一类甲硝唑-磺胺衍生物的合成方法技术领域本发明的目的在于提供一类含甲硝唑-磺胺衍生物的合成方法.
背景技术：
甲硝唑具广谱抗厌氧菌和抗原虫的作用，临床主要用于预防和治疗厌氧菌引起的感染，此外还广泛应用于预防和治疗口腔厌氧菌感染.目前甲硝唑还是在市场上的常用药物，但是近年来报道甲硝唑在临床上存在着耐药性和不良反应，如转氨酶升高、伪膜性肠炎、黑色尿、粒细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、血栓性静脉炎、头疼、头晕、共济失调、皮疹等.所以对甲硝唑进行修饰，增强其抗菌作用，减少不良反应，是药物化学领域一个热门课题.磺胺类药物具有多种生物活性，一直是药物化学领域研究的热点，在抗菌、降血压、利尿等方面有广泛应用，但是，该类药物是抑菌剂，而无杀菌作用，易产生耐药性以及经常使用会产生许多不良反应，从而使其应用范围受到了极大的限制.但是由于其易产生抗药性，使用范围已逐渐减小.基于此，本发明将不同磺胺衍生物引入到甲硝唑衍生物中，设计合成合成了一系列结构新颖的甲硝唑-磺胺衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性、更长或更短的残效期等.
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一类甲硝唑-磺胺衍生物的合成方法及用途.本发明的技术方案如下：1.一类甲硝唑-磺胺衍生物的合成，其特征是它有如下通式：一类上述的甲硝唑-磺胺衍生物的合成，它由下列步骤组成：步骤1：由化合物1甲硝唑得到化合物2。步骤2.在搅拌下依次将化合物2、有机溶剂、碱以及羟基苯甲醛加入到反应容器中，在一定的温度下加热反应一段时间(TLC监测反应)，在反应结束后，减压除溶剂或加适量不良溶剂于剩余物中，用有机溶剂萃取，合并有机层用干燥剂干燥，减压蒸除溶剂得粗品，粗品经柱层析提纯得浅黄色色固体3.步骤3.在反应容器中加入适量化合物3和适量的有机溶剂，在一定温度下搅拌使之溶解，然后按适量比例加入磺胺的衍生物，再滴加少量的酸，在适当的温度搅拌反应一段时间(TLC跟踪反应，直至至少一种原料很少甚至没有)，蒸去有机溶剂、向反应物中加适量的水或直接过滤得粗产品，粗品经柱层析或采用适当的有机溶剂重结晶提纯得目标化合物4.具体实施方式实施例一：3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛(化合物3)的制备在搅拌下依次将3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-4-甲基苯磺酸酯(4.0g，12.1mmol)、DMF(150mL)、无水碳酸钾(8.0g，58mmol)、3-羟基苯甲醛(1.9g，15.7mmol)加入到250mL圆底烧瓶中，恒温80℃搅拌反应20小时后(TLC跟踪反应；展开剂：V二氯甲烷∶V乙酸乙酯＝2∶1)，将反应液倒入蒸馏水(300mL)中，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，柱层析(洗脱液：V二氯甲烷∶V乙酸乙酯＝2∶1)得浅黄色固体1.7g.产率51.3％.m.p.41～43℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.95(s，1H，CHO)，7.91(s，1H，CH)，7.96(s，1H，ArH)，7.47～7.05(m，3H，ArH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.64(s，3H，CH3).实施例二：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺(化合物4)的制备在搅拌下依次将化合物4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛(0.25g，0.78mmol)、乙醇(15mL)、磺胺(0.22g，0.78mmol)，冰乙酸(0.3mL)加入到25mL的圆底烧瓶中，在50℃下加热8h(TLC监测反应；展开剂：V二氯甲烷∶V乙酸乙酯＝1∶1)，在反应结束后，减压除去部分溶剂，加入少量蒸馏水，过滤，烘干得橘黄色色固体0.21g，产率66.5％.m.p.195～197℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.52(s，1H，CH)，8.03(s，1H，CH)，7.88～7.03(m，8H，ArH)，7.04(s，1H，NH)，7.02(s，1H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).实施例三：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺噻唑(化合物5)的制备制备方法同实施例二以磺胺噻唑代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率50.0％.m.p.258～259℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.49(s，1H，CH)，8.02(s，1H，CH)，7.85～7.77(m，4H，ArH)，7.29(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.81(d，J＝2.7Hz，1H，CH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).实施例四：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺胺胍(化合物6)的制备制备方法同实施例二以磺胺胍代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率84.3％.m.p.235～237℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.43(s，1H，SO2NH)，8.49(s，1H，CH)，7.85～7.77(m，4H，ArH)，7.29(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.23(d，J＝2.7Hz，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.80(s，3H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).实施例五：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物7)的制备制备方法同实施例二以磺胺二甲基嘧啶代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率64.3％.m.p.235～237℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.02(s，1H，CH)，8.04(s，1H，CH)，8.00～6.75(m，8H，ArH)，6.55(s，1H，CH)，5.95(s，1H，SO2NH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.25(s，6H，CH3).实施例六：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物8)的制备制备方法同实施例二以磺胺二甲基嘧啶代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率63.2％.m.p.207～209℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.12(s，1H，SO2NH)，9.02(s，1H，CH)，8.18(s，1H，CH)，8.04(d，J＝1.95Hz，1H，-CH)，8.00～6.75(m，8H，ArH)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H，CH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.28(s，3H，CH3).实施例七：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺甲噁唑(化合物9)的制备制备方法同实施例二以磺胺二甲基嘧啶代替磺胺，得到橘黄色目标化合物.产率61.8％.m.p.285～287℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.78(s，1H，SO2NH)，9.02(s，1H，CH)，8.18(s，1H，CH)，8.97～7.44(m，8H，ArH)，6.21(s，1H，CH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3).实施例八：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺(化合物10)的制备制备方法同实施例二以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.，产率64.3％.m.p.193～195℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.52(s，1H，CH)，8.03(s，1H，CH)，7.93～7.08(m，8H，ArH)，7.04(s，1H，NH)，7.02(s，1H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).实施例九：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺噻唑(化合物11)的制备制备方法同实施例三以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率68.9％.m.p.148～150℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：12.43(s，1H，SO2NH)，9.95(s，1H，CH)，8.04(s，1H，CH)，7.44～6.54(m，7.40，4H，ArH)，7.19(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.17(s，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.58～6.54(m，4H，ArH)，，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).实施例十：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺胺胍(化合物12)的制备制备方法同实施例四以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率65.9％.m.p.229～231℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：11.43(s，1H，SO2NH)，8.49(s，1H，CH)，7.85～7.77(m，4H，ArH)，7.29(d，J＝5.0Hz，2H，ArH)，7.23(s，1H，CH)，7.02(d，J＝5.2Hz，2H，ArH)，6.80(s，3H，NH)，4.75(t，J＝4.7Hz，2H，-CH2)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H，-CH2)，2.48(s，3H，CH3).实施例十一：3-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物13)的制备制备方法同实施例五以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率71.2％.m.p.226～228℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.02(s，1H，CH)，8.04(s，1H，CH)，8.00～6.75(m，8H，ArH)，6.55(s，1H，CH)，5.95(s，1H，SO2NH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.25(s，6H，CH3).实施例十二：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺二甲基嘧啶(化合物14)的制备制备方法同实施例六以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率62％.m.p.128～130℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.95(s，1H，CH)，8.31(d，J＝5.1Hz，2H，ArH)，8.03(s，1H，CH)，7.66～7.51(m，6H，ArH)，7.34(s，1H，SO2NH)，6.95(s，1H，CH)，6.88(s，1H，CH)，4.74(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H，-CH2)，2.55(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3).实施例十三：4-(3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛)缩-磺胺甲噁唑(化合物15)的制备制备方法同实施例七以3-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛代替4-(2-(2-甲基-5-硝基-1-咪唑)乙氧基)-苯甲醛，得到橘黄色目标化合物.产率65.7％.m.p.88～90℃；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.31(s，1H，CH)，8.04～7.83(m，4H，ArH)，7.63(s，1H，CH)，7.33～6.74(m，4H，ArH)，6.55(s，1H，CH)，5.95(s，1H，SO2NH)，4.74(t，J＝4.92Hz，2H，-CH2)，4.45(t，J＝4.92Hz，2H，-CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.23(s，3H，CH3).