专利名称：一种用于药物传递释放的光敏微胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于载药聚合物材料技术领域，具体涉及一种可用于药物传递释放的光敏微胶 囊及其制备方法。 技术背景功能性聚合物微胶囊是一类包括各种具有特殊功能的聚合物微胶囊，比如近年来研究 比较多的磁性微胶囊，荧光微胶囊，pH敏感微胶囊，温度敏感微胶囊，以及表面易于修饰 成带有各种官能团的微胶囊等。光敏聚合物微胶囊是一种在特定波长光照射下可解离并释放出负载分子的功能性微 胶囊。由于照射光的可控性及其纯净性，将光作为外部刺激来实现微胶囊所负载的药物的 传递及释放越来越受到人们的重视。光敏聚合物微胶囊在许多领域都具有广泛的应用前 景，如生物医药、材料科学、环境检测、临床医学、基因分析以及细胞成像等。目前关于亚微米级光敏聚合物微胶囊的制备方法还没有报道，少数的光敏胶束的制备 其尺寸都很小，无法真正用于药物分子的传递与控释。本发明中，我们提出了一种简单易行的制备可用于药物传递释放的光敏聚合物微胶囊 的方法，制得的微胶囊形状规整，吃纯均一，在水中分散稳定，且光照条件下的解离可控。 发明内容本发明的目的在于提出一种可用于药物传递释放的光敏聚合物微胶囊及其制备方法。 本发明提出的可用于药物传递释放的光敏微胶囊，其前驱体是一种以丙烯酸酯类单体 为主链，在其上无规分布有亲水性和憎水性光敏基团的两亲性无规共聚物；该前驱体在混 合溶剂中形成粒径大小为亚微米级的光敏微胶囊，在光照条件下可迅速解离并释放出模型 药物分子。本发明提出的上述可用于药物传递释放的光敏微胶囊，由下述方法制备获得-首先由自由基聚合的方法制备得到丙烯酸酯类线形链；然后采用组合催化剂三乙胺和 三甲基胺盐酸盐，催化丙烯酸酯的羟基和2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯的磺酰氯之间的反应，脱 掉盐酸小分子，然后将光敏基团偶氮萘醌接到聚合物主链上；最后滴加选择性溶剂，将沉 淀剂水缓慢滴加到前驱体的有机溶剂中，透析后得到所需的光敏微胶囊。通过对荧光探针 的同步包埋可以模拟光敏微胶囊在光照条件下的药物释放过程并证明其光敏性。
本发明的光敏微胶囊的制备步骤如下(1) 采用自由基聚合方法制备聚丙烯酸酯将丙烯酸酯类单体溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在N2条件下升温至65-75 GC，温度稳定0.5-1小时后加入引发剂偶氮二异丁腈， 反应7-9小时后结束，再将聚合物的DMF溶液滴入到大量的乙醚中，在搅拌下聚丙烯酸 酯类单体将会沉淀出来。溶解沉淀反复2-3次后，将沉淀物放入真空烘箱，干燥；(2) 利用组合催化剂催化磺酰氯与羟基反应取l份由步骤(l)得到的聚丙烯酸酯，在搅 拌条件下重新溶解于DMF中，向溶液中加入1.0-2.0份的三乙胺，0.1-1.0份的三甲基胺盐 酸盐作为组合催化剂，催化羟基与磺酰氯的反应。然后向体系中加入1.02-1.5份的光敏分 子2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯(先溶解于DMF溶剂中)，反应5-6小时，再向体系中加入0.06-1.5 份的中和剂N,N-二甲基乙二胺，以去除体系中过量的2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯，继续反应 8-12分钟后反应结束；将反应物的DMF溶液缓慢滴加到过量的去离子水中，在搅拌条件 下将产物从体系中沉淀出来；将沉淀物溶解沉淀2-3次后放入真空烘箱，干燥；(3) 制备光敏微胶囊并负载模型药物分子:将步骤(2)中所得产物和药物溶解于DMF中， 以缓慢的速度向体系中滴加水；当水的体积占体系总体积的75-85 %时停止滴加，将沉淀 出的药物过滤掉，继续搅拌1.5-2.5小时，用截留分子量为3500的透析袋透析微胶囊的混 合溶液20-25天，即得负载了药物分子的光敏微胶囊。(4) 利用特定波长激光控制光敏微胶囊的解离及模拟药物分子的释放将光敏微胶囊的 纯水分散液置于400 nm波长的激光通路上照射，控制照射时间和强度可以实现微胶囊的 可控解离和模型药物分子的可控释放。本发明中，所用的丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸 羟乙酯或者丙烯酸羟丙酯中的一种。本发明中，所用的中和剂为N,N-二甲基乙二胺，也可以是任何其它单侧带有活泼氢的 伯胺。本发明中，所用的模型药物分子为尼罗红或者其他任何其他憎水性荧光探针分子。本发明中，所用的光源是400 nm波长的激光模块所产生的激光或者滤镜的过滤范围 在365-440 nm的大功率紫外灯所产生的光源。本发明制备的可用于药物传递释放的光敏微胶囊，其粒径可以控制在纳米尺寸到微米 变化，通过控制聚合物前驱体的分子量，光敏分子修饰的百分比，可以制得不同粒径的光 敏聚合物微胶囊。这种微胶囊在光照条件下可以实现受控解离并释放出负载的模型药物分 子。本发明方法简单，原料易得，所制得的光敏微胶囊尺寸分布均一，解离可控。目前国内外尚无光敏聚合物微胶囊用于药物传递释放时，本发明通过制备光敏性两亲
无规共聚物前驱体，并将光敏分子通过组合催化的方法修饰到聚合物主链上的方法，制备 了可用于药物传递释放的光敏聚合物微胶囊。由这种方法制备的微胶囊具有以下特点(1) 在水中分散稳定(2)微胶囊粒径大小可以调节，且粒径呈窄分布。(3)微胶囊具有光敏 性，在特定波长光照射下可迅速解离并释放出负载分子。(4)解离可控。
具体实施方式
实施例l: 在100mL三颈瓶中，加入50mL的N,N二甲级乙二胺(DMF)，然后加 入25g甲基丙烯酸羟乙酯，通N2 30分钟，升温至7()GC，稳定l小时后加入0.5g偶氮二 异丁腈，反应8小时后停止。将产物的DMF溶液缓慢滴加到500 mL的乙醚中，产生比较 粘的白色沉淀。溶解沉淀三次后将沉淀物放入真空烘箱，40GC干燥24小时，得聚甲基丙 烯酸羟乙酯。向100 mL的带有机械搅拌和冷凝管的三颈瓶中，加入15 mL DMF，然后加入2.15 g 聚甲基丙烯酸羟乙酯，高速搅拌直至聚甲基丙烯酸羟乙酯全部溶解，再向体系中加入1.67 g三乙胺和0.16 g三甲基胺盐酸盐。将6.66 g 2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯溶解于40 mL的DMF 中，然后缓慢加入到反应体系中。反应6小时后向体系中加入2.18gN,N-二甲基乙二胺以 除去体系中过量的2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯。继续反应10分钟后反应结束。将产物的DMF 溶液缓慢滴加到300mL的去离子水中，全部滴入后继续搅拌30分钟，然后停止搅拌，静 置沉淀液至产物在混合液面上浮出，将产物溶解沉淀三次后将沉淀物放入真空烘箱，40 QC 干燥24小时。在一个10 mL的样品瓶中，加入1 mLDMF，然后加入10 mg光敏聚合物前驱体得到 10mgmL"的聚合物溶液。然后以缓慢的速度(0.12 mLh—1)向聚合物溶液中滴加4 mL去 离子水。全部滴加完毕后，将分散液转移到截留分子量为3500的透析袋中透析三个星期， 每天换水。三个星期后即可以得到光敏聚合物微胶囊的纯水分散液。实施例2:在100 mL三颈瓶中，加入50 mL的DMF，然后加入25 g甲基丙烯酸羟丙 酯，通N2 30分钟，升温至75^，稳定40分钟后加入0.5 g偶氮二异丁腈，反应9小时后 停止。将产物的DMF溶液缓慢滴加到500mL的乙醚中，产生比较粘的白色沉淀。溶解沉 淀三次后将沉淀物放入真空烘箱，45^干燥20小时，得到聚甲基丙烯羟丙酯。向100 mL的带有机械搅拌和冷凝管的三颈瓶中，加入20 mL DMF，然后加入2.25 g 聚甲基丙烯酸羟丙酯，高速搅拌直至聚甲基丙烯酸羟乙酯全部溶解，再向体系中加入1.77 g三乙胺和0.18 g三甲基胺盐酸盐。将6.76 g 2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯溶解于45 mL的DMF 中，然后缓慢加入到反应体系中。反应5小时后向体系中加入2.08gN,N-二甲基乙二胺以 除去体系中过量的2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯。继续反应10分钟后反应结束。将产物的DMF
溶液缓慢滴加到300mL的去离子水中，全部滴入后继续搅拌30分钟，然后停止搅拌，静 置沉淀液至产物在混合液面上浮出，将产物溶解沉淀三次后将沉淀物放入真空烘箱，40 QC 干燥24小时。在一个10 mL的样品瓶中，加入lmLDMF，然后加入10 mg光敏聚合物前驱体和0.05 mg的尼罗红得到10 mg m1/1的聚合物溶液和0.05 mg mL—1的尼罗红溶液。然后以缓慢的 速度(0.10 mLh—1)向聚合物溶液中滴加4mL去离子水。全部滴加完毕后，将沉淀出的尼 罗红过滤掉，继续搅拌2小时候将分散液转移到截留分子量为3500的透析袋中透析三个 星期，每天换水。三个星期后即可以得到负载有模型药物分子的光敏聚合物微胶囊的纯水 分散液。实施例3: 在100mL三颈瓶中，加入50mL的N，N二甲级乙二胺(DMF)，然后加 入23.5 g丙烯酸羟乙酯，通N2 30分钟，升温至60 QC，稳定50分钟后加入0.5 g偶氮二 异丁腈，反应8小时后停止。将产物的DMF溶液缓慢滴加到500mL的乙醚中，产生比较 粘的白色沉淀。溶解沉淀三次后将沉淀物放入真空烘箱，4()GC干燥24小时，得到聚丙烯 酸羟乙酯。向100 mL的带有机械搅拌和冷凝管的三颈瓶中，加入15 mL DMF，然后加入2.12 g 聚丙烯酸羟乙酯，高速搅拌直至聚甲基丙烯酸羟乙酯全部溶解后，再向体系中加入2g三 乙胺。将6.5g2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯溶解于40mL的DMF中，然后缓慢加入到反应体系 中。在暗黄光条件下反应6小时后向体系中加入2.04gN,N-二甲基乙二胺以除去体系中过 量的2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯。继续反应10分钟后反应结束。将产物的DMF溶液缓慢滴 加到300mL的去离子水中，全部滴入后继续搅拌30分钟，然后停止搅拌，静置沉淀液至 产物在混合液面上浮出，将产物溶解沉淀三次后将沉淀物放入真空烘箱，4()GC干燥24小 时。在一个10 mL的样品瓶中，加入1 mLDMF，然后加入20 mg光敏聚合物前驱体和0.1 mg的荧光素得到20 mg mL"的聚合物溶液和0.1 mg ml/1的荧光素溶液。然后以缓慢的速 度(0.19 mLh—1)向聚合物溶液中滴加4mL去离子水。全部滴加完毕后，将分散液转移到 截留分子量为3500的透析袋中透析三个星期，每天换水。三个星期后即可以得到光敏聚 合物微胶囊的纯水分散液。
权利要求
1、一种用于药物传递释放的光敏微胶囊，其特征在于由下述方法制备获得首先自由基聚合的方法制备得到聚丙烯酸酯线形链，然后采用组合催化剂三乙胺和三甲基胺盐酸盐，催化聚丙烯酸酯的羟基和2-偶氮-1-萘醌-5-磺酰氯的磺酰氯之间的反应，脱掉盐酸小分子，将光敏基团偶氮萘醌接到聚合物主链上，最后滴加选择性溶剂，将沉淀剂水滴加到前驱体的有机溶剂中，透析后即得到所述光敏微胶囊。
2、 一种如权利要求1所述的用于药物传递释放的光敏微胶囊的制备方法，其特征在于具体步骤如下(1) 采用自由基聚合方法制备聚丙烯酸羟乙酯将丙烯酸酯单体溶于DMF中，在N2 条件下升温至65-75QC，温度稳定0.5-1小时后加入引发剂偶氮二异丁腈，反应7-9小时后 结束；再将聚合物的DMF溶液滴入到大量的乙醚中，在搅拌下聚丙烯酸酯会沉淀出来； 溶解沉淀反复2-3次，将沉淀物放入真空烘箱，干燥；(2) 利用组合催化剂催化磺酰氯与羟基反应取l份由步骤(l)制得的聚丙烯酸酯，在搅拌条件下重新溶解于DMF中；向溶液中加入1.0-2.0份的三乙胺、0.1-1.0份的三甲基胺盐 酸盐作为组合催化剂催化羟基与磺酰氯的反应；然后向体系中加入1.02-1.5份的光敏分子 2-偶氮-1-萘醌-5-磺酰氯；反应5-6小时，再向体系中加入0.06-1.5份的中和剂N,N-二甲基 乙二胺或者其它单侧带有活泼氢的伯胺，以去除体系中过量的2-偶氮-l-萘醌-5-磺酰氯；继 续反应8-12分钟后反应结束；将反应物的DMF溶液滴加到过量的去离子水中，在搅拌条 件下产物会从体系中沉淀出来；将沉淀物溶解沉淀2-3次后放入真空烘箱，干燥；(3) 制备光敏微胶囊并负载模型药物分子将步骤(2)所得产物和药物分子溶解于DMF 中，向体系中滴加水，当水的体积占体系总体积的75-85 %时停止滴加，将沉淀出的药物 分子过滤掉，继续搅拌1.5-2.5小时，然后用截留分子量为3500的透析袋透析微胶囊的混 合溶液20-25天，即得负载了药物分子的光敏微胶囊；这里，DMF为N,N-二甲基甲酰胺。
3、 根据权利要求2所述的用于药物传递释放的光敏微胶囊的制备方法，其特征是所 用的丙烯酸酯类单体为甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酸羟乙酯或者丙烯酸 羟丙酯中的一种。
4、 根据权利要求2所述的用于药物传递释放的光敏微胶囊的制备方法，其特征是所用 的模型药物分子为尼罗红或者其他憎水性荧光探针分子。
全文摘要
本发明属于载药聚合物材料技术领域，具体涉及一种可用于药物传递释放的光敏微胶囊及其制备方法。首先通过自由基聚合的方法制备得到高分子量的聚丙烯酸酯线形链，然后通过组合催化剂三乙胺和三甲基胺盐酸盐，催化聚丙烯酸酯的羟基和2-偶氮-1-萘醌-5-磺酰氯的磺酰氯之间的反应，脱掉盐酸小分子后将光敏基团偶氮萘醌接到聚合物主链上，最后通过滴加选择性溶剂法将沉淀剂水缓慢滴加到的前驱体的有机溶剂中，透析后得到光敏微胶囊。该微胶囊在水中分散性很好，尺寸可控，在特定可见光波长的激光照射下可以实现可控解离。本发明方法简单，原料易得，所制得的光敏微胶囊尺寸分布均一，解离可控。
文档编号C08F120/10GK101125930SQ200710044500
公开日2008年2月20日 申请日期2007年8月2日 优先权日2007年8月2日
发明者汪长春, 丰 田 申请人:复旦大学