专利名称：一种聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法
技术领域：
本发明涉及聚氨酯领域，特别涉及聚氨酯嵌段共聚物、其制备方法及其纳米水凝胶的制备方法。
背景技术：
纳米载体(10 200nm)具有“EPR效应”，与其他类型载体相比其在血液中具有更长的循环时间，并且能够优先在血管壁有漏隙的病理性区域(如栓塞及肿瘤组织中)聚集并保留较长时间，形成被动累积，对于癌症的治疗具有许多潜在的优势。由于纳米载体在通过血液循环进入到肿瘤细胞的过程中需要经受多重的环境刺激，如pH、氧化还原环境等，因此，设计对生理环境具有敏感响应性的智能药物控释体系，来实现药物对肿瘤的靶向释放具有非常重要的意义。近几十年来，国内外学者虽然对纳米药物载体做了大量的研究，设计出各种功能的给药体系，但是真正应用于临床的产品还很少。 高分子纳米水凝胶是一类具有纳米尺度的亲水性或双亲性的可溶胀交联网络，在药物传输领域具有高载药能力和高稳定性的优点。通过共价键交联的纳米水凝胶在进入血液循环后不会受到血液稀释的影响，大大提高了载药体系在血液中的稳定性和循环时间，尤其是生物刺激响应的纳米水凝胶能够在特定的生物刺激(如病理组织或细胞内环境)下做出迅速响应，并快速释放药物，提高了纳米载体的被动靶向作用，提高药物的疗效，并降低了药物的毒副作用。因此，生物刺激响应的纳米水凝胶药物载体在智能靶向性药物传递领域具有十分广阔的应用前景。三级胺基团能够对生理相关pH产生迅速的响应，是一类典型的pH敏感功能团；另夕卜，二硫键则能对细胞内外的氧化还原环境变化产生灵敏的响应。因此，将三级胺基团与二硫键共同引入药物释放载体中，对于提高药物载体的智能药物释放能力，提高药物的疗效和降低毒副作用具有十分重要的意义。聚氨酯材料由于具有良好的生物相容性，在生物医学领域具有重要的应用价值。这类材料主要由玻璃化转变温度较高的刚性链段和玻璃化转变温度较低的柔性链段组成嵌段结构。由于软硬链段的热力学不相容性，聚氨酯一般存在微相分离，使材料本身具有良好的力学强度，并且，该微相分离结构与生物膜非常类似，使其具有良好的生物相容性。人们可以通过在合成过程中选择不同软硬链段的结构和比例对材料的分子结构进行调整，从而适应不同应用的需要。尽管可降解聚氨酯在生物医学的各个领域应用广泛，但以其作为药物载体的研究相对较少，并且聚氨酯的本体材料对环境的变化缺乏响应性。对于聚氨酯类材料而言，由于其分子设计自由度较大，理论上能够实现同一个分子链段上带有各种功能性基团和生物活性基团，形成具有多功能的嵌段共聚物胶束和纳米水凝胶，从而在多功能纳米给药体系方面具有良好的应用前景。目前，能同时对生理相关pH与氧化还原环境变化产生迅速响应的聚氨酯纳米水凝胶药物载体材料还未见报道。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种具有pH和氧化还原环境双敏感性的聚氨酯嵌段共聚物，其可经过化学交联得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。本发明提供了一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A嵌段和式(I I)所示的B嵌段
权利要求
1.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段 h3c.0^o^ (t) H H . H H 、/ H H VOO OO OO(II) 所述式(I)中，X为聚合度，11 ^ X ^ 227 ； 所述式(II)中，y和ζ为聚合度，I彡y ^ 79,1 ^ z ^ 84, N—\ CH3Rl 为Tl Χ O H3C CH3 、或;R2 为， '°、戋 ' R3 为 Ik ) S-S ； 所述A嵌段与B嵌段形成ABA嵌段构型的嵌段共聚物，B嵌段占所述嵌段共聚物的重量百分数为10% 90%。
2.一种聚氨酯嵌段共聚物，包括式(I II)所示的A嵌段和式(I I)所示的B嵌段
3.一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤在催化剂作用下，将含有1，2- 二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中预反应后，与聚乙二醇单甲醚反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式(I)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段； 所述含有1，2- 二硫杂环的二醇为反式_4，5- 二羟基-1，2- 二噻烷，所述含有三级胺的二醇为1，4_双(2-羟乙基)哌嗪或1，3-二 [I- (2-羟乙基)-4-哌啶基]丙烷，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或.1，4-环己烷二异氰酸酯； 所述聚乙二醇单甲醚的数均分子量为50(Γ10000 ;所述含有1，2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇单甲醚的质量之比为(I、)(广9);所述含有1，2- 二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(I、)( f 9);所述聚乙二醇单甲醚、含有1，2-二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为(O. 75 I) :1。
4.一种聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤 在催化剂作用下，将聚乙二醇、含有1，2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇、二异氰酸酯在有机溶剂中反应，得到聚氨酯嵌段共聚物，所述聚氨酯嵌段共聚物包括式(I II)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段； 所述含有1，2- 二硫杂环的二醇为反式_4，5- 二羟基-1，2- 二噻烷，所述含有三级胺的二醇为1，4_双(2-羟乙基)哌嗪或1，3-二 [I- (2-羟乙基)-4-哌啶基]丙烷，所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4，4-二环己基甲烷二异氰酸酯或.1，4-环己烷二异氰酸酯； 所述聚乙二醇的数均分子量为50(Γ10000 ;所述含有1，2-二硫杂环的二醇、含有三级胺的二醇和二异氰酸酯的总质量与聚乙二醇的质量之比为(I、)(广9);所述含有.1，2_ 二硫杂环的二醇与含有三级胺的二醇的质量之比为(I、)(1、)；所述聚乙二醇、含有1，2- 二硫杂环的二醇和含有三级胺的二醇的摩尔数之和与二异氰酸酯的摩尔数之比为(O.75 I) :1。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二丁基二月桂酸锡或辛酸亚锡。
6.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与所述二异氰酸酯的摩尔比为(O. I O. 8) :100ο
7.一种聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤 将权利要求I或权利要求2所述的聚氨酯嵌段共聚物溶于有机溶剂后，加入去离子水，得到胶束溶液； 在惰性气体环境中，所述胶束溶液在催化剂作用下反应，得到聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二硫苏糖醇。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与聚氨酯嵌段共聚物中R3的摩尔比为(O. 03 O. 3) =I0
10.根据权利要求7、任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为.12 48h。
全文摘要
本发明提供一种聚氨酯嵌段共聚物包括式(I)或式(III)所示的A嵌段和式(II)所示的B嵌段。所述聚氨酯嵌段共聚物同时含有三级胺基团和1,2-二硫杂环，因此其具有良好的pH敏感性、还原敏感性和独特的两亲性质，pH敏感区间在5.5~7.0之间，能同时对生理相关pH和氧化还原环境变化迅速响应。本发明提供了所述聚氨酯嵌段共聚物的制备方法，该方法简单易行，易于控制。本发明还提供了一种聚氨酯嵌段共聚物纳米水凝胶的制备方法，由于聚氨酯嵌段共聚物分子链中包含的1,2-二硫杂环可发生分子链间交联，而得到纳米水凝胶，该纳米水凝胶可以随着pH和氧化还原环境的改变其自组装形态，稳定性好，具有良好的医学应用前景。
文档编号C08G18/48GK102875772SQ20121040149
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月19日 优先权日2012年10月19日
发明者贺超良, 于双江, 庄秀丽, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所