：本发明涉及一种高选择性氧化二羟甲基吡啶中一个羟甲基的方法，将多个羟甲基取代的吡啶环选择性氧化一个羟甲基为甲醛基。
背景技术：
：在制备一种用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿的药物过程中，需要将式II化合物氧化为式I化合物（式中R为羟基保护基团）：US3700681（实施例1B）记载了一种将式II氧化为式I的方法，用二氧化锰为氧化剂，反应完成后，经过浓缩、硅胶柱层析、重结晶得到收率约20%的目标化合物式I。然而，该方法有诸多缺陷，不适合工业生产：1.选择性不强，吡啶环上的两个羟甲基均被氧化，导致副产物过多；2.收率很低，只有20%；3.后处理麻烦，因为副产物多，需要用硅胶柱层析、重结晶分离产物，成本高，操作不便；4.另外，反应后产生的大量锰盐污染环境。因此，有必要提供一种高选择性氧化羟甲基吡啶为甲醛基吡啶的方法。
技术实现要素：
：本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种适于工业化大规模生产式I化合物的方法，即找到将式II化合物中6位羟甲基氧化为甲醛基选择性更强、效率更高的方法。本发明的技术方案是：一种将式II化合物氧化为式I化合物的方法，其特征是：采用DMP或IBX为氧化剂，原料式II化合物与所述氧化剂的摩尔比为1:1~10，式中R为羟基保护基团。本发明方法的研究过程如下：1、选择氧化剂及其用量是影响氧化反应选择性的核心因素在将羟甲基化合物转变为羰基化合物的氧化反应中，选择性至关重要。而氧化剂及其用量成为影响反应选择性的核心因素。本发明的方法中，所制备的产物式I化合物的R为羟基保护基团，如硅烷基、环烷基或芳香基等。式I和式II中，吡啶环上存在两个羟甲基，对于这种结构，两个羟甲基均可能被氧化，这时就需要特别考虑氧化反应选择性的问题：如何只使右侧的羟甲基被氧化而左侧羟甲基不产生影响。1）对现有技术中的氧化剂进行了改变本发明选择了DMP（1,1,1-三乙氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-酮）或IBX（邻-碘酰基苯甲酸），属于高碘试剂，区别于氧气、异丙醇铝、高锰酸钾、二氧化锰、过氧化氢、重铬酸钾、硝酸、次氯酸钠、单质溴、单质碘等氧化剂。其本身性质温和，且不污染环境，可以适用于工业生产。2）对本方法的氧化剂用量进行了探索研究而通过实验探索后表明，在原料式II与氧化剂DMP或IBX的摩尔比为1：1~10范围内，能够确保这种选择性。实验证明：当式II与与所述氧化剂的摩尔比为1：1~7时，能产生更好的效果。采用1~10倍的DMP或IBX，提高了反应的选择性，表现在更高的收率和更简便的后处理步骤。2、其它反应条件的研究1）反应时间研究表明，本发明的方法中，反应时间可以不特别限定，氧化反应一般进行的较快，并可通过TLC检测到原料不存在后即停止反应，延长反应时间不会对反应产生较大影响。2）反应温度反应温度也不需要特别限定。在10℃～150℃下进行可以使反应更好的进行，适当提高反应温度有助于提高反应速度但并不会使副反应明显增加。3）反应溶剂本发明的方法中，可以选择常用的有机溶剂作为反应溶剂。如使用苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷或DMSO等溶剂，则可以使氧化剂的选择性得到更好的发挥。3、后处理方式操作简便，成本低，特别适于工业化批量生产氧化反应完毕后，产物的分离、后处理采用结晶方式，非常方便，只需要加入疏水溶剂（如乙醚），便可使所需产物结晶，得以分离。而现有技术中需要进行柱层析才能使产物分离，本方法因为选择性好，副产物少，后处理不需要经过柱层析这样费时又高成本的分离方式。本发明的技术效果是：1、反应的选择性高。如对于式II具有两个羟甲基的化合物，可以特定地对其右侧的羟甲基进行氧化，而不影响其他的羟甲基。2、提高了产物收率。本发明的产物收率可以达到50%以上，远高于现有技术中的20%。3、后处理方便。现有技术中需要进行柱层析才能使产物分离，本发明的后处理不需要经过柱层析，只需要用疏水溶剂（如乙醚）进行结晶即可使产物得以分离。4、环境友好。以DMP或IBX替代传统的二氧化锰等含金属的氧化剂，可以减少对环境的污染。具体实施方式:下面用实施例对本发明的技术方案进行进一步说明，但不以任何方式限制本发明。以下各实施例中：1.产物的含量采用HPLC方法检测，检测仪器与条件如下：检测仪器：LC-10ATVP检测条件：色谱柱：LichrospherSi4.6*250mm5um检测波长：254nm流动相：乙腈:水（80:20）流速：2.0ml/min进样量：20μl温度：25℃2、用于检测原料式II是否反应完全的TCL方法中，展开剂为正己烷/乙酸乙酯=3/1。3.原料式II的制备方法为：实施例12-羟甲基-3-苄氧基-6-吡啶甲醛（R为苄基）的制备在反应器中，加入2.6–二羟甲基-3-苄氧基吡啶24.5g（0.1mol）、DMSO425ml，搅拌使原料溶解完全后，分批加入IBX56g（0.2mol），加毕在10～16℃下进行反应，TLC检测到原料消失后，加甲醇使反应淬灭，过滤，滤液浓缩，加入乙醚结晶，得到目标化合物14.1g。摩尔收率57.9%，含量97.2%。实施例22-羟甲基-3-三甲硅氧基-6-吡啶甲醛（R为三甲基硅基）的制备在反应器中，加入2.6–二羟甲基-3-三甲硅氧基吡啶22.7g（0.1mol）、苯800ml，常温下搅拌使原料溶解完全，分批加入IBX196g（0.7mol），搅拌反应，至TLC检测到原料消失后，加甲醇使反应淬灭，过滤，滤液浓缩，加入乙醚结晶，得到目标化合物11.8g。摩尔收率52.3%，含量96.8%。实施例32-羟甲基-3-苄氧基-6-吡啶甲醛（R为苄基）的制备在反应器中，加入2.6-二羟甲基-3-苄氧基吡啶24.5g（0.1mol）、甲苯280ml，搅拌使原料溶解完全，分批加入DMP127g（0.3mol），加毕在40～45℃下进行反应，TLC检测到原料消失后，加甲醇使反应淬灭，过滤，滤液浓缩，加入乙醚结晶，得到目标化合物13.4g。摩尔收率54.6%，含量98.3%。实施例42-羟甲基-3-环戊氧基-6-吡啶甲醛（R为环戊基）的制备在反应器中，加入2.6-二羟甲基-3-环戊氧基吡啶22.3g（0.1mol）、氯仿516ml，搅拌并升温使原料溶解完全，分批加入DMP42.4g（0.1mol），加毕在140～150℃下进行反应，TLC检测到原料消失后，加甲醇使反应淬灭，过滤，滤液浓缩，加入乙醚结晶，得到目标化合物11.4g。摩尔收率51.7%，含量95.6%。实施例52-羟甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基-6-吡啶甲醛（R为叔丁基二甲基硅基）的制备在反应器中，加入2.6–二羟甲基-3-叔丁基二甲基硅氧基-吡啶26.9g（0.1mol）、二氯乙烷623ml，搅拌并升温使原料溶解完全，分批加入IBX280g（1mol），加毕在75～80℃下进行反应，TLC检测到原料消失后，加甲醇使反应淬灭，过滤，滤液浓缩，加入乙醚结晶，得到目标化合物13.5g。摩尔收率50.6%，含量97.7%。表1各实施例反应材料和产物一览