专利名称：一种可调变相变pH值的嵌段共聚物的制作方法
一种可调变相变pH值的嵌段共聚物
技术领域：
本发明涉及嵌段共聚物合成方法领域，具体地说，是一种可调变相变pH值的嵌段 共聚物。
背景技术：
敏感性单体经过适合聚合、交联得到具有三维网络结构的敏感性高分子，随外界 条件改变(如温度、PH、溶液离子强度和电场强度等发生变化)，其形状、体积和吸水性发生 巨大的变化，产生可逆的物理或化学响应。因此这类高分子材料在医药，生物技术，工业和 环境等方面具有十分重要的应用价值。而其中对温度和pH变化敏感的水溶性高分子材料 在生物医学和药学领域内的应用尤为广泛，如温度敏感型的药物载体，pH敏感型耙向药物 释放载体等等。 N-烷基丙烯酰胺聚合物，尤其是聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)，是人们研究比较 多的温度敏感性高分子。该聚合物在常温下溶于水呈无规线团形态，当水的温度升高超过 低临界溶液温度(LCST)，聚合物发生相变。由于PNIPAM的LCST与人体的生理温度接近，它 们在医学、药物中的应用倍受关注。如果在合成嵌段聚合物时加入pH敏感性的单体可使该 聚合物具有pH敏感性。pH敏感嵌段聚合物可以作为pH靶向药物载体，在癌症的治疗中具 有重要的作用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种可调变相变pH值的嵌段共聚 物。 本发明的构思为采用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与酸性单体甲基丙烯酸(MAA) 以及丙烯酸十八酯(0DA)为原料，合成不同嵌段的共聚物，通过调节三者之间的比例可控 合成不同PH敏感的嵌段共聚物，使得在人体的生理温度范围内，即为在32 3『C内，其相 变pH值在3. 0 7. 0范围内。 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的 —种可调变相变pH值的嵌段共聚物的合成方法，具体步骤为， (1)首先，将单体加入到100ml圆底烧瓶中加入溶剂1，4_ 二氧六环溶解，所述的
单体为NIPAM， MAA和ODA，组分摩尔百分比为NIPAM 85 98%， MAA 1 15%， ODAL 1
5% ;溶剂为单体的质量分数为1% 5% ; (2)然后，加入AIBN，其中，AIBN的质量为单体总质量的O. 05 0. 15%，优选为 0. 1 % ，溶液通入N2的时间5 15分钟，优选为10分钟，在65 75t:下磁力搅拌，搅拌温 度优选为7(TC，搅拌时间为12 18h后，搅拌时间优选为15h，以滴加的方式加入无水乙醚 中得到白色沉淀物； (3)最终，再用四氢呋喃将白色沉淀物溶解，再用无水乙醚再次沉淀出白色沉淀， 重复溶解沉淀3次，得到的产物真空干燥7天，产物为无色透明。
所述的NIPAM是指N-异丙基丙烯酰胺；
所述的MAA是指酸性单体甲基丙烯酸；
所述的ODA是指丙烯酸十八酯；
所述的AIBN是指偶氮二异丁腈；
所述的^是指氮气。
与现有技术相比，本发明的积极效果是 (1)可控合成具有pH敏感的三嵌段共聚物，通过调变嵌段共聚物的配比控制它们 的相变PH值，并使该相变pH值在人体癌变细胞环境pH值附近； (2)这种三嵌段共聚物可以接枝到要脂质体上，使脂质体具有pH靶向性，并且能 够使包裹在脂质体内的药物在不同pH值下释放，这种聚合物接能够增加脂质体的稳定性， 增加了药物在体内的循环时间； (3)本发明制备的嵌段共聚物在生物医学和药学领域中的应用。
图l不同pH下嵌段共聚物(NIPAM : MAA : 0da = 95 : 4 : 1)透射率随温度变 化的关系图； 图2不同温度下嵌段共聚物(NIPAM : MAA : 0DA = 95 : 4 : 1)透射率随pH变 化的关系图； 图3不同pH下嵌段共聚物(NIPAM : MAA : ODA = 96 : 3 : 1)透射率随温度变 化的关系图； 图4不同温度下嵌段共聚物(NIPAM : MAA 化的关系图； 图5不同pH下嵌段共聚物(NIPAM : MAA : 变化的关系图； 图6不同温度下嵌段共聚物(nipam : maa 变化的关系图； 图7本发明的反应的示意图；
图8本发明的嵌段共聚物的结构式；
图9不同pH下嵌段共聚物(NIPAM : MAA : 变化的关系图； 图IO不同温度下嵌段共聚物(NIPAM : MAA 变化的关系图。
具体实施方式
以下提供本发明一种可调变相变pH值的嵌段共聚物的具体实施方式
。
实施例1 将单体NIPAM，MAA，0DA按摩尔比95 : 4 : 1称量加入到100ml圆底烧瓶中加入 适量溶剂1 ， 4- 二氧六环溶解，然后加入AIBN(质量为单体总质量的0. 1 % )，溶液通入N210 分钟，在7(TC下磁力搅拌，15h后以滴加的方式加入无水乙醚中得到白色沉淀物，然后再用
:oda = 96 : 3 : i)透射率随pH变 ODA = 89 : 10 : 1)透射率随温度 :oda = 89 : io : i)透射率随pH
ODA = 82 : 17 : 1)透射率随温度
:oda = 82 : 17 : i)透射率随pH四氢呋喃将白色沉淀物溶解，再用无水乙醚再次沉淀出白色沉淀，重复溶解沉淀3次，得到 的产物真空干燥7天。用核磁共振来分析聚合物的组成，用凝胶色谱测定其分子量。
取合成得到的嵌段共聚物1. 4mg 5份分别溶于50ml pH(6. 4， 6. 6， 6. 8， 7. 0，7. 2) 缓冲溶液中，用紫外分光光度仪测定各个聚合物溶液不同温度(27°C 40°C)下的透射率。 所得结果做透射率随温度变化的关系图(如附图l)以及透射率随PH变化的关系图(如附 图2)。从图2中，可以明显的看出此聚合物的相变pH值约为6.6。
实施例2 将单体NIPAM，MAA，0DA按摩尔比96 : 3 : 1称量加入到100ml圆底烧瓶中加入 适量溶剂1 ， 4- 二氧六环溶解，然后加入AIBN(质量为单体总质量的0. 1 % )，溶液通入N210 分钟，在7(TC下磁力搅拌，15h后以滴加的方式加入无水乙醚中得到白色沉淀物，然后再用 四氢呋喃将白色沉淀物溶解，再用无水乙醚再次沉淀出白色沉淀，重复溶解沉淀3次，得到 的产物真空干燥7天。用核磁共振来分析聚合物的组成，用凝胶色谱测定其分子量。
取合成得到的嵌段共聚物1. 4mg 5份分别溶于50ml pH(5. 99， 6. 09， 6. 24， 6. 47， 6. 80，7. 0)缓冲溶液中，用紫外分光光度仪测定各个聚合物溶液不同温度(27°C 38°C)下 的透射率。所得结果做透射率随温度变化的关系图(如附图3)以及透射率随pH变化的关 系图(如附图4)。从图4中，可以明显的看出此聚合物的相变pH值约为6.09。
实施例3 将单体NIPAM，MAA，ODA按摩尔比89 : 10 : 1称量加入到100ml圆底烧瓶中加入 适量溶剂1 ， 4- 二氧六环溶解，然后加入AIBN(质量为单体总质量的0. 1 % )，溶液通入N210 分钟，在7(TC下磁力搅拌，15h后以滴加的方式加入无水乙醚中得到白色沉淀物，然后再用 四氢呋喃将白色沉淀物溶解，再用无水乙醚再次沉淀出白色沉淀，重复溶解沉淀3次，得到 的产物真空干燥7天。用核磁共振来分析聚合物的组成，用凝胶色谱测定其分子量。
取合成得到的嵌段共聚物1. 4mg 5份分别溶于50ml pH(3. 49， 3. 98， 4. 56， 5. 00， 5. 50)缓冲溶液中，用紫外分光光度仪测定各个聚合物溶液不同温度(27°C 40°C)下的透 射率。所得结果做透射率随温度变化的关系图(如附图5)以及透射率随pH变化的关系图 (如附图6)。从图6中，可以明显的看出此聚合物的相变pH值约为5. 00。
实施例4 将单体NIPAM，MAA，ODA按摩尔比82 : 17 : 1称量加入到100ml圆底烧瓶中加入 适量溶剂1 ， 4- 二氧六环溶解，然后加入AIBN(质量为单体总质量的0. 1 % )，溶液通入N210 分钟，在7(TC下磁力搅拌，15h后以滴加的方式加入无水乙醚中得到白色沉淀物，然后再用 四氢呋喃将白色沉淀物溶解，再用无水乙醚再次沉淀出白色沉淀，重复溶解沉淀3次，得到 的产物真空干燥7天。用核磁共振来分析聚合物的组成，用凝胶色谱测定其分子量。
取合成得到的嵌段共聚物1. 4mg 5份分别溶于50ml pH(3. 01， 3. 50， 3. 98， 4. 56， 5. 00)缓冲溶液中，用紫外分光光度仪测定各个聚合物溶液不同温度(27°C 40°C)下的透 射率。所得结果做透射率随温度变化的关系图(如附图9)以及透射率随pH变化的关系图 (如附图10)。从图10中，可以明显的看出此聚合物的相变pH值约为4.56。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。
权利要求
一种可调变相变pH值的嵌段共聚物，嵌段共聚物的单体为N-异丙基丙烯酰胺NIPAM，酸性单体甲基丙烯酸MAA和丙烯酸十八酯ODA，其特征在于，所述的嵌段共聚物在32～38℃时相变pH为3.0～7.0。
2. 根据权利要求1所述的一种可调变相变pH值的嵌段共聚物，其特征在于，所述的单 体为NIPAM，MAA和ODA，组分摩尔百分比为NIPAM : MAA : 0DA = 95 : 4 : l，所制得的聚 合物的相变pH为6.6。
3. 根据权利要求1所述的一种可调变相变pH值的嵌段共聚物，其特征在于，所述的单 体为NIPAM，MAA和ODA，组分摩尔百分比为NIPAM : MAA : 0DA = 96 : 3 : l，所制得的聚 合物的相变pH为6. 09。
4. 根据权利要求1所述的一种可调变相变pH值的嵌段共聚物，其特征在于，所述的单 体为NIPAM， MAA和ODA，组分摩尔百分比为NIPAM : MAA : 0DA = 89 : 10 : l，所制得的 聚合物的相变pH为5.5。
5. 根据权利要求1所述的一种可调变相变pH值的嵌段共聚物，其特征在于，所述的单 体为NIPAM， MAA和ODA，组分摩尔百分比为NIPAM : MAA : 0DA = 82 : 17 : l，所制得的 聚合物的相变pH为4. 56。
全文摘要
本发明公开了一种可调变相变pH值的嵌段共聚物，采用N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)与酸性单体甲基丙烯酸(MAA)以及丙烯酸十八酯(ODA)为原料，合成不同嵌段的pH敏感共聚物，通过调节三者之间的比例可控合成不同pH相变的嵌段共聚物，使其在人体生理温度范围内的相变pH值可控制在3.0～7.0范围内。本发明的优点三嵌段共聚物可以接枝到脂质体上，使脂质体具有pH靶向性，并且能够使包裹在脂质体内的药物在不同pH值下释放，这种聚合物接能够增加脂质体的稳定性，增加了药物在体内的循环时间。
文档编号C08F220/54GK101747482SQ200810204230
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月9日 优先权日2008年12月9日
发明者周文婷, 安学勤, 沈伟国 申请人:华东理工大学