以通过考虑辐射固体PVA的情况来理解。固体 PVA的辐射导致作为酮结构形成的结果，主链降解，其不是由于经氧气氧化的 步骤，而是经过酮式-烯醇式互变异构。在酮-烯醇互变异构中，电子和氢原子 的移位同时发生。主链断裂能因此发生在产生酮互变异构体的主链中。当聚合 物的浓度限制链运动和自由基活动性时，认为酮-烯醇降解占优势。这样，当浓 度超过300g/dn^时，断裂变得更普遍。
当电离辐射应用于溶液中的聚合物链时，活性中间体可以或者通过直接电 离作用形成或者间接地通过与水溶液中的活性中间体(羟基自由基)相互作用 形成。在稀释溶液中，因为溶液的电子部分，间接路线占优势。这样，对于溶 液中的聚合物，间接路线将成为主要的机理，是造成活性中间体的形成和随后 交联或断裂产生的原因。因为形成单纯凝胶的亲水性聚合物不具有能有效清除 自由电子的官能团，它们不广泛地参与交联的形成。真正起作用的是水溶液中 的幾基自由基。转换自由电子为羟基自由基的一氧化二氮，有时加入到经受辐 射的聚合物溶液引起交联来提高产率。Rosiak&Ulanski展示了已经发现凝胶化 剂量(通过流变学确定)与浓度的相关性在大约20g/dm3的附近具有局部极小 值(图2， 来自Rosiak， J. M. & Ulanski， P" Synthesis of hydrogels by irradiation of polymers in aqueous solution, Radiation Physics and Chemistry 1999 55: 139-151 )。 交联的方法可以通过在用于得到乙烯基聚合物的相应的凝胶化剂量对浓度的曲 线中确定局部极小值，和在该辐射剂量范围内施行交联来最优化。
在除氧溶液中，当链断裂前体是定位在主链上的碳中心自由基时，链断裂 反应非常地缓慢，因为自由基的再结合占优势。对于像PVA的非离子的聚合物， 在正常辐射条件下，如果聚合物的浓度足够低，链断裂率接近于零。酉旺变异构体
在辐射步骤期间可以使用添加剂来清除不必要的瞬态产物(例如，叔丁醇清除OH-和一氧化二氮清除水合电子)。其它添加剂可以帮助识别瞬态反应产物 (四硝基曱烷帮助识别聚合物自由基)。自旋陷阱(Spin traps) (2-甲基-2-亚硝 基丙烷)使EPR (或ESR)能够研究短暂存在的物质。硫醇是好的tT给体和经 常用作聚合物自由基清除剂。也已经知道金属离子诸如Fe(II)显著地影响辐射 引起的(例如)聚丙烯酸(PAA)转变的动力学和效率。据此，当与聚电解质 凝胶一起操作时，应当小心地清洁所有的玻璃器皿和甚至用络合剂诸如EDTA 处理以除去痕量金属离子。然而，当与PVA—起操作时，金属污染不会引起问 题。也应当考虑氧气作为必须小心控制的添加剂。在氧化的溶液中，碳中心大 自由基与氧气反应而形成过氧化氢自由基。该反应的动力学是非常快速的(实 际上扩散限制在10、mVmol/sec的反应常数)。即使在多阴离子凝胶中，其中通 过电荷效应阻止氧气靠近，反应常数高达l(fdmVmol/sec。当用氧气的交联存在 时，重要的是要注意在重新结合时过氧化氢和烃氧基自由基两者都不形成稳定 的键。此外，主反应途径之一导致链断裂(参见以下的流程图1 )。 一种方法是 在密封容器中施行辐射。会消耗掉存在的氧气和发生凝胶化。已经利用密封容 器辐射来制备水凝胶敷料剂。 一种还可以在开放容器中辐射，并且依赖扩散限 制以减緩来自表面的氧气的传输。在这种情况下，高辐射剂量率是有利的。也 有可能自然的除氧剂诸如维生素E将允许氧气环境中的辐射同时4吏^i断裂减到 最少。,母铋流程图1链断裂欲辐射的聚(乙烯醇)水凝月交的物理性能
辐射的PVA膜(6()0)丫射线源，氮气氛，剂量率0.0989kGy/min, 86kGy总 剂量；10-15wt% 78kDa PVA在去离子水中)具有断裂时19.7 MPa的拉伸强度 和609%的张力。对于通过在空气中用电子束直接辐射(100kGy总剂量)的10% 的PVA溶液通过动态力学分析(DMA)得到的压缩模量，在1Hz下得到0.5 MPa 储能模量。然而，样品是非常脆的。交联冰冻-熔化循环溶液中PVA聚合物的冰冻/熔化循环导致物理交联的形成(例如经由聚合物链的一种非永久"联合"的微弱键合)。用这样的方式形成的PVA水凝胶是热致可逆的并称为"冻凝胶"。通常，冻凝胶是固体弹性体包含超过80%的水，其是当较高分子量的高水解聚乙烯醇(PVA)溶液经过一次或多次冰冻-熔化循环而生成的。这种冻凝胶是坚韧的、光滑的、弹性材料的、有弹性的、50摄氏温 度以下不溶于水的和非毒性的。PVA聚合物溶液的冰冻-熔化循环导致物理联合的形成(例如经由聚合物链 的一种"联合"的微弱键合)。用这样的方式形成的PVA水凝胶称为"冻凝胶"并 记述在例如美国专利No. 6,231,605和6,268,405中，其全部内容在此引入作为 参考。重要地，用来产生PVA冻凝胶的技术不需要化学交联剂的引入或辐射。 因此容易地制备对结合的生物活性分子具有较低影响的冻凝胶。然而，并入的 分子限制于那些可以忍受制造凝胶所需要的水冻-熔化循环。这样所得的材料可 以包含那些在接着的植入中会分别地起作用的生物活性成分。PVA冻凝胶也是 高度生物相容的(如同以下所述的PVA"e凝胶")。它们显示出非常低的毒性(至 少部分地由于它们的低表面能)，包含很少杂质和可以使它们的水含量在80到 90wt%,相当于组织的水含量。对于通过冰冻-熔化循环驱动PVA凝胶化的准确机理仍然有一些争论。然 而，已经提出三个模型来解释在水冻-熔化循环期间发生的物理交联l)直接 氢键键合；2)直接微晶形成；和3)液-液相分离然后凝胶化的机理。前两个方 法认为凝胶形成通过成核和生长(NG)相分离，而第三个方案设想作为亚稳态
分解(spinodal decomposition) (SD)相分离的过程。氬键键合会形成节点和微 晶形成会形成大的聚合物结晶。然而这两种机理会形成紧密连接的交联，伴随 相对小的交联节点。通过对PVA的凝胶化机理的研究支持了这种观察。另一方 面亚稳态分解引起聚合物再分布为聚合物富集和聚合物贫乏区域，接着是导致 更遥远空间交联的凝胶化步骤。人们认为通过亚稳态分解的相分离很可能造成 交联后PVA的机械性能提高，且其由于聚合物溶液的骤冷而发生。在水冻过程 期间，体系经受亚稳态分解，借此在均匀溶液中自发地出现聚合物富集和贫乏 相。发生这个过程，是因为在某一温度骤冷的PVA (和一般聚合物)的相位图 可以具有两个共存的浓度相。因此聚合物富集相是高浓度的，其增强了PVA的 自然(微弱的)凝胶化。对于冻凝胶，物理性质取决于未交联聚合物的分子量，水溶液的浓度，水 冻的温度和时间以及水冻-熔化循环次数。这样可以调整冻凝胶的性能。然而， 因为在每一冰冻-熔化步骤材料的性能戏剧性地变化，控制最终的凝胶性能是有 些限制的。所述的e凝胶拓宽了当前PVA冻凝胶提供的功能性的范围。通常，PVA冻凝胶的模量随着水冻-熔化循环次数而增力口。在一个试验系列 中，热循环的PVA冻凝胶具有在l-18MPa范围内的压缩模量和在0.1-0.4MPa 范围内的剪切才莫量(参见Stammen, J.A., et al.， Mechanical properties of a novel PVA hydrogel in shear and unconfined compression Biomaterials, 2001 22: p. 799-806 )。因为冻凝胶是通过物理而非化学方法交联的，这有一些对它们的结构稳定 性的关注。水溶液中PVA的模量在恒温下随着在蒸馏水中浸泡时间而增加。在 一个实验中，实施超过40天，模量增加50%。理论上，在水陈化期间，强度增 加，伴随着可溶PVA的损失，是聚合物链的超分子堆积的序列增加的结果。同样重要的是了解聚合物的损失随着时间的影响和其怎样影响局部主体的 生物环境。应当指出在该实例中，冻凝胶是仅仅冰冻-熔化循环一次，尽管其它 的已经显示在多重的冰冻-熔化循环后PVA溶解。通常，这很少有关于在重复 加载循环下PVA冻凝胶模量的稳定性(疲劳)的信息。正如所料，在任何时间点PVA冻凝胶的溶力长随着水冻-熔化循环次数的增 加而P争低，表明PVA凝胶的高密度化，很可能由于较高的交联密度。长期来看， 凝胶化后和在静态条件下，最终溶胀率降低，而;f莫量随时间增加。在冰冻-熔化 加工中，使用温度来迫使PVA溶液的相分离，这样增强了 PVA中凝胶化机理 (应当指出即使在室温下PVA溶液随着时间开始微弱地凝胶化)。当水溶液中(或水/DMSO混合物中)的PVA加热至溶解然后反复地水冻 和熔化，其形成高度弹性的凝胶。溶胶-凝胶转变形成物理(非化学)交联聚合 物。这样，获得的交联是热可逆的。冻凝胶特性与未交联聚合物的分子量，水 溶液的浓度，冷冻的温度和时间，加热/冷却速率和冰冻-熔化循环次数有相关 性。这样，这有富集参量空间，从其中可以实行PVA冻凝胶力学性能的控制。 PVA冻凝胶显示出非常低的毒性(至少部分地由于它们的低表面能)，包含很 少杂质和可以使它们的水含量与组织的相当在80到90wt%，因此通常被认为是 完全生物相容的。气孔可以随着冰冻-熔化循环次数增加尺寸。人们认为，聚乙烯聚合物作为 杂质从冰晶中排除，并且逐渐地"体积排除"进入渐增地聚乙烯聚合物富集区域。 正如所料，孔径随着聚乙烯聚合物浓度降低而增加。在纯水溶液中水冻-熔化循环的冻凝胶的熔点大约为70-80°C。在水/二甲基亚砜(DMSO)溶液中PVA冻凝胶的熔点随着冰冻熔化循环次数而增加。对于在水中10-30%浓度的DMSO,熔点随水冻时间的增加而增加。量化熔点与水冻时间、DMSO浓度、PVA浓度和水冻-熔化循环次数之间作为函数的多元关系是困难的。通常，熔点随PVA浓度和冰冻熔化循环次数而增加。在图3中，显示了对于P/。DMSO/水溶液中的PVA，作为PVA浓度和冰冻熔化循环次数的函数的熔点变化。图3是熔解温度与聚合物浓度相关性的图解说明，具有-40。C下在lvol%DMSO中的冻凝胶的冰冻-熔化循环不同次数的曲线族，其中空白圆代表一次循环处理的凝胶的数据，实心圆代表三次循环处理的凝胶的数据，空白三角代表四次循环处理的凝胶的数据，实心三角代表八次循环处理的凝胶的数据和空白正方形代表十四次循环处理的凝胶的数据。因为PVA分子和溶剂之间增加的相互作用与DMSO溶剂浓度的范围 (20-30%vol)相交叉，PVA的熔点是极低的(接近或低于10。C)。通常，熔点 随着冷冻/熔化循环次数和增加PVA浓度而增加。在极高浓度的DMSO (90%) 下，冻凝胶具有极低的熔点并且是透明的。在第一次冰冻/熔化循环之后，熔点 没有可测量的变化。在低浓度DMSO (1-5%)中PVA冻凝胶的熔解温度与水 冻时间无关。然而，在30%的DMSO中PVA的熔解温度强烈地依赖于冰冻时 间。这种相关性大概是由于较高浓度的DMSO中延迟的冰冻。更快的冰冻降低 了结晶运动对交联形成的影响。从而，快速水冻，然后保持较长时间段(低浓 度的DMSO)的PVA的熔点，比那些没有快速水冻(高浓度的DMSO)的PVA 的熔点低。在较高浓度的PVA下，在较高浓度的DMSO中依赖于冰冻时间的 熔点不作为标记。然而，对于这些样品，熔点已经是很高的。发现PVA/DMSO/ 水的冻凝胶的最高熔点是在那些"水冻"期间在其中没有冰冻水(40-80% DMSO)的凝月交中。熔化率的影响PVA水溶液的凝胶-分数测量证明较慢的熔化导致较少浸出的聚合物。数据 确证了随着熔化率降低更有效率的凝胶化过程的观察。水凝胶的剪切模量随着 熔化率的对数降低而近似线性地增加(图4)。图4是由7g/dl PVA在水中的溶 液单次冰冻-熔化循环形成的PVA水凝胶的剪切模量与熔化率的对数的相关性 的图解i兌明(凄t据源自 Yamaura， K., et al., Properties of gels obtained by freezing/thawing of poly(vinyl alcohol)/water/dimethyl sulfoxide solutions. Journal of Applied Polymer Science 1989 37:2709-2718)。对于10g/dL浓度的PVA， 0.02°C/min的低熔化率生成具有10.55kPa剪切模量的冻凝胶。在10°C/min下熔 化样品中没有凝胶化发生。如果熔化率低(~0.02°C/min)，当初始的聚合物浓 度高(~12g/dL)时，在水介质中可溶性聚合物的损失减少。模量
通常，PVA冻凝胶的模量随着水冻-熔化循环次数而增加。已经利用冰冻-熔化的影响来产生具有相当高模量的PVA冻凝胶。在针对确定是否可以将PVA 冻凝胶用于承载应用(例如软骨)的试验系列中，热循环的PVA冻凝胶具有在 1-18 MPa范围内的压缩模量(在很高的变形下)和在0.1-0.4 MPa范围内的剪 切模量。用于这个实验系列的材料是SalubriaTM (可以从SaluMedica， Atlanta, GA获得)。模量稳定性由于冻凝胶的热致可逆的本质，在文献中存在对交联的稳定性的关注。已 经注意到，水溶液中非冻凝胶PVA的模量在恒温下随着在蒸馏水中浸泡时间而 增加。在一个实验中，实施超过40天，模量增加1.5倍。有可能在水陈化期间， 伴随着可溶PVA损失的强度增加是聚合物链的超分子堆积的序列增加的结果； 换句话说，即使在中等温度下，存在微弱的凝胶化过程。对于水冻-熔化凝胶的 PVA的长期储存，这些数据有重要的含意。同样重要的是了解随着时间聚合物 的损失的影响和其怎样影响局部主体的生物环境。溶胀正如所料，在任何时间点PVA冻凝胶的溶胀随着冰冻-熔化循环次数的增 加而降低，而PVA的储能模量随着水冻-熔化循环次数而增加。然而，凝胶化 后和在静态条件下，最终溶胀率降低而模量随时间增加。这些观察与Lozinsky 等人提出的残留可溶性聚合物浸出的理论相一致。PVA冻凝胶的溶胀动力学典 型地遵从平方根定律(溶胀比对浸入时间)其是扩散过程的特征。PVA凝胶也可以通过热循环(不必有冰冻)脱水制备。这种凝胶潜在地适 用于承载应用，具体地，用作人造的关节软骨。在这种应用中，人造软骨可以 由高度聚合的PVA (7000)制成，其转变为308，000g/mol的平均分子量。为了 由这种聚合物生成高模量的PVA,把聚合物粉末溶于水和DMSO的混合物中。 冷却溶液至低于室温来得到透明的凝胶。然后使用真空千燥机在室温下干燥凝
胶24小时，然后在硅油浴中在140。C加热处理1小时。把PVA置于水中直到 达到最大的水合。水含量可以通过改变退火或加热处理过程控制。所得的PVA 水凝胶可以具有近似20%的水含量，其是低的。这种热循环的PVA的材料性质的检测发现材料分布应力比硬的生物材料 (UHMWPE)更均匀并且在仿真关节软骨承重中容易地保留润滑膜缺口。在薄 膜中材料承受和分布的压力在1和1.5 MPa之间。在瞬态负载测试中，PVA经 受和分布负载接近5 MPa (图5 )。图5是通过各种材料样品(质量=27N)从 10mm高度处落下传递的瞬态应力的时间过程的图解说明，其中曲线1是聚乙 烯，曲线2是具有关节软骨的软骨下骨头，曲线3是没有关节软骨的软骨下骨 头，和曲线4是20%水的PVA水凝胶；数据来自于Lozinsky， V.I.和Damshkaln， L.G. ， Study of cryostructuration of polymer systems. XVII. Poly(vinyl alcohol) cryogels: Dynamics of cryotropic gel formation. Journal of Applied Polymer Science 2000 77:2017-2023。Oka和同事进一步冲企测了在各种条件下热循环的PVA的耐磨性(Oka, M， et al" Development of artificial articular cartilage, Pro. Inst. Mech. Eng. 2000 214:59-68)。在单向钉扣盘法(pin-on-disk)(对着氧化铝)的实验中得到的 磨损因数可与UHMWPE的相比。然而，在往复测试中，磨损因数达到18倍大。为了提高耐磨性，使用较高平均分子量和通过，辐射(剂量超过 50kGy)交联的PVA。这种处理显著地降低了磨损因数(到大约UHMWPE 的7倍)。在现有技术水平下已知的所有乙烯基聚合物或者仅仅是物理交联的导 致当加热到物理联结的熔点以上时材料的不稳定性，或者仅仅是溶液中化学 交联的具有不能很好调节所得的产物的交联排列的缺点。因此，有必要提供 具有共价交联聚合物优点的乙烯基聚合物水凝胶，其中化学交联的排列显示 出特殊的物理性能，其可以根据应用领域的要求设计/泰勒(taylor)-制造。

发明内容
本发明提供了制备具有优越的物理性能的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶 的方法。在其它实施方案中，本发明提供了通过本发明方法制备的共价交联的 乙烯基聚合物水凝胶组合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了包含通过 本发明方法制造的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的制品。意外地，发现根据优选透明的，或不透明的。就关注的所得聚合物的透明度而言，透明度是由产 物中残留的物理联结决定的，即被除去的化学交联乙烯基聚合物水凝胶的物理 联结越多，可以获得越高的透明度。制备的乙烯基聚合物水凝胶物理性能的稳 定性可以通过控制共价交联的量来增强。此外，发现根据本发明的方法有可能 在整个过程期间保持前体凝胶的形状/式样，其中也可以制备显示出形状的记忆性的乙烯基聚合物水凝胶(参见例如图12，蜷曲的PVA水凝胶)。可选择的除 去物理联结后，所得的乙烯基聚合物水凝胶显示出化学交联，其具有与前面物 理联结相比非常类似，但是"反转的"图案，即失去物理联结和在他们前者的位 置不再有交联。由于只有非晶区可以交联的事实，通过除去物理联结所得的图 案将是类似的但是反转的排序。此外，根据本发明，在辐射步骤期间使用例如 梯度屏蔽或离散均一屏蔽材料有可能制备在共价交联中具有梯度或突变的乙烯 基聚合物水凝胶。根据本发明，共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的制备，包括步骤a. )提供具有结晶相的物理联结的乙烯基聚合物水凝胶；b. )将该物理联结的乙烯基聚合物水凝胶暴露于提供了有效形成共价交联 的辐射剂量的电离辐射，和c. )通过供给断裂要除去的物理联结的足够能量，选择性地除去至少部分， 优选大约1%到100%的物理联结。因此，本发明基于意外地筒单的想法，通过预先制备的"晶体，，水凝胶的辐 射形成共价交联，和然后选择性地除去与结晶相相关的物理联结，以便优选只 有或占优势地共价交联残留。 优选，根据步骤a.)提供具有结晶相的物理联结的乙烯基聚合物水凝胶的步 骤，包括步骤al.)提供乙烯基聚合物溶液，其包含溶于溶剂的乙烯基聚合物；a2.)加热乙晞基聚合物溶液到高于乙烯基聚合物的物理联结的熔点的温度；a3.)引发乙烯基聚合物溶液的凝胶化；和a4.)选择性地控制凝胶化率以在乙烯基聚合物水凝胶中形成晶体物理联结。步骤a3.)和&4.)的凝胶化可以通过使乙烯基聚合物溶液经受至少一次冰冻-熔化循环和/或用胶凝剂与乙烯基聚合物溶液混合来施行，其中所得的混合物具数。步骤b.)的电离辐射可以使用y辐射和/或卩粒子施行，其中辐射剂量典型地 是在大约l-l，000kGy范围内，优选大约50-l，000kGy和更优选大约10-200kGy。 辐射剂量率优选在大约0.1-1000kGy/min范围内，更优选大约0.1-25kGy/min和 最优选大约l-10kGy/min。放射时，可以使用y辐射或卩粒子。在另一个优选方 案中，辐射剂量在最优辐射剂量的200/0以内，优选在最优辐射剂量的10%以内 和最优选在最优辐射剂量的7%以内。最优辐射剂量是实际聚合物、溶剂和浓度 构型和用于某种凝胶的这种特性的函数。这也将会在下面进一步详述。就关注的步骤b.)的辐射步骤而言，可以使用辐射掩模来操纵辐射剂量度以 便制备在交联中显示出梯度的乙烯基聚合物水凝胶。该辐射掩模可以是阶跃掩 模和/或梯度掩模。步骤c.)的能量可以通过将辐射的乙烯基聚合物水凝胶暴露在高于物理联 结的结晶相熔点的温度下来供给，和/或该能量可以通过电^f兹辐射，特别是微波 辐射，和/或超声波供给。断裂某一存在物理联结的部分所需要的能量的量可以 通过单键的键合热确定，例如，物理联结乘以要断裂的联结数目。因此，释放 能量到乙烯基聚合物水凝胶以断裂物理联结的其它能量源也是适用的。
微波辐射的使用具有能量在完整的水凝胶之内而非仅在它的表面起作用的 优点。因此，可以非常精确地控制所需要的能量的量。优选的本发明的乙烯基聚合物选自聚(乙烯醇)，聚(醋酸乙烯酯)，聚(乙 烯基丁缩醛)，聚(乙烯基吡咯烷酮)和其任意混合物。无论何时在本发明方法中需要或使用溶剂，优选极性溶剂。在更多优选方 案中步骤C.)的乙烯基聚合物在能量供给期间浸于极性溶剂中。该极性溶剂可以 是为所属技术领域的专业人员所知的极性溶剂，优选极性溶剂选自水，优选去 离子水，曱醇，乙醇，二曱基亚砜和其任意混合物。优选，乙烯基聚合物，特别是上述的步骤al的乙烯基聚合物(也可以说"起 始材料")，具有下列特性在本发明进一步的实施方案中，乙烯基聚合物是高水解的和/或具有大约 15kg/mol到大约15，000kg/mol的分子量。优选，乙烯基单体是乙烯醇，醋酸乙 烯酯，乙烯基丁缩醛，乙烯基吡咯烷酮和/或其任意混合物。更优选，乙烯基聚 合物是一种，优选高水解的、大约50kg/mol到大约300kg/mol分子量的聚(乙 烯醇)，优选大约100kg/mo1分子量。。做为选择的，乙烯基聚合物可以是一种， 优选高水解的、大约1，000kg/mol到大约1，500kg/mol分子量的聚(乙烯基吡咯 烷酮)。进一步的，乙烯基聚合物具有大约70到大约100百分比的水解度，优选大 约95到大约99.8百分比。优选，乙烯基聚合物是一种具有大约80到大约100 百分比水解度的聚(乙烯醇)，优选大约95到大约99.8百分比。进一步的，乙烯基聚合物具有大约50到大约200,000的聚合度，优选大约 l，OOO到大约20,000。优选的乙烯基聚合物是一种具有大约100到大约50,000 聚合度，优选大约1,000到大约20,000的聚(乙蹄醇)。乙烯基聚合物溶液可以是大约0.5到大约80重量百分比，优选大约1到大 约15重量百分比，更优选大约10到大约20重量百分比的乙烯基聚合物溶液， 基于溶液重量。优选，乙蹄基聚合 烯醇)溶液，基于溶液重量。此外，本发明提供一种根据本发明的方法制备的共价交联的乙烯基聚合物 水凝胶，以及一种包含本发明共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的制品。在进一 步的优选方案中，制品选自用于活化剂输送的装置，承载整形外科的植入物， 绷带，贯穿皮膜的药物输送装置，海绵体，抗粘合材料，人造玻璃体液，隐形 眼镜，乳房填充物，展幅机和非承载人造软骨。在另一个优选方案中，通过根据本发明的方法制备的共价交联的乙烯基聚 合物水凝胶用作包覆材料，特别是医药和化妆品领域，优选卫生装置和植入物。在这种应用里，濕放T逆是指乙烯基聚合物的特征。无论通过水冻-熔化技 术或溶剂操作方法形成水凝胶，在两种情况中如果形成的水凝胶，缺乏来自辐射的任何额外的共价键结构，升高到高于各自物理联结的熔点(大约30到 150°C,优选50到100°C,更优选大约80°C )，水凝胶恢复为溶液并且没有重组， 即使当冷却到室温的时候。^/J6^是指一种乙烯基聚合物凝胶,其通过冷却乙烯基聚合物溶液，接着 恢复到低于凝胶熔点的温度的一次或多次循环形成，例如按照水冻-熔化循环形 成的乙烯基聚合物凝胶。0 /雄是指一种乙烯基聚合物凝胶，其通过包括混合乙烯基聚合物溶液与 胶凝剂的步骤的方法制备，其中所得的混合物具有比乙烯基聚合物溶液高的弗 洛里交互作用参数。箱射凝魔(Radiogel)是指一种乙烯基聚合物凝胶，其中已经使用辐射以 在相邻的具有物理联结的乙烯基聚合物链之间形成共价键，接着是加热乙烯基 聚合物凝胶高于乙烯基聚合物凝胶结晶相内物理联结的熔点的可选步骤。#沐凝嚴是指在辐射步骤之前的凝胶，其通过具体地参数定义，如某个浓 度、乙烯基聚合物的聚合度以及一定量的物理联结。凝/《化是指从乙烯基聚合物溶液形成3维宏观尺度网络。溶應是当形成的凝胶置于凝胶的良好溶剂中时产生的体积增加。凝胶溶胀 程度取决于溶剂的性质和水凝胶的网络形成度(交联密度)。
賴掀指在乙烯基聚合物中物理联结和/或晶体结构的形成。认为通过迫 使乙烯基聚合物链紧密地接近，从而使链形成物理联结而形成结晶区。这些物 理联结形成乙烯基聚合物水凝胶的网络并且使其保持在一起。如上所指出的，已经提出三种模型来解释该物理联结的形成1)直接氢键4A合；2)直接晶体 形成；和3)液-液相分离然后凝胶化机理。在这种应用里，结晶相定义为在通 过所述三种可能的相互作用中的至少一种得到的乙烯基聚合物之内的物理联 结，优选直接晶体形成。制备的水凝胶的物理性能可以通过改变可控参数诸如物理联结的比例，聚 合物浓度和应用的辐射量来调整。这种共价交联的乙烯基聚合物水凝胶可以根 据加工条件制成半透明的，优选透明的，或不透明的。可以通过控制共价的交 联量增强制备的乙烯基聚合物水凝胶的物理性能的稳定性。可以除去一部分物 理联结。优选除去的物理联结分数的范围是从大约十分之一到基本上所有的物 理联结。在其它优选方案中，除去大约1-100%,优选10-90%，最优选20-80% 的物理联结。按照优选方案，制造共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的方法包括步骤提 供包含溶于溶剂的乙烯基聚合物的乙烯基聚合物溶液；加热乙烯基聚合物溶液 到高于乙烯基聚合物物理联结的熔点的温度，引发乙烯基聚合物溶液的凝胶化； 控制凝胶化率以在乙烯基聚合物水凝胶中形成晶体物理联结，将物理联结的乙 烯基聚合物水凝胶暴露在有效的制备共价交联的大约1 -1 ，000kGy剂量的电离辐结。在一些优选方案中，制备的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶基本上没有物 理联结。所期望的物理性能典型地包括透光性，重量溶胀率，剪切模量，承重模量， 损耗模量，储能模量，动态模量，压缩模量，交联和孔径的至少一种。在优选方案中，提高透光性到足以使所得的水凝胶半透明。在更优选方案 中，提高透光性到足以使所得的水凝胶透明。在PVA水凝胶中，就象大多数聚 合物那样，由于晶体结构的尺寸(10-100nm)和与无定形PVA相比它的折射率
差异，结晶性总是伴随着不透明。 一旦辐射后熔化晶体结点，因为结晶熔化失 去了局部有序，卓致失去不透明。共价键在前面的晶体结合点使主链保持在一 起，但是没有强加任何次序。在优选方案中，乙烯基聚合物选自聚(乙烯醇)，聚(醋酸乙烯酯)，聚(乙 烯基丁缩醛)，聚乙烯基吡咯烷酮和其混合物。优选乙烯基聚合物是高水解的大约50kg/mol到大约300kg/mol分子量的聚(乙烯醇)。在优选方案中，乙烯基 聚合物是高水解的大约100kg/mol分子量的聚(乙烯醇)。典型地乙烯基聚合物 溶液是大约0.5-50重量百分比的聚(乙烯醇)溶液，基于溶液重量。在某些优 选方案中，乙烯基聚合物溶液是大约1-15重量百分比。在其它优选方案中，乙 烯基聚合物溶液是大约10-20重量百分比的聚乙烯醇。乙烯基聚合物，优选聚(乙烯醇)，可以是全同立构的，间同的立构的或无规的。乙蹄基聚合物溶液的溶剂选自极性溶剂，优选例如水，优选去离子水(DI)， 甲醇，乙醇，二曱基亚砜和其混合物。用于熔化乙烯基聚合物水凝胶以除去物 理联结的溶剂选自极性溶剂，优选例如水，优选去离子水，曱醇，乙醇，二甲 基亚砜和其混合物。在优选方案中，对于乙烯基聚合物溶液和熔化乙烯基聚合 物水凝胶以除去物理联结使用相同的溶剂。在优选方案中，电离辐射是y辐射 或p粒子(电子束)。在优选方案中，总辐射剂量合适地是l-l，000kGy，优选 50-l，000kGy，更优选10-200kGy。辐射剂量率合适地是大约0.1-25kGy/min,优 选大约l-10kGy/min。在优选方案中，使用的辐射剂量是在最优辐射剂量的20% 以内，优选在10%以内，更优选在最优辐射剂量的7%以内。最优辐射剂量对 于每种聚合物是特定地。在优选方案中，要辐射的水凝胶产物的合适的聚合物浓度，可以在位于分 子间交联率对聚合物浓度曲线图的最大值或辐射剂量对聚合物浓度曲线图的最 小值的两侧的聚合物浓度范围之内最优化，即在曲线图的斜率为零的点。合适 地，聚合物浓度落入一个范围，其中分子间交联率或辐射剂量分别在最大或最 小值的20%之内，优选在10%之内，更优选在该值的7%之内。水凝胶含有聚(乙烯醇)时，水凝胶合适地是大约2到大约35重量百分比的聚(乙烯醇)，
优选大约3.5到大约30重量百分比的聚(乙烯醇)，更优选大约5到大约25重 量百分比的聚(乙烯醇)，基于组合物的重量。 辐射后，通过升高水凝胶的 温度高于热可逆的物理联结的熔点除去物理联结。需要的温度取决于交联的熔 点和合适地是大约0-100摄氏温度，优选大约40-80摄氏温度。优选辐射的凝 胶加热到高温同时将它们浸于溶剂中以使溶解，并洗脱PVA链，熔去物理联结。 可以调节暴露于升温的持续时间，来熔去所有的物理联结或仅仅一部分物理联 结。本发明的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶具有优越的固有的材料稳定性， 当交联是共价化学的而不是物理交联时被显示出来。通过辐射而不是通过化学 试剂形成共价交联避免了残留污染物的潜在问题。对于医药材料和制品，辐射 和灭菌两个步骤可以同时施行，筒化了制造并且降低了成本。通过改变前体凝 胶物理交联度控制孔径的能力会优于其它形成共价乙烯基聚合物水凝胶的方 法。在某些实施方案中，可以通过期望的细胞种类诸如软骨细胞或成纤维细胞 修整孔径以促进水凝胶的布居数。这些方法可应用到材料的制造，这些材料用于包括药剂的控制输送(其可 以包括蛋白质，缩氨酸，多糖，基因，DNA， antisensetoDNA,核糖酶，激素， 生长刺激素，广泛的药物，用于CAT、 SPECT、 x-射线、荧光#全查、PET、 MPJ 和超声波的显影剂)的医药，生物学和工业领域，承载植入物的制备用于臀部、 脊柱、膝、肘、肩膀、腕、手、踝、脚和颚，各种其它医药植入物和装置的制 备(其可以包括活动的绷带，贯穿皮膜的药物输送装置，海绵体，抗粘合材料， 人造玻璃体液，隐形眼镜，乳房填充物，展幅机和非承载人造软骨(例如，耳 朵和鼻子))，任何在力学性能或结构中需要梯度(单一的或多重的)的应用。 本发明的水凝胶还可以用作植入物体的生物相容包覆层，诸如射频识别(RFID ) 装置和整形外科的^"补物。从以下体系和方法的优选方案的更加详细的说明，对于PVA水凝胶的体系和方法的上述的和其他的特征和优点会变得明显，如在附图中举例说明的，其 中在所有不同的视图中相同的参数标志是指相同的部件。


图1A是以分子间交联率Gx (10^mol了1)测量的y辐射有效剂量对PVA 浓度的函凄史的图解i兌明，如Wang, S.， et al. ， The influence of polymer concentration on the radiation-chemical yield of intermolecular crosslinking of poly(vinyl alcohol) by gamma-rays in deoxygenated aqueous solution. Radiation Physics and Chemistry 2000 59: 91-95所报导的。图IB是以分子间交联率Gx ( lO^mol.jt1)测量的y 辐射有效剂量对在0-100 g dm—s的较低浓度范围内的聚合物浓度的函数的图解 说明。
图2是Y辐射凝胶化剂量对聚(乙蹄基吡咯烷酮)浓度的函数的图解说明， ^口 Rosiak， J. M. & Ulanski， P" Synthesis of hydrogels by irradiation of polymers in aqueous solution, Radiation Physics and Chemistry 1999 55 :139-151所l艮导的。在 10-40 g dm—3范围中的局部最小值指出理想的聚合物浓度。在较高的浓度下衰减 是由于交叠的聚合物区域约束了链的运动和限制了自由基扩散，导致链断裂代 替交联。在较低浓度下，凝胶化剂量随着浓度降低迅速地增加；分子内部交联 占优势，因为在低聚合物浓度下分子间距离太大以至于不能促进分子间交联。
图3是熔解温度与聚合物浓度相关性的图解说明，使用-40。C下在 lvol%DMSO中的冻凝胶的冰冻-熔化循环不同次数的曲线族，其中空白圆代表 一次循环处理的凝胶的数据，实心圆代表三次循环处理的凝胶的数据，空白三 角代表四次循环处理的凝胶的数据，实心三角代表八次循环处理的凝胶的数据 和空白正方形代表十四次循环处理的凝胶的数据。
图4是由7g/dl PVA在水中的溶液单次水冻-熔化循环形成的PVA水凝胶的 剪切模量与熔化率的对数的相关性的图解说明，数据来自Yamaura, K.， et al.， Properties of gels obtained by freezing/thawing of poly(vinyl alcohol)/water/dimethyl sulfoxide solutions. Journal of Applied Polymer Science 1989 37:2709-2718。图5是通过各种材料样品(质量27N)从10mm高度处 落下传递的瞬态应力的时间过程的图解说明，其中曲线l是聚乙烯，曲线2是 具有关节软骨的软骨下骨头，曲线3是没有关节软骨的软骨下骨头，和曲线4是20%水溶液的PVA水凝胶；数据来自于Lozinsky, V.I.和Damshkaln， L.G., Study of cryostructuration of polymer systems ， XVII. Poly(vinyl alcohol) cryogels : Dynamics of cryotropic gel formation. Journal of Applied Polymer Science 2000 77:2017-2023。图6是本发明方法的优选方案的流程图100，显示了提供物理联结的水凝 胶110，将物理联结的水凝胶暴露于电离辐射从而形成共价交联112和除去物 理联结114的步骤。图7是本发明方法另一个优选方案的流程图150,显示了提供乙烯基聚合 物溶液152，加热乙烯基聚合物溶液高于物理联结的熔点156,引发凝胶化160， 控制凝胶化率以形成晶体物理联结166,将物理联结的水凝胶暴露于电离辐射 以形成共价交联170和除去物理联结180的步骤。图8是根据本发明的优选方案，10-20重量百分比水的PVA水凝胶 (1(ySg/mole,93。/。+水解)的动态力学分析结果的图解说明，PVA水凝胶浇铸成 薄片(4 mm)并且经受一次冰冻-熔化循环，循环是在-21摄氏温度浸入NaC1/ 冰浴8小时，然后将它们在室温下熔化4小时。用电子束以O, 25，或100kGy 在水合状态辐射样品。然后一些得到的凝胶升至80。C以熔化水冻-熔化循环产生 的结晶。在37。C下以1HZ在蒸馏水中实施动态力学分析。组l-对照物(0kGy)， 组2-25kGy，组3-100kGy。"熔化"样品的储能模量的下降归因于由于冰冻熔化 热可逆物理联结的失去。对于0kGy辐射的样品没有熔化数据显示，因为这些 材料在熔化下完全离解。图9是根据本发明的优选方案，10-20重量百分比水的PVA水凝胶 (l(T5g/mole， 93%+水解)的动态力学分析结果的图解说明，PVA水凝胶浇铸成 薄片(4 mm)并且经受四次水冻-熔化循环，循环是在-21摄氏温度浸入NaC1/ 水浴8小时，然后将它们在室温下熔化4小时。用电子束以0， 25,或100kGy 在水合状态辐射样品。然后一些得到的凝胶升至80。C以熔化水冻-熔化循环产生 的结晶。在37。C下以1HZ在蒸馏水中实施动态力学分析。組1 -对照物(OkGy), 组2-25kGy,组3-100kGy。"熔化"样品的储能模量的下降归因于由于冰冻熔化
热可逆物理联结的失去。对于OkGy辐射的样品没有熔化数据显示，因为这些 材料在熔化下完全离解。图10显示了四个圓柱状PVA水凝胶210， 220， 230和240的阵列200， 含有由单次水冻-熔化循环形成的10%的PVA。在水中将聚(乙烯醇)(105 g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10%的浓度。溶液浇铸成薄片(4 mm )和通 过在-2rC浸入NaCl/冰浴8小时然后使其在室温下熔化而经受一次冰冻-熔化循 环。从片上剪下圆柱状板样品。图11显示了根据本发明的优选方案的两个圆柱状PVA水凝胶260和270 的阵列250，包含由单次冰冻-熔化循环后辐射形成的10%的PVA。制备聚(乙 烯醇)(105g/mole; 93%+水解)百分之十的水溶液。溶液浇铸成薄片(4mm) 和通过在-2rC浸入NaCl/冰浴8小时然后使其在室温下熔化而经受一次冰冻-熔化循环。从片上剪下圆柱状板样品。然后用电子束以100kGy在水合状态辐 射样品。本发明輻射的水凝胶可以显示出它们的原始形态的"记忆性"，当解除约束 时，恢复原始形态。图12显示了由包含10。/。PVA的PVA水凝胶310形成的绻 曲300,显示出在物理联结熔化之后蜷曲形状的记忆。在水中将聚(乙烯醇)(105 g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10wt.。/。的浓度。将溶液倒入0.25"内径的软 管。密封每段管的末端，把管蜷曲成螺旋形，和通过在-2rC下浸入NaCl/冰浴 8小时然后使它们在室温下熔化4小时，螺旋形物经受了一次水冻-熔化循环。 然后用电子束以100kGy在水合状态辐射样品。然后一些得到的捲曲凝胶升至 80。C以熔化冰冻-熔化循环产生的联结。蜷曲的凝胶可以拉伸成直杆，但是在解 除施加的拉力时恢复它们的蜷曲状态。合适尺寸的蜷曲可以通过等效输送装置的套管或腔管插入密闭空间，然后 从输送装置排出进入密闭空间后，恢复它们预先形成的形状。在一个实施方案 中，本发明的蜷曲凝胶可以插入推间坯体的中心以替换體^"。在其它实施方案 中，预先形成的水凝胶蜷曲可用于填充在整形外科中的空隙。在其它实施方案 中，预先形成的水凝胶蜷曲可用作伤口敷料剂。这种水凝胶蜷曲的空间填充特
性可以有利地与本发明水凝胶材料的使用相结合，作为可释放的活化剂贮藏所。 熟练的技术人员会认识到通过本发明水凝胶预先形成的可以"记忆"的形状不局限于椿曲状。图13显示了将要经受电子束辐射的封装的PVA板的阵列400， 其中板410， 420没有受到屏蔽，板430, 440受到梯度屏蔽和4反450， 460 受到阶跃屏蔽。图14A和14B是图例500显示了使用连续梯度掩模的辐射效应。图14A 显示了通过单次水冻-熔化循环，然后在熔融之前在水合状态用电子束以 100kGy辐射形成的连续梯度PVA水凝胶510。箭头520指向共价交联增加 的方向(较高的接受剂量)。图14B显示了熔融后的图14A所示相同的连 续梯度PVA水凝胶510，具有指向共价交联增加方向的箭头520 (较高的接 受剂量)，其中方框530， 540指出了评估溶胀比的位置。注意物理联结熔 融后透明度增加。图15A和15B是图例600，显示了使用阶跃梯度掩模的辐射效应。图 15A显示了通过单次水冻-熔化循环，然后在熔融之前在水合状态用电子束 以100kGy辐射形成的阶跃梯度PVA水凝胶610。环620指出了在辐射期间 掩模(铝板)的位置。图15B显示了熔融后的图15A所示相同的阶跃梯度 PVA水凝胶610，其中方框630， 640指出了评估溶胀比的位置。图16显示了在辐射和熔融之前的PVA水凝胶阵列700,其中样品710 是由单次水冻-熔化循环形成的10。/。的PVA水凝胶，样品720是由单次冰冻 -熔化循环形成的20%的PVA水凝月交，样品730是由四次水冻-熔化循环形 成的10%的PVA水凝胶，样品740是由四次冰冻-熔化循环形成的20%的 PVA水凝胶，和提供一枚美国美分750用作比例尺。图17显示了在辐射和熔融(浸入80。C去离子水)之后的PVA水凝胶 的P车歹'J 800,其中样品810是由单次冰冻-熔化循环和25kGy辐射形成的10% 的PVA水凝胶，样品820是由单次冰冻-熔化循环和25kGy辐射形成的20% 的PVA水凝胶，样品830是由单次水冻-熔化循环和100kGy辐射形成的10% 的PVA水凝胶，样品840是由单次冰冻-熔化循环和100kGy辐射形成的20%的PVA水凝胶，样品850是由四次冰冻-熔化循环和25kGy辐射形成的10% 的PVA水凝胶，样品860是由四次冰冻-熔化循环和25kGy辐射形成的20% 的PVA水凝胶，样品870是由四次冰冻-熔化循环和1 OOkGy辐射形成的10% 的PVA水凝胶，和样品880是由四次水冻-熔化循环和100kGy辐射形成的 20%的PVA水凝胶。^v以下更多详细的本发明优选方案的说明，本发明前述的及其他的目 的、特征和优点会变得明显，如在附图中举例说明的，其中所有不同的视图 中相同的参考标记表示相同的部件。图画不必要按比例，重点是说明本发明 的原理。
具体实施方式
制备共价交联的聚(乙烯醇)(PVA)凝胶，首先制备具有结晶相的物理联 结的PVA水凝胶，将物理联结的PVA水凝胶暴露于有效量的电离辐射形成共 价交联，和通过暴露于高于物理联结结晶相熔点的温度除去物理联结，从而制 备共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。制备的水凝胶的物理性能可以通过改变可 控参数诸如物理联结的比例、聚合物浓度和应用的辐射量来调整。PVA共价交 联的乙烯基聚合物水凝胶可以根据加工条件制成半透明的，优选透明的，或不 透明的。制备的水凝胶的物理性能的稳定性可以通过控制共价交联量而增强。 如在上述背景中指出的，在PVA中物理联结和晶体结构的形成在现有技术中已 知的，是通过冰冻-熔化循环或通过添加从PVA汲水的材料改变封装在PVA中 的水的溶解力而有效地完成的。认为结晶区是通过迫使PVA链变得紧密地接 近，从而允许链形成物理联结而形成的。这些物理联结形成PVA水凝胶的网络 并且使其保持在一起。如上所指出的，已经提出三种模型来解释在冰冻-熔化循 环期间形成的物理联结的形成1)直接氢键键合；2)直接晶体形成；和3) 液-液相分离然后凝胶化才几理。有两种已知的技术，对迫使PVA链变得紧密地接近从而形成物理联结有 用。第一种是冷却PVA溶液降至-10°C，其导致水与PVA分离并且导致PVA结 晶化。温暖至室温后，形成凝胶。根据冷却步骤，这种方法形成称为"冻凝胶" 的凝胶。第二种技术是通过添加从PVA汲水的材料改变PVA中水的溶解力，但是在大于ox:温度下再次形成晶体结点。这种凝胶称为"e凝胶"，指的是通过使PVA溶液接触溶剂形成凝胶，该溶剂具有弗洛里交互作用参数，x,其比PVA 溶剂对的0点高，接着将包含的PVA浸入具有弗洛里交互作用参数比PVA溶剂对的e点低的另一种溶剂。对制备e凝胶有用的技术公开在美国公开专利申请US20040092653中。溶液中聚合物是无休止动态运动的复杂分子。通常将理想聚合物链的构型 描述为"无规移动"，其中为简单起见假设分子是自由地连接和自由移动到它要 到的地方。这种特性导致假设为具有高斯分布的球形聚合物。实际上链具有许 多力作用于它以限定它的形状和特性。在游离溶液中链受到来自体系温度的布 朗波动的无规则运动支配。同时有来自链如何与其本身(因为它是长的，延展 的分子)以及它的围绕物相互作用的力。如果聚合物容易被溶液溶剂化(即在不具有足以凝胶化的x值的第一溶剂 中)，因为其努力最大化暴露于溶剂的聚合物链的量而溶胀。在第一溶剂中，聚 合物单元和靠近它的溶剂分子之间相互作用的能量超过聚合物-聚合物和溶剂-溶剂对之间相互作用的平均能量，如Flory, P.J. in, Principles of Polymer Chemistry, page 424， Cornell University Press, 1953所"i己述的。《连现在处于4无动状 态并且抗拒与邻近链接触，并同样地抗拒力学压迫和形变。当溶解力改变时， 由于溶剂性能下降，这种溶胀构型崩溃。在e点，溶剂性能是如此以至无规的布朗运动足以维持链处于理想，高斯 分布。低于这个临界值阈，链段倾向于彼此接近而不是溶剂分子，并且链收缩 (即具有足以凝胶化的x值的第二溶剂)。弗洛里交互作用参数x是无量纲的，并且取决于温度，压力等。第一溶剂具有低》而第二溶剂具有高》具有在大 约5T0.5的过渡。X=0的情况相当于与单体才及类似的溶剂。l在晶才各模型中，这种情况是自由能全部来自与晶格中各种链型联结的熵。在这种情况下，温度对 结构没有影响，并且称这种溶剂为"无热的"。无热的溶剂是良好溶剂特别简单的实例。大多数情况下，参数5C是正的，如de Gennes， R G. in, Scaling Conceptsin Polymer Physics, First ed. p. 72: Cornell University Press (1979)戶斤i己述6勺。如果 溶剂性能是十分差的，链将会完全地沉淀析出溶液。还可以通过溶液温度的操 作获得这种效应。一旦聚合物溶液的浓度是足够高的，可以通过用第二溶剂替换至少一部分 第一溶剂达到溶剂性能的调整，其迫使链间相互作用与链内相互作用一样。一 旦发生物理交联，后面良好溶剂的存在，其能自然地溶胀游离聚合物，通过物 理交联来平衡。现在把具有链间联结的聚合物链拘束在某一个牵制点。因此当 聚合物溶剂化和拉伸时，它变得更不成形并且迫使其伸展。这是聚合物链溶解 和变形的链的张力之间的竟争，赋予了凝胶它们的有趣的力学性能。此外，在 一定条件下聚合物链可以离子化，从而产生电荷。相邻的相似电荷将会由于静 电排斥导致进一步的溶胀。这是赋予自然软骨(胶原蛋白和氨基多糖)它的高 模量并且高吸湿性的特'1"生的部分机理。无论通过冰冻-熔化技术还是溶剂操作方法形成水凝胶，在两种情况中如果 形成的水凝胶，没有任何额外的来自辐射的共价键形成，升高到高于物理联结 的熔点(大约80°C),水凝胶恢复为溶液并且没有重组，即使当冷却到室温的 时候。这种特征在PVA文献中记述为"热致可逆的"，因为PVA凝胶可以通过单 独加热容易地恢复到PVA溶液。为了重新形成水凝胶，必须使用上述的两种技 术之一，例如，水冻-熔化技术，重建结晶区的物理联结。可以使本发明的PVA水凝胶具有宽范围的力学性能，诸如从非常低到适当 高的压缩模量。最终模量的临界值是存在于前体凝胶的物理联结数目。大量的 物理联结用作减少辐射引发的交联总量，降低材料的最终模量。因此，具有相 对弱的物理联结的前体凝胶生成更强的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。这种 现象允许通过前体凝胶中物理联结的调节控制最终材料的性质。可以控制在共价交联的乙烯基聚合物水凝胶中的孔隙率和孔径，因为熔融 步骤除去物理联结，留下可调节的体积空隙。这是不可能通过直接辐射PVA溶 液控制的。此外，当该过程完成时，由于辐射过程它们将会是内部消毒的。聚乙烯醇可以从聚醋酸乙烯酯通过使用连续法醇解来制造。通常将聚乙烯
醇分为"全水解的"和"部分水解的"类型，取决于多少摩尔百分比的残余乙酸酯 基团残留在分子中。通过改变聚醋酸乙烯酯的聚合度和它的水解度(皂化)，可 以提供许多不同的等级。典型地，用于本发明实际应用的合适的聚乙烯醇具有大约80-100百分比的水解度(皂化)，优选大约95-99.8百分比。用于本发明实 际应用的合适的聚乙烯醇的聚合度在大约100到大约50,000范围之内，优选大 约1，000到大约20,000。PVA凝胶中的交联可以或者是共价(化学的)交联或者是物理联结(物理的)。典型地通过化学改性，或通过辐射形成共价交联。 一般而言，e凝胶的形 成包括混合乙烯基聚合物溶液与胶凝剂的步骤，其中所得的混合物具有比乙烯 基聚合物溶液高的弗洛里交互作用参数。在本发明中，可以使用共价和物理联 结两者，因为最初的物理联结的前体凝胶将会通过辐射共价交联。形成共价交联的辐射的使用具有一些与化学交联相比的优点。经常通过活 性的金属盐类或醛的加入并且使体系受到热辐射来施行化学交联。例如，可以 通过添加(二)异氰酸酯，尿素-/苯酚-/三聚氰胺-树脂，环氧树脂，或(聚)醛施行交联。然而，用于化学交联的这种试剂的使用可能留下降低PVA水凝胶生 物相容性的残留物。通过溶液中聚合物的辐射形成交联是一种用于生成生物医学用途的水凝 胶的合适的方法。经由电离源的交联提供了适宜的反应控制，较低数量的不必 要的过程(例如单体到聚合物链侧面的同种移植)和产生适合于几乎没有额外 加工或提纯而使用的最终产物。辐射和灭菌步骤经常可以结合。作为此处使用的，"冻凝胶"是指一种PVA凝胶，其由PVA溶液降至-1(TC 接着恢复至低于凝胶熔点的温度的一次或多次循环形成。作为此处使用的，"e 凝胶"是指一种水凝胶，其通过包括混合乙烯基聚合物溶液与胶凝剂的步骤的方 法生成，其中所得的混合物具有比乙烯基聚合物溶液高的弗洛里交互作用参数。作为此处使用的，"辐射凝胶"是指一种聚乙烯醇凝胶，其中已经使用辐射 以在相邻的具有物理联结的PVA链之间形成共价4定，接着是加热水凝胶高于水 凝胶结晶相内的物理联结的熔点的步骤。
作为此处使用的，"凝胶化"是指从溶液形成3维宏观尺度网络。"溶胀"是 当形成的凝胶置于凝胶的良好溶剂中时产生的体积增加。凝胶溶胀程度取决于 溶剂的性质和网络形成度(交联密度)。图6和7是本发明方法的优选方案的流程图。在优选方案中，本发明提供 一种生成共价交联的乙蹄基聚合物水凝胶的方法，步骤包括提供具有结晶相的 物理交联的乙烯基聚合物；将物理交联的乙烯基聚合物水凝胶暴露于适量的电 离辐射，其提供有效形成共价交联的大约l-l，000kGy范围内的辐射剂量；和通 过将辐射的乙烯基聚合物水凝胶暴露在高于物理联结结晶相熔点的温度下，除 去物理联结以生成共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。在优选方案中，提供具有 结晶相的物理联结的乙烯基聚合物水凝胶的步骤包括提供含有溶于溶剂的乙 烯基聚合物的乙烯基聚合物溶液；加热乙烯基聚合物溶液到高于乙烯基聚合物 物理联结熔点的温度；引发乙烯基聚合物溶液的凝胶化；和控制凝胶化率以在 乙烯基聚合物水凝胶中形成物理联结。在优选方案中，乙烯基聚合物选自聚(乙 烯醇)，聚(醋酸乙烯酯)，聚(乙烯基丁缩醛)，聚(乙烯基吡咯烷酮)和其混 合物。优选，乙烯基聚合物是聚(乙烯醇)。在优选方案中，乙烯基聚合物溶液的溶剂选自去离子水、曱醇、乙醇、二 曱基亚砜和其混合物。在优选方案中，将辐射的乙烯基聚合物水凝胶浸入选自 去离子水、曱醇、乙醇、二曱基亚砜和其混合物的溶剂中，同时暴露于高于熔 点的温度下。在水中将聚(乙烯醇)(105g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10%到20% 的浓度。将溶液浇铸成薄片(4mm)并且经受浸入-21。CNaCl/冰浴8小时，然 后使它们在室温下熔化4小时的一次循环。然后在水合状态用电子束以0， 25, 或100kGy辐射样品。然后将一些得到的凝胶升至80。C以熔化冰冻-熔化产生的 结晶。在37。C下蒸馏水中以lHz实施动态力学分析。根据本发明的优选方案，DMA测试所得的储能模量显示在图8中。图8 是10-20重量百分比水的PVA水凝胶(l(T5 g/mole， 93°/。+水解)的动态力学分
析结果的图解说明，PVA水凝胶浇铸成薄片(4 mm)并且经受一次冰冻-熔化 循环，循环是在浸入-21摄氏温度NaCl/冰浴8小时，然后将它们在室温下熔化 4小时。然后在7jc合状态用电子束以0， 25，或100kGy辐射样品。然后将一些 得到的凝胶升至8(TC以熔化通过冰冻-熔化循环产生的结晶。在37。C下蒸馏水 中以1Hz实施动态力学分析。组1 -对照物(0kGy)，组2-25kGy,组3-100kGy。 "熔化，，样品的储能模量的下降归因于由于冰冻熔化热可逆物理联结的失去。对 于0kGy辐射的样品没有熔化数据显示，因为这些材料在熔化时完全离解。结果表明前体凝胶的逐渐加强的辐射增加了压缩模量。然而，物理联结熔 去后，如果不用至少100kGy辐射它们，凝胶具有比前体凝胶低的模量。熔去 后，用10或20%PVA的前体凝胶起始的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的力 学性能不存在差异。DMA测试，强烈交联的前体凝力交-方法在水中制备聚(乙烯醇)(105 g/mole; 93%+水解)的溶液为10%和20%之 间的浓度。将溶液浇铸成薄片(4 mm)并且经受四次冰冻-熔化循环，循环是 浸入-21。CNaCl/冰浴8小时，然后在下次循环之前使它们在室温下熔化4小时。 然后在水合状态用电子束以0， 25，或100kGy辐射样品。然后将一些得到的凝 胶升至80。C以熔化水冻-熔化产生的结晶。在37。C下蒸馏水中以1Hz实施动态 力学分析。根据本发明的优选方案，DMA测试所得的储能模量显示在图9中。图9 是10-20重量百分比水PVA水凝胶(l(T5 g/mole， 93%+水解)的动态力学分析 结果的图解说明，PVA水凝胶浇铸成薄片(4 mm)并且经受四次水冻-熔化循 环，循环是浸入-21摄氏温度NaCl/冰浴8小时，然后将它们在室温下熔化4小 时。然后在水合状态用电子束以0, 25，或100kGy辐射样品。然后将一些得到 的凝胶升至80。C以熔化通过冰冻-熔化循环产生的结晶。在37。C下蒸馏水中以 1Hz实施动态力学分析。组1-对照物(0kGy)，组2-25kGy,组3-100kGy。"熔 化"样品的储能才莫量的下降归因于由于水冻熔化热可逆物理联结的失去。对于 OkGy辐射的样品没有熔化数据显示，因为这些材料在熔化时完全离解。出现在 这个图中的数据证明冰冻-熔化循环次数(可能与包含物理联结的PVA的数量 相关)降低了辐射的净效率。经受一次冰冻熔化循环和100kGy的10%的PVA 凝胶具有熔融后200 kPa的模量(图8)。对经受四次水冻熔化循环的10% PVA 凝胶前体施行相同的过程得到90kPa的模量。因此，在前体凝胶中物理联结越 强，通过辐射引发的化学交联率越低。这个结果也显示出可以首先通过在物理 联结中产生梯度(例如通过PVA凝胶的差动脱水)然后使前体凝胶经受均勻照 射来产生梯度凝胶的可能性。最终的凝胶将具有与在前体凝胶中形成的方向相 反的在交联中的梯度。实施例1使用均匀照射分布状态辐射圆柱状的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。在 水中将聚(乙烯醇)(105g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10%的浓度。将溶 液浇铸成薄片(4mm )并且经受在-2rC浸入NanCl/水浴8小时然后使它们在室 温下熔化的一次冰冻-熔化循环。从片上剪下板以形成圆柱状的板。然后在水合 状态通过电子束以100kGy辐射样品。然后将一些得到的凝胶升至80。C以熔融 冰冻-熔化产生的结晶。记录凝胶的溶胀率以了解方法对交联密度的影响。图10和11显示了圆柱状的PVA板，其是在辐射之前和之后10%PVA溶液 通过一次冰冻熔化生成的。图10显示了四个圆柱状的PVA水凝月交210, 220, 230和240的阵列200，其包含由单次冰冻-熔化循环形成的10% PVA。在水中 将聚(乙蹄醇)(105 g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10%的浓度。将溶液浇 铸成薄片(4mm )并且经受在-21。C浸入NanCl/冰浴8小时然后使它们在室温下 熔化的一次冰冻-熔化循环。从片上剪下板以形成圆柱状的板。图11显示了两个圓柱状的PVA水凝胶260和270的阵列250,其包含根据 本发明的优选方案，由单次冰冻-熔化循环接着辐射形成的10%PVA。在水中将 聚(乙烯醇)(105g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10%的浓度。将溶液浇铸 成薄片(4mm)并且经受浸入-21。CNanCl/冰浴8小时，然后使它们在室温下炫
化的一次冰冻-熔化循环。从片上剪下板以形成圆柱状的板。然后在水合状态通过电子束以100kGy辐射样品。表1给出了凝胶在辐射融化步骤之前和之后的重量溶胀率。所有的溶胀测 定在23。C蒸馏水中施行。溶胀取决于溶剂，温度和水凝胶的交联密度。在相同 的温度用相同的溶剂获得的类似的重量溶胀率表明辐射之后残留类似的交联密 度，即使已经通过熔融步骤除去物理联结。表 1. PVA 溶 胀 率前体水凝胶PVA6.0共价交联乙烯基聚合物水凝胶5.8因为事实上熔融前后溶胀率没有变化，辐射和熔融PVA冻凝胶的方法看来 似乎用稳定的共价交联替换了热不稳定的物理联结。在这种情况下，保持了最 终的凝胶的原来的溶胀率。这表明熔融用来解除物理联结但是没有导致PVA材 料太多损失。因此，肯定有实质上的共价交联从而增强了弱的物理交联。实施例2这个实施例证明了保持特定形状的冰冻-熔化的凝胶的辐射引起形状的"记 忆性"。在水中将聚(乙燁醇)(105 g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10wt.% 的浓度。将溶液倒入0.25"内径的软管。密封每段管的末端，把管蜷曲成螺旋形， 和通过浸入-2rC下NaCl/冰浴8小时，然后使它们在室温下熔化4小时，螺旋 形物经受了一次水冻-熔化循环。然后在水合状态用电子束以100kGy的辐射剂 量辐射样品。然后将一些得到的凝胶升至80。C以熔化通过冰冻-熔化处理而生成 的物理联结。图12显示了由包含10% PVA的PVA水凝胶310形成的蜷曲300，其在物 理联结熔融之后显示出蜷曲形状的记忆。在水中将聚(乙烯醇)(105 g/mole; 93%+水解)的溶液制备为10wt.。/。的浓度。将溶液倒入0.25"内径的软管。密封 每段管的末端，把管蜷曲成螺旋形，和通过浸入-2rC下NanCl/冰浴8小时，然
后使它们在室温下熔化4小时，螺旋形物经受了一次水冻-熔化循环。然后在水 合状态用电子束以100kGy辐射样品。然后将一些得到的蜷曲凝胶升至80。C以 熔融冰冻-熔融产生的联结。蜷曲的凝胶可以拉伸成直杆，但是在解除施加的拉 力时恢复它们的蜷曲状态。合适尺寸的椿曲可以通过套管或腔管插入推间的空 间以替换髓核。实施例3下列实施例证明电子束的梯度和离散屏蔽两者都可用于操纵PVA共价交 联的乙烯基聚合物水凝胶的最终性质。图13显示了具有各种类型的屏蔽以引起 共价交联中的空间梯度的PVA板的三个组。图13显示了将要经受电子束辐射 的封装的PVA板的阵列400，其中板410, 420没有受到屏蔽，板430, 440受 到梯度屏蔽和板450， 460受到阶跃屏蔽。图14A显示了由单次冰冻-熔化循环 然后在熔融之前在水合状态用电子束以100kGy辐射形成的连续梯度PVA水凝 胶510。箭头520指向共价交联增加的方向(较高的接受剂量)。图14B显示了 熔融后的图14A所示相同的连续梯度PVA水凝胶510,具有指向共价交联方向 增加的箭头520 (较高的接收剂量)，其中方框530， 540指出了评估溶胀比的 位置。注意随着物理联结的熔化透明度增加。表2.连续梯度共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的溶胀率样品位置溶胀率低屏蔽(位置530，图14B)6.9中等屏蔽(位置540，图14B)11.9高屏蔽N/A (溶解)这些结果表明可以在电子束过程期间利用梯度屏蔽获得在共价交联中的梯 度。较少的屏蔽导致较高的交联，如较低溶胀率所指出的。实施例4
辐射物理联结的PVA水凝胶，同时在中心放置铝板来屏蔽，以生成在水凝 胶的屏蔽和暴露区域之间辐射剂量的阶跃变化。可以使用屏蔽以交联具有辐射 交联阶跃差异的PVA板。在该实施方案中，屏蔽由具有均匀密度和厚度的材料 组成。在其它实施方案中，屏蔽的不同位置可以具有不同的厚度或不同的密度 和形状以确定减弱辐射效果的区域和程度。材料会与屏蔽片的厚度成比例的阻 碍辐射(电子束或Y)。辐射交联后，可以使凝胶保持在高温下以熔化物理联结 生成具有共价交联梯度的PVA水凝胶。图15A显示了由单次水冻-熔化循环然后在熔融之前在水合状态用电子束 以100kGy辐射形成的阶跃梯度PVA水凝胶610。环620指出了在辐射期间掩 模(铝板)的位置。图15B显示了熔融后的图15A所示相同的阶跃梯度PVA 水凝胶610,其中方框630, 640指出了评估溶胀比的位置。表3.阶跃梯度共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的溶胀率样品位置溶胀率没有屏蔽(位置630，图15B)5.9屏蔽的(位置640,图15B)12.2这个实施例证明通过用离散，均一的材料屏蔽，能够在共价交联的乙烯基 聚合物水凝胶的材料性质中产生突变。未屏蔽的区域溶胀是屏蔽区域的一半， 表明共价交联数目的明显增加。实施例5制造适用于隐形眼镜材料的PVA共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。通常， 在水溶液中制备的水冻-熔化的冻凝胶不生成明显的凝胶(图16)。此外，已知 PVA凝胶具有差的可渗透性(渗透性是任何隐形目艮镜材料的一般要求)。图16 显示了在辐射和熔融之前的PVA水凝胶阵列700，其中样品710是由单次冰冻 -熔化循环形成的10%的PVA水凝胶，样品720是由单次水冻-熔化循环形成的 20%的PVA水凝胶，样品730是由四次冰冻-熔化循环形成的10%的PVA水凝
胶，样品740是由四次水冻-熔化循环形成的20。/。的PVA水凝胶，和提供一枚 美国美分750作为比例尺。然而， 一旦冻凝胶被辐射并且熔去物理联结，它们中的一些变得非常透明(图n)。同样，因为已经除去庞大的水冻-熔化结晶，它们的渗透性也应当大 大地增强。这种材料可以用于隐形眼镜。因为通过不同加工步骤制造的一些凝 胶是透明的，很可能可以制造具有一个孔隙率范围的透镜。图17显示了在辐射和熔融(在80。C浸入去离子水)之后的PVA水凝胶的阵列800，其中样品810 是由单次水冻-熔化循环和25kGy辐射形成的10%的PVA水凝胶，样品820是 由单次冰冻-熔化循环和25kGy辐射形成的20%的PVA水凝胶，样品830是由 单次冰冻-熔化循环和100kGy辐射形成的10%的PVA水凝胶，样品840是由单 次冰冻-熔化循环和100kGy辐射形成的20%的PVA水凝胶，样品850是由四次 冰冻-熔化循环和25kGy辐射形成的10%的PVA水凝胶，样品860是由四次水 冻-熔化循环和25kGy辐射形成的20%的PVA水凝胶，样品870是由四次冰冻-熔4b循环和100kGy辐射形成的10%的PVA水凝月交，和才羊品880是由四次冰冻 -熔化循环和100kGy辐射形成的20%的PVA水凝胶。作为选择，可以通过首先 水冻-熔化包含PVA溶液的圓柱体一次或多次，来制造梯度PVA共价交联的乙 烯基聚合物水凝胶。得到的PVA冻凝胶圆柱体可以用各种不同的方式(置入温 和的硅油中，在真空中干燥，在空气中在可控的相对湿度下干燥)脱水，这样 冻凝胶的脱水部分地贯穿圆柱体导致物理联结中的径向梯度。这样可以垂直于 其轴切割所得的材料来制造板并且在随后的再水化的前后辐射。所得的材料(梯 度-脱水-冰冻-熔化共价交联的乙烯基聚合物水凝胶)应当在外面是柔软的和在 中间是坚硬的。用这样的方法产生的核植入物将会间隔-填充内部圓盘，并且当 可控的承重量传递到该体环时承载负重。可以通过进行脱水的长度来控制模量 改变的深度。对于在空气中改变相对湿度脱水的样品，可以经由曝露时间和湿 度来控制深度和凝胶外部的最终模量。PVA水凝胶可以用于药物输送应用。所期望的药物输送材料的特性是能够 控制药物释放速率，经常是通过控制材料中的孔径。典型地，期望零-极(zero-order)的药物释放速率以消除爆炸效应。为了实现到这一点，典型的方 法是生成只有在与要处理的组织交界面的表面上限制扩散的材料。然而，本发 明可以提供不仅能调整孔径而且能调整孔径的梯度。如上所述制造PVA水溶液 和浇铸成薄膜。然后浇铸的凝胶冰冻-熔化循环一次或多次，以生成变化的物理 联结密度，其取决于循环次数。冻凝胶维持浇铸态，然后用l-1000kGy辐射。 然后将凝胶浸于8(TC的DI中以除去物理联结。如上所指出的，随着水冻-熔化循环次数气孔增加尺寸。人们认为，从冰晶中 作为杂质排除聚乙烯聚合物，并且逐渐地"体积排除"成为渐增地聚乙烯聚合物 富集区域。正如所料，孔径随着聚乙烯聚合物的浓度降低而增加。气孔尺寸的梯度制备如下。如上所述制造PVA水溶液并倒入薄膜铸件。铸 件冰冻-熔化循环1到8次以生成物理联结。熔化的冻凝胶维持在铸件中，然后 部分地脱水(用任何方法)。然后可以在梯度模具中以1到1000kGy辐射它们。 然后将凝胶浸于80。C的DI中以除去物理联结。只要材料升温至高于它的熔点， 屏蔽辐射的区域将具有低至没有联结点，和将会因此在该区内具有留下的气孔。 取决于梯度模具的尺寸，可以产生纳米到毫米的尺寸。除非陈述其效果，不应当将权利要求理解为限制于所述次序或元素。因此， 落入权利要求及其等效的范围和精神之内的所有实施方案均是如本发明所要求 保护的。本发明进一步的涉及1. 一种制造共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的方法，其步骤包括提供具有结 晶相的物理交联的乙烯基聚合物；将物理交联的乙烯基聚合物水凝胶暴露于适 量的电离辐射，其提供有效形成共价交联的大约l-l，000kGy范围内的辐射剂量； 和通过将辐射的乙烯基聚合物水凝胶暴露在高于物理联结结晶相熔点的温度 下，除去物理联结以生成共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。2. 项目l的方法，其中提供具有结晶相的物理联结的乙烯基聚合物水凝胶的步供乙烯基聚合物溶液，其含有溶于溶剂的乙烯基聚合物； 加热乙烯基聚合物溶液到高于乙烯基聚合物的物理联结熔点的温度；引发乙烯 基聚合物溶液的凝胶化；和控制凝胶化率以在乙烯基聚合物水凝胶中形成物理 联结。3. 项目l的方法，其中乙烯基聚合物选自聚(乙烯醇)，聚(醋酸乙烯酯)，聚 (乙烯基丁缩醛)，聚(乙烯基吡咯烷酮)和其混合物。4. 项目l的方法，其中乙烯基聚合物是高水解的大约50kg/mol到大约300kg/mo1 分子量的聚(乙烯醇)。5. 项目1的方法，其中乙烯基聚合物是高水解的大约100kg/mol分子量的聚(乙6. 项目1的方法，其中乙埽基聚合物是具有大约80-100百分比水解度的聚(乙 烯醇)。7. 项目1的方法，其中乙烯基聚合物是具有大约95-99.8百分比水解度的聚(乙烯醇)。8. 项目1的方法，其中乙烯基聚合物是具有大约100到大约50,000聚合度的聚 (乙烯醇)。9.项目1的方法，其中乙烯基聚合物是具有大约1，000到大约20,000聚合度的聚(乙烯醇)。10. 项目2的方法，其中乙烯基聚合物溶液是大约0.5-50重量百分比的聚(乙 烯醇)溶液，基于溶液的重量。11. 项目2的方法，其中乙烯基聚合物溶液是大约1-15重量百分比的聚(乙烯 醇)溶液，基于溶液的重量。12. 项目2的方法，其中乙烯基聚合物溶液是大约10-20重量百分比的聚(乙烯 醇)溶液，基于溶液的重量。13. 项目l的方法，其中电离辐射是y射线或J3粒子。14. 项目1的方法，其中辐射剂量是大约l-l,000kGy。15. 项目l的方法，其中辐射剂量是大约50-1，000kGy。16. 项目1的方法，其中辐射剂量是大约10-200kGy17. 项目l的方法，其中辐射剂量率是大约0.1-25kGy/min。18. 项目l的方法，其中辐射剂量率是大约l-10kGy/min。19. 项目l的方法，其中辐射剂量是在最优辐射剂量的20%以内。20. 项目l的方法，其中辐射剂量是在最优辐射剂量的10°/。以内。21. 项目l的方法，其中辐射剂量是在最优辐射剂量的7%以内。22. 项目l的方法，进一步的包括提供一种辐射掩模。23. 项目22的方法，其中辐射掩模是阶跃掩模。24. 项目22的方法，其中辐射掩模是梯度掩模。25. 项目l的方法，其中乙烯基聚合物溶液的溶剂选自去离子水、曱醇、乙醇、 二甲基亚砜和其混合物。26. 项目l的方法，其中辐射的乙烯基聚合物水凝胶浸入选自去离子水、曱醇、 乙醇、二曱基亚砜和其混合物的溶剂中，同时暴露于高于熔点的温度。27. 项目2的方法，进一步包含使乙烯基聚合物溶液经受至少一次水冻-熔化循 环的步骤。28. 项目2的方法，进一步包含混合乙烯基聚合物溶液与胶凝剂的步骤，其中 所得的混合物具有比乙烯基聚合物溶液高的弗洛里交互作用参数。29. 项目2的方法，进一步包含使乙烯基聚合物水凝胶脱水的步骤。30. 项目l的方法，其中基本上除去所有的物理联结。31. 项目l的方法，其中除去大约百分之一到大约百分之九十的物理联结。32. 根据项目1的方法制备的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。33. —种制造共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的方法，包括步骤 提供乙烯基聚合物溶液，其包含溶于溶剂的乙烯基聚合物；加热乙烯基聚合物溶液到高于乙烯基聚合物的物理联结的熔点的温度； 引发乙烯基聚合物溶液的凝胶化；控制凝胶化率以在乙烯基聚合物水凝胶中形成晶体物理联结；和将物理联结的乙烯基聚合物水凝胶暴露在有效生成共价交联的大约l-l;000kGy剂量的电离辐射下;和
熔化溶剂中的乙烯基聚合物水凝胶来除去物理联结，从而制造共价交联的 乙烯基聚合物水凝胶。34. 项目33的方法，其中基本上除去所有的物理联结并且共价交联的乙烯基聚 合物水凝胶基本上没有物理联结。35. 项目33的方法，其中除去大约百分之一到大约百分之九十的物理联结。36. 根据项目33的方法制备的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。37. —种制品， 包括项目36的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。38.项目37的制品，选自用于活化剂输送装置，承载整形外科的植入物，绷带， 贯穿皮膜的药物输送装置，海绵体，抗粘合材料，人造玻璃体液，隐形眼镜， 乳房填充物，展幅机和非承载人造软骨。
权利要求
1.一种制造共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的方法，包括步骤a.)提供具有结晶相的物理联结的乙烯基聚合物水凝胶；b.)将该物理联结的乙烯基聚合物水凝胶暴露于提供了有效形成共价交联的辐射剂量的电离辐射；和c.)通过供给断裂要除去的物理联结的足够的能量，选择性地除去至少部分来自步骤a.)的物理联结。
2. 根据权利要求l的方法，其中根据步骤a.)提供具有结晶相的物理联结的 乙晞基聚合物水凝胶的步骤，其包括步骤al.)提供乙烯基聚合物溶液，其包含溶于溶剂的乙烯基聚合物；a2.)加热乙烯基聚合物溶液到高于乙烯基聚合物的物理联结的炫点的温度；a3.)引发乙烯基聚合物溶液的凝胶化；和a4.)选择性地控制凝胶化率以在乙烯基聚合物水凝胶中形成晶体物理联结。
3. 根据权利要求2的方法，其中步骤a3和a4的凝胶化包括使乙烯基聚合 物溶液经受至少 一次水冻-熔化循环。
4. 根据权利要求2或3的方法，其中步骤a3和a4的凝胶化包括混合乙烯 基聚合物溶液与胶凝剂，和其中所得的混合物具有比乙烯基聚合物溶液高的弗 洛里交互作用参数。
5. 根据权利要求2， 3或4的方法，其中步骤a3和a4的凝胶化包括使乙 烯基聚合物溶液脱水。
6. 根据任一项前述权利要求的方法，其中步骤b.)的电离辐射包括y射线和 /或P粒子。
7. 根据任一项前述权利要求的方法，其中步骤b.)的辐射剂量是l-l，OOOkGy。
8. 根据任一项前述权利要求的方法，其中辐射剂量是在最适辐射剂量的 20%以内。
9. 根据任一项前述权利要求的方法，其中在步骤b.)中使用辐射掩模。
10. 根据权利要求9的方法，其中辐射掩模是阶跃掩模和/或梯度掩模。
11. 根据任一项前述权利要求的方法，其中在步骤c.)中除去1%到100%的物理联结。
12. 根据任一项前述权利要求的方法，其中在步骤c.)中通过将辐射的乙烯 基聚合物水凝胶暴露于高于物理联结结晶相熔点的温度下来供给能量。
13. 根据任一项前述权利要求的方法，其中在步骤c.)中通过电磁辐射，特 别是通过微波辐射，和/或通过超声波供给能量。
14. 才艮据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物选自聚(乙烯醇)， 聚(醋酸乙烯酯)，聚(乙烯基丁缩醛)，聚(乙烯基吡咯烷酮)和其混合物。
15. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物的溶剂是极性溶剂。
16. 才艮据任一项前述权利要求的方法，其中步骤c.)的乙烯基聚合物在能量 供给期间浸于极性溶剂中。
17. 根据权利要求15或16的方法，其中极性溶剂选自水，曱醇，乙醇， 二曱基亚砜和其混合物。
18. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物是高水解的和/或 具有15 kg/mo1到l，500kg/mol的分子量。
19. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物具体是高水解的、 50kg/mol到300kg/mol分子量的聚(乙烯醇)。
20. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物具体是高水解的 l，000kg/mol到l，500kg/mol分子量的聚(乙烯基吡咯烷酮)。
21. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物具有70到100百 分比的水解度。
22. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物是具有80到100百分比水解度的聚(乙烯醇)。
23. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物具有50到200,000 的聚合度。
24. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物是具有100到 50,000聚合度的聚(乙烯醇)。
25. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物溶液是0.5到80 重量百分比的乙烯基聚合物溶液，基于溶液的重量。
26. 根据任一项前述权利要求的方法，其中乙烯基聚合物溶液是0.5到50 重量百分比的聚(乙烯醇)溶液，基于溶液的重量。
27. 通过任一项前述权利要求的方法制备的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。
28. —种制品，包含权利要求27的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶。
29. 权利要求28的制品，选自用于活化剂输送装置，承载整形外科的植入 物，绷带，贯穿皮膜的药物输送装置，海绵体，抗粘合材料，人造玻璃体液， 隐形眼镜，乳房填充物，展幅机和非承载人造软骨。
30. 根据权利要求27的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶作为包覆材料的应用。
全文摘要
本发明提供制备具有优越的物理性能的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶的方法，和用这种方法制备的共价交联的乙烯基聚合物水凝胶组合物，以及包含这种共价交联的乙烯基聚合物水凝胶组合物的制品。制备的水凝胶的物理性能可以通过改变受控参数诸如物理联结的比例、聚合物浓度和应用的辐射量来调整。这种共价交联的乙烯基聚合物水凝胶可以根据加工条件制成半透明的或不透明的，优选透明的。可以通过控制共价交联的量增强制备的乙烯基聚合物水凝胶的物理性能的稳定性。
文档编号C08L29/04GK101111542SQ200580034907
公开日2008年1月23日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月12日
发明者奥图姆·K·穆拉特奥卢, 尼尔斯·A·阿布特, 斯蒂芬·H·斯皮格尔伯格, 杰弗里·W·鲁贝蒂 申请人:齐默有限公司