本发明属于医药领域，涉及用于预防或治疗分支杆菌疾病的化合物，具体来说，本发明所述化合物用于预防或治疗结核病。
背景技术：
分支杆菌属种类颇多，有致病性和非致病性两大类。引起人类疾病的有：(1)人型和牛型结核杆菌和几种非典型分枝杆菌所致的感染；(2)麻风病。这些感染多数为慢性感染过程，长期迁延，并有破坏性的组织病变。结核病是由结核分枝杆菌复合群(Mycobacteriumtuberculosiscomplex，简称结核分枝杆菌或结核菌)引起的慢性感染性疾病，可累及全身多器官系统，最常见的患病部位是肺脏，占各器官结核病总数的80-90％；也可以累及肝、肾、脑、淋巴结等器官。主要的传播途径有呼吸道、消化道、皮肤和子宫，但主要是通过呼吸道传播。排菌的肺结核病人痰液干燥后，细菌随尘土飞扬，被他人吸入而引起感染，人体吸入含有结核分枝杆菌的飞沫是否患病主要与吸入结核菌的数量、毒力、人体的抵抗力等多种因素有关。结核病是一种严重危害人民健康的慢性传染病，目前全球有约20亿人被感染，结核菌携带者发病率可占80％，每年新出现结核病患者约800-1000万，并导致300万人死亡。近年来，世界卫生组织、全球结核病药物研发联盟等非政府组织，相关药厂都增加了结核病防治方面的投入，各国政府也都大力支持相关研究。发明于1952年的异烟肼、发明于1965年的利福平使结核病的治疗发生了飞跃。但是，随着这些很好的抗结核药物的使用，在大量结核病人康复的同时，也带来了耐多药结核病的流行问题。当前治疗肺结核病的疗程长，方法复杂，许多患者不能完成治疗，以致该病的耐药性不断增强，成为一个日益严峻的全球性健康威胁。每年全球出现超过50万例新耐药性肺结核病例。WHO抗结核病耐药报告显示：在一般人群中耐药情况已经达到了最高水平，耐多药结核病仍在呈螺旋上升趋势。如该趋势无法及时扭转，耐药性肺结核病将引发无法治愈的疫情。耐多药和广泛耐药结核病很难治愈，对患者的身心健康造成重大伤害，其危害不亚于癌症，几乎是不治之症。更可怕的是被这些患者传染的个体，一旦发病就是耐多药和广泛耐药结核病患者，这对个人、家庭和社会危害极大，也对结核病防治构成了巨大威胁，已成为严重威胁人类健康的重大公共卫生问题和社会问题。目前全世界治疗结核病的一线药物大多仍然依赖于少数几个四、五十年前发明的药物，而二线药物往往价格较贵且相对一线药物效果不甚理想，疗程长、疗效差，不良反应严重。现有治疗药物的局限性，使结核病无异于悬在人类头上的“定时炸弹”，一旦不能有效控制，后果不堪设想。因此，迫切需要一种能够有效防治分支杆菌感染，尤其是有效防治结核病的药物。CN1155585公开了下式表示的化合物具有强效抗革兰氏阳性菌活性，式中，R1表示氢原子、碳原子数为1～6的烷基、卤素原子或卤代烷基，所述卤代烷基为一个或一个以上卤素原子取代的碳原子数为1～6的烷基；R2表示吗啉基、哌啶基、4-苄基哌啶基、4-苯基哌嗪基或4-(4’-甲氧基)苯基哌嗪基；R3表示二酰亚胺基、五元杂环基团，所述的五元杂环基团为咪唑基、噻二唑基、三氮唑基、四氮唑基或苯并三氮唑基。但是该文献并没有提及这些化合物可用来治疗分支杆菌疾病，尤其是结核病。
技术实现要素：
为寻找新的有效药物，本发明人进行了长期艰苦的研究，最终完成了本发明。本发明提供了如下通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药在制备用于预防或治疗分支杆菌疾病中的用途。本发明还提供了一种用于预防或治疗结核病的药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的所述通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药，或其任意组合，以及药用辅剂。本发明还提供了一种预防或治疗结核病的方法，该方法包括给患者施用治疗有效量的所述通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药，或其任意组合，或所述的药物组合物。本发明所述通式I表示的化合物在治疗或预防分枝杆菌感染，尤其是结核杆菌感染，特别是耐药结核杆菌方面具有显著效果。具体实施方式本发明的上述通式I表示的化合物中R1表示羟基、氨基、或取代或未取代的下列基团：C1-C10胺基、二(C1-C10)亚胺基、C1-C10酰胺基、C1-C10酰基亚胺基、二(C1-C10酰基)亚胺基、C1-C10磺酰胺基、C1-C10磺酰氧基、C1-C10烷酰基氧基、五元或六元杂环基团、五元或六元杂环基巯基、苯并杂环基巯基、苯并杂环基；R2表示取代或未取代的五元或六元杂环基团；取代或未取代的C1-C10酰基；或下式基团：其中，R3和R5各自独立地表示H、卤素原子或卤代烷基；R4表示取代或未取代的下列基团：五元或六元杂环、五元或六元杂环基氧基、烷氧基、芳烷基氧基、五元或六元杂环基巯基、苯并杂环基巯基、五元或六元杂环基胺基、苯并杂环基胺基。在优选的情况下，通式I中的R1表示羟基、氨基、C1-C10烷胺基、C1-C10芳香烷基胺基、C1-C10芳香基胺基、二(C1-C10烷基)亚胺基、二(C1-C10芳香基)亚胺基、C1-C10烷基芳香基亚胺基、二(C1-C10芳香烷基)亚胺基、C1-C10烷基酰胺基、C1-C10芳香烷基酰胺基、C1-C10芳香基酰胺基、卤代C1-C10烷基酰胺基、卤代C1-C10芳香烷基酰胺基、卤代C1-C10芳香基酰胺基、C1-C10烷基磺酰胺基、C1-C10芳香烷基磺酰胺基、C1-C10芳香基磺酰胺基、卤代C1-C10烷基磺酰胺基、卤代C1-C10芳香烷基磺酰胺基、卤代C1-C10芳香基磺酰胺基、C1-C10芳香基磺酰氧基、C1-C10烷基磺酰氧基、C1-C10芳香烷基磺酰氧基、卤代C1-C10芳香基磺酰氧基、卤代C1-C10烷基磺酰氧基、卤代C1-C10芳香烷基磺酰氧基、二(C1-C10芳香基酰基)亚胺基、二(C1-C10烷酰基)亚胺基、二(C1-C10芳香烷基酰基)亚胺基、C1-C10烷酰基氧基、卤代C1-C10烷酰基氧基、取代或未取代的五元或六元杂环基团、五元或六元杂环基巯基或苯并杂环基巯基。在更优选的情况下，通式I中的R1表示羟基、氨基、甲胺基、乙胺基、苯甲基胺基、苯胺基、二甲基亚胺基、二乙基亚胺基、二苯基亚胺基、二苯甲基亚胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤代甲酰胺基、1-卤代乙酰胺基、甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯甲基磺酰氧基、邻苯二甲酰亚胺基、二甲酰亚胺基、二乙酰亚胺基、乙酰基氧基、丁二酰基亚胺基、对甲苯磺酰基氧基、1，3，4-噻二唑基巯基、1，2，4-1H-三氮唑基、1H-四氮唑基、四氮唑基巯基、苯并咪唑2-巯基、苯并三氮唑基、咪唑基或樟脑酰亚胺基。例如，在本发明提供的具体化合物中，通式I中的R1表示羟基、氨基、乙酰胺基、氯乙酰胺基、甲磺酰胺基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、邻苯二甲酰亚胺基、二甲酰亚胺基、丁二酰基亚胺基、对甲苯磺酰基氧基、1，3，4-噻二唑基巯基、1，2，4-1H-三氮唑基、1H-四氮唑基、四氮唑基巯基、苯并咪唑2-巯基、苯并三氮唑基、咪唑基或樟脑酰亚胺基。在优选的情况下，通式I中的R2表示取代或未取代的下列基团：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、4-吗啉基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、噁唑基、吡啶基；或C1-C4酰基；或下式基团：其中，R3和R5各自独立地表示H、卤素原子或卤代烷基；R4表示取代或未取代的下列基团：五元或六元杂环、五元或六元杂环基氧基、烷氧基、芳烷基氧基、五元或六元杂环基巯基、苯并杂环基巯基。在更优选的情况下，通式I中的R2表示乙酰基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的吡啶基、或下式基团：其中，R3和R5各自独立地表示H、卤素原子或卤代烷基；R4表示取代或未取代的下列基团：五元或六元杂环、五元或六元杂环基氧基、烷氧基、芳烷基氧基、五元或六元杂环基巯基、苯并杂环基巯基。在优选的情况下，通式I中的R2表示乙酰基、2-苯基哌啶基、2-羟基嘧啶基、6-氯-4-氰基-2-吡啶基、4-噁唑基或2-乙酰氧基嘧啶基。在优选的情况下，通式I表示的化合物为下列通式II表示的化合物：其中，R1如前面定义；R3和R5各自独立地表示H、F、Cl或CF3；R4表示取代或未取代的下列基团：五元或六元杂环、五元或六元杂环基氧基、烷氧基、芳烷基氧基、五元或六元杂环基巯基、苯并杂环基巯基。在优选的情况下，所述R4表示取代或未取代的下列基团：吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑基巯基、吡唑啉基、噻二唑基、噻二唑基氨基、噻二唑基巯基、吗啉基、哌嗪基、三嗪基、嘧啶基、六氢嘧啶、吡啶基、色满基、喹啉基、苯并呋喃基、吡嗪基、吡嗪基氧基或哌啶基。具体来说，所述R4表示吗啉基、4-苯基哌嗪基、1-甲基-5，6-二氢-1，2，4-三嗪-4(1H)-基，2-氯甲基-哌啶基，2-氯甲基-4-甲基-哌啶基、4，6-二甲氧基-2-六氢嘧啶基、4，6-二甲氧基-5-甲基-2-六氢嘧啶基、6-氯-4-氰基-2-吡啶基、6-氯-4-氰基-5-甲基-2-吡啶基、4-氧代-2-色满基、5-氟-4-氧代-1，2，3，4-四氢-2-喹啉基、苯并呋喃基、3-氯丙酰基-1-哌嗪、5-(氮杂环丁烷基-1-羰基)-2-氧代吡嗪基、1-甲基-1-H-2-咪唑硫基、1-H-1-吡咯基、1-哌啶基、1，3，4-噻二唑-2-氨基、3-甲基-1-H-1-吡唑基、2，5-二氧-1-吡咯烷基、2，5-二氢-1-H-1-吡咯基、1-吡咯烷基、1，3，4-噻二唑-2-硫基、4-甲基-1H-咪唑基、4-甲氧基苯基哌嗪基、4-苄基哌啶基或4-哌啶基。在上述通式II表示的化合物中，所述R4可以表示下式基团：R4也可以表示下式基团：另外，通式II表示的化合物中的R4可以表示下式基团：R4也可以表示下式基团：其中R7表示氢原子、C1-10烷基或C1-C10卤代烷基；R8表示氢原子、C1-C10烷基或C1-C10苯烷基；优选R7表示氢原子、甲基或氯代甲基；R8表示氢原子、甲基或苄基。此外，通式II表示的化合物中的R4可以表示下式基团：其中，R9表示氢原子、C1-C10烷氧基或C1-C10烷硫基；R10和R11相同或不同，表示氢原子或C1-C10烷基；优选R9表示氢原子、甲氧基或甲基；R10和R11相同或不同，表示氢原子或甲基。进一步优选的，通式I表示的化合物为下列通式III表示的化合物：其中，R1、R3，R5如前面定义；R6表示取代或未取代的下列基团：苯基、芳烷基、烷基酰基、五元或六元杂环基团。优选的，R6表示苯基、取代苯基、苯基烷基、烷基酰基、或卤代的烷基酰基。例如R6表示取代或未取代的下列基团：苯基、苄基、C1-C10烷基酰基、五元或六元杂环基团；优选的R6表示苯基、取代苯基、苄基、C1-C10烷基酰基、或卤代的C1-C10烷基酰基。具体来说，R6表示苯基、对甲氧基苯基、苄基、或氯丙酰基。本发明中，“C1-C10″等类似方式的描述是指所修饰的基团具有的碳原子个数，例如，C1-C10烷基是指具有1-10个碳原子的直链烷基、支链烷基或环烷基，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基、环丙基等。本发明中，“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。“取代的”是指所定义的基团上的氢原子被其它原子或基团取代，例如被一个或多个卤原子取代。本发明中五元或六元杂环基团是指饱和、部分饱和或不饱和的五元或六元环体系，其中至少一个碳原子被N、O、S、SO、SO2取代，如咪唑基、噻唑基、噻二唑基、三氮唑基、四氮唑基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、四氢呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、色满基、喹啉基、二氢吡咯基、或六氢嘧啶基等。本发明中苯并五元杂环或苯并六元杂环是指喹啉、苯并呋喃、苯并咪唑、或苯并三氮唑等。本发明所述磺酰基氧基包括但不限于甲磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，优选甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基。本发明所指分支杆菌疾病是指分支杆菌属的细菌作为病原体或其关联、检测或设计分支杆菌感染的任何疾病、病症、病理学、症状、临床疾病或综合征。所述分支杆菌疾病包括结核分支杆菌、非结核分枝杆菌感染或与其有关的分支杆菌疾病，如各种形式的结核病、麻风病等。本发明的所述通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药可用于预防或治疗结核病或麻风病，优选的，用于预防或治疗结核病。本发明的用于预防或治疗结核病的药物组合物含有作为活性成分的所述通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药，或其任意组合，以及药用辅剂。在本发明的药物组合物，其中所述活性成分通常的剂量为0.01～2000mg/天，优选的，所述剂量为0.01～1800mg，更优选的为0.1～1500mg，进一步优选的为1～1200mg。此外，所述活性成分在组合物中以重量计为0.05-100％。本发明的预防或治疗结核病的方法包括将治疗有效量的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药施加到需要治疗的患者。本发明中的“治疗有效量”是指当向需要的个体给药时的有效量，如人类或非人类，以减轻症状或避免进一步的分支杆菌感染。本发明中所述通式I表示的化合物的药学上可接受的盐包括钠、钾、钙、铝、镁、锌或其他金属盐以及铵盐。也可是有机酸的盐，如乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐。也可是无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐和磺酸盐等。通式I表示的化合物的水合物包括其半水合物、3/4水合物、2/7水合物、2/5水合物、1/12水合物。作为药学上接受的盐、水合物、配合物、溶剂化物也可以作为中间体或前药使用。本发明所述“前药”是指在体内能转化为通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，从而与通式I表示的化合物具有相同药理作用的物质。本发明中，若出现通式I表示的化合物的异构形式，其包括对映异构体或异构体的所有形式均被包括在本发明中。含有手性中心的本发明通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药可以外消旋混合物使用或采用公知的技术进行分离单独使用。优选的，本发明的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药为如下化合物：化合物1(5S)-[N-3-(3’，5’-二氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物2(5S)-[N-3-(3’，5’-二氟-4’-(1”-甲基-5”，6”-二氢-1”(H)，2”，4”-三嗪-4-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物3(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”-氯甲基-1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物4(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”-氯甲基-4”-甲基-1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物5(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物6(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”，6”-二甲氧基-2”-六氢嘧啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物7(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”，6”-二甲氧基-5”-甲基-2”-六氢嘧啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物8(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”，6”-二甲氧基-2”-六氢嘧啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物9(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”，6”-二甲氧基-5”-甲基-2”-六氢嘧啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物10(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(6”-氯-4”-氰基-2”-吡啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物11(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(6”-氯-4”-氰基-5”-甲基-2”-吡啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物12(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物13(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-氧代-2”-色满基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物14(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(5”-氟-4”-氧代-1”，2”，3”，4”-四氢-2”-喹啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物15(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(苯并呋喃基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物16(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(3”’-氯丙酰基)-1”-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物17(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(5”-(氮杂环丁烷基-1”’-羰基)-吡嗪基-2”-氧基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物18(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-甲基-1”(H)-咪唑基-2”-硫基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物19(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物20(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺化合物21(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物22(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺化合物23(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”(H)-1”-吡咯基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物24(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”(H)-1”-吡咯基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺化合物25(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物26(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺化合物27(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-氨基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物28(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-氨基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺化合物29(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(3”-甲基-1”(H)-吡唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物30(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(3”-甲基-1”(H)-吡唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺化合物31(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(3”-甲基-1”(H)-吡唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺化合物32(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物33(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氢-1”(H)-吡咯基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物34(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氢-1”(H)-吡咯基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺化合物35(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氢-1”(H)-吡咯基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺化合物36(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物37(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酰胺化合物38(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-硫基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物39(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-硫基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺化合物40(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物41(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物42(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物43(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺化合物44(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物45(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物46(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物47(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺化合物48(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”(H)-吡咯基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺化合物49(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”(H)-吡咯基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物50(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”(H)-吡咯基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物51(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”(H)-吡咯基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物52(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(3”-甲基-1”(H)-吡唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物53(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(3”-甲基-1”(H)-吡唑基)苯基)5-噁唑烷基]甲胺化合物54(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(3”-甲基-1”(H)-吡唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物55(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(3”-甲基-1”(H)-吡唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物56(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氢-1”(H)-吡咯基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物57(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氢-1”(H)-吡咯基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺化合物58(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氢-1”(H)-吡咯基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物59(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氢-1”(H)-吡咯基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物60(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物61(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺化合物62(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物63(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物64(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-硫基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物65(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-硫基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺化合物66(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2-”硫基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物67(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-硫基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物68(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物69(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲胺化合物70(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物71(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物72(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-氨基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物73(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-氨基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺化合物74(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-氨基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物75(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”，3”，4”-噻二唑-2”-氨基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物76(5S)-(N-3-乙酰基-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基乙酰胺化合物77(5S，2’R)-[N-3-(2’-苯基-1’-哌啶基)2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物78(5S，2’S)-[N-3-(2’-苯基-1’-哌啶基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物79(5S)-[N-3-(2’-羟基-4’-嘧啶基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物80(5S)-[N-3-(2’-乙酰基氧基-4’-嘧啶基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物81(5S)-[N-3-(4’-噁唑基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物82(5S)-[N-3-(6’-氯-4’-氰基-2’-吡啶)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物83(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物84(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基对甲苯磺酸酯化合物85(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酸酯化合物86(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基咪唑化合物87(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-2-硫基-1，3，4噻二唑化合物88(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物89(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1H-四氮唑化合物90(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物91(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基硫基四氮唑化合物92(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰基亚胺化合物93(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-2-硫基苯并咪唑化合物94(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物95(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基苯并三氮唑化合物96(5R)-[N-3-(4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物97(5R)-[N-3-(4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物98(5R)-[N-3-(4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物99(5R)-[N-3-(4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物100(5R)-[N-3-(4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物101(5R)-[N-3-(4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物102(5R)-[N-3-(4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物103(5S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物104(5S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物105(5S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物106(5S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物107(5S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物108(5S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物109(5S)-[N-3-(3’-氯-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物110(5S)-[N-3-(3’-三氟甲基-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物111(5S)-[N-3-(3’-三氟甲基-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物112(5S)-[N-3-(3’-三氟甲基-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物113(5S)-[N-3-(3’-三氟甲基-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺化合物114(5S)-[N-3-(3’-三氟甲基-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物115(5S)-[N-3-(3’-三氟甲基-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物116(5S)-[N-3-(3’-三氟甲基-4’-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物117(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物118(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物119(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物120(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物121(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物122(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物123(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(4”’-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物124(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(4”’-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物125(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(4”’-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物126(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(4”’-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物127(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(4”’-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物128(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(4”’-甲氧基苯基)哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物129(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苄基哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇化合物130(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苄基哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯化合物131(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苄基哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺化合物132(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苄基哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物133(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苄基哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物134(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-苄基哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物135(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-哌啶基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基-1，2，4-1H-三氮唑化合物136(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-哌啶基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基樟脑酰亚胺化合物137(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-哌啶基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基丁二酰亚胺化合物138(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)-苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基氯乙酰胺化合物139(5S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物化合物140(5S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物化合物141(5S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物化合物142(5S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物化合物143(5S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物。本发明通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药，可以单独使用或是任意组合使用。本发明中所述分支杆菌疾病为由于分支杆菌感染人体或动物机体所导致的感染性疾病，包括但不限于结核病、麻风病。所述分支杆菌为鸟型结核分支杆菌、牛型结核分支杆菌、乳酪分支杆菌、龟分支杆菌、乳分支杆菌、弗里德曼氏分支杆菌、草分支杆菌、副结核分支杆菌、乳分支杆菌、麻风分支杆菌、海鱼分支杆菌、副结核分支杆菌、草分支杆菌、鱼分支杆菌、蛙分支杆菌、红斑分支杆菌、包皮垢分支杆菌、粪堆分支杆菌、蛇分支杆菌或结核分支杆菌。本发明提供了通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药在制备预防或治疗结核病的药剂中的用途。用本发明的化合物抑制的结核病菌包括但不限于人型、牛型、鸟型、非洲型结核杆菌和类结核杆菌。所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药还可用于预防或治疗包括不同类型的结核杆菌导致的混合感染。用本发明的药物活性成分预防或治疗的结核病包括原发性肺结核、血行播散型肺结核、继发性肺结核、结核性胸膜炎、骨关节结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核。本发明中，治疗患有分支杆菌感染个体的方法包括向所述个体施用治疗有效量的至少一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药。另外，治疗患有分支杆菌感染个体的方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药或施用所述化合物的任意组合。本发明中，治疗患有分支杆菌感染个体的方法包括向所述个体施用治疗有效量的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药的药物组合物，该药物组合物包括：通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药或至少一种化合物的任意组合，以及药用辅剂，例如至少一种药学上可接受的赋形剂。所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药达到预期生物效应的有效量可能取决于多项因素，如预期用途、给药模式和病人的临床。本发明的药物可以是经口服或非肠道的任何剂型，如注射剂，呼吸道给药，皮肤给药，粘膜给药等。从方便患者使用的角度考虑，该药物为口服剂，如片剂、胶囊、干混悬剂，或注射剂。在用于预防结核病时，本发明的药物通常的剂量为0.01-2000mg/天；每日剂量可分成多次给药。例如每日剂量可为0.01-1800mg，或0.1-1500mg，或1-1200mg，并分两次、三次或四次给药。在用于预防结核病时可以根据患者的病情、性别、年龄以及体重等具体情况调节用药量。本发明中，所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药为活性成分的药物组合物可制备成慢释、控释、缓释、脉冲释放和持续释放剂型。本发明中，对于结核病的治疗，所述通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药可以化合物形式使用，也可与药用辅剂例如药学上可接受的载体组成药物组合物的形式使用。所述载体应与组合物的其他成分符合相容性试验且对病人健康无害。该载体可以是固体或液体或两者的结合，并能与所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药制备成单一剂型，例如，可制备成以所述通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药重量计为0.05％至100％的片剂。所述药物组合物应有至少一种活性成分，其中包括所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药或其任意组合。所述的药物组合物可通过公知方法制备，如将活性成分与药学上可接受的载体和/或赋形剂等药用辅剂混合。本发明中，所述赋形剂包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸、崩解剂(如淀粉、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和高分子聚乙二醇)，造粒粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、甘油和滑石粉)。本发明中，所述的至少一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药还可与甜味剂、矫味剂、色素、染料或乳化剂及其混合物相结合。本发明的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、配合物或前药也可以与其它的抗结核药物例如异烟肼、利福平等组合使用。下面通过实验和实施例进一步说明本发明。作为本发明的用于预防或治疗结核病的药物组合物的活性成分，下列表1中列出了本发明通式I表示的化合物中的部分化合物：表1实施例1(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”，6”-二甲氧基-2”-六氢嘧啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物6)的制备：1、第一步在室温下，向反应瓶中加入4-(4’，6’-二甲氧基-2’-六氢嘧啶)-3-氟苯胺25.5g、四氢呋喃400ml，搅拌加入1mol/L的氢氧化钠水溶液110ml，调节pH在7.5-8.5之间，滴加氯甲酸苄酯15ml(18.7g)，搅拌反应20分钟，反应完毕后，加入1000ml水，使物料析出，抽滤烘干用于下步反应。2、第二步在反应瓶中加入四氢呋喃600ml和第一步反应产物30g，使用液氮降温至-70℃，滴加2.5M丁基锂37ml正己烷溶液，然后滴加R-缩水甘油丁酸酯13.6g(98％)，滴毕后保持低温-70℃搅拌1小时，然后常温反应16小时，反应完成后，过滤，于-0.08MPa，60℃蒸馏母液至干，得到的固体用于下步反应。3、第三步室温下，向反应瓶中加入二氯甲烷200ml和第二步反应产物15g，搅拌，冰水浴降温至0℃，依次滴加5g三乙胺和5g甲基磺酰氯。反应2小时。抽滤，母液于-0.08MPa，60℃蒸馏至干，得到的固体用于下步反应。4、第四步在反应瓶中加入10g第三步反应产物和150mlDMF，升温至80℃，加入3.7g无水碳酸钾和3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。反应16小时，完成后，抽滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，80℃)，得到的固体用于下步反应。5、第五步在反应瓶中加入500ml无水乙醇和5g第四步反应产物，搅拌回流。加热500ml甲胺水溶液(25％)，蒸汽速度稳定后通入反应瓶中，保持5小时，停止通气后继续搅拌1小时，抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤得到的固体用于下步反应。6、第六步在反应瓶中加入100ml四氢呋喃和第五步反应产物2g。降温至0℃，滴加0.7g三乙胺和0.6g乙酸酐(98％)，0℃下保持1小时，然后常温下搅拌2小时，完成后抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤烘干得最终产物1g，总收率2.5％。实施例2(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-氧代-2”-色满基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物13)的制备1、第一步在室温下，向反应瓶中加入2-(4’-氨基-2’-氟苯基)色满-4-酮26g、四氢呋喃400ml，搅拌加入1mol/L的氢氧化钠水溶液110ml，调节pH在7.5-8.5之间，滴加氯甲酸苄酯15ml(18.7g)，搅拌反应20分钟，反应完毕后，加入1000ml水，使物料析出，抽滤烘干用于下步反应。2、第二步在反应瓶中加入四氢呋喃600ml和第一步反应产物30g，使用液氮降温至-70℃，滴加2.5M丁基锂37ml正己烷溶液，然后滴加R-缩水甘油丁酸酯13.6g(98％)，滴毕后保持低温-70℃搅拌1小时，然后常温反应16小时，反应完成后，过滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。3、第三步室温下，向反应瓶中加入二氯甲烷200ml和第二步反应产物15g，搅拌，冰水浴降温至0℃，依次滴加5g三乙胺和5g甲基磺酰氯。反应2小时。抽滤，母液蒸馏至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。4、第四步在反应瓶中加入10g第三步反应产物和150mlDMF，升温至80℃，加入3.7g无水碳酸钾和3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。反应16小时，完成后，抽滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，80℃)，得到的固体用于下步反应。5、第五步在反应瓶中加入500ml无水乙醇和5g第四步反应产物，搅拌回流。加热500ml甲胺水溶液(25％)，蒸汽速度稳定后通入反应瓶中，保持5小时，停止通气后继续搅拌1小时，抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤得到的固体用于下步反应。6、第六步在反应瓶中加入100ml四氢呋喃和第五步反应产物2g。降温至0℃，滴加0.7g三乙胺和0.6g乙酸酐(98％)，0℃下保持1小时，然后常温下搅拌2小时，完成后抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤烘干得最终产物0.8g，总收率2.0％。实施例3(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(5”-氟-4”-氧代-1”，2”，3”，4”-四氢-2”-喹啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物14)的制备1、第一步在室温下，向反应瓶中加入2-(4’-氨基-2’-氟苯基)-5-氟-2，3-二氢喹啉-4(1H)-酮28g、四氢呋喃400ml，搅拌加入1mol/L的氢氧化钠水溶液120ml，调节pH在7.5-8.5之间，滴加氯甲酸苄酯16ml(18.7g)，搅拌反应20分钟，反应完毕后，加入1000ml水，使物料析出，抽滤烘干用于下步反应。2、第二步在反应瓶中加入四氢呋喃600ml和第一步反应产物30g，使用液氮降温至-70℃，滴加2.5M丁基锂36ml正己烷溶液，然后滴加R-缩水甘油丁酸酯13.4g(98％)，滴毕后保持低温-70℃搅拌1小时，然后常温反应16小时，反应完成后，过滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。3、第三步室温下，向反应瓶中加入二氯甲烷200ml和第二步反应产物15g，搅拌，冰水浴降温至0℃，依次滴加5g三乙胺和4.5g甲基磺酰氯。反应2小时。抽滤，母液蒸馏至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。4、第四步在反应瓶中加入10g第三步反应产物和150mlDMF，升温至80℃，加入3.5g无水碳酸钾和3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。反应16小时，完成后，抽滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，80℃)，得到的固体用于下步反应。5、第五步在反应瓶中加入500ml无水乙醇和5g第四步反应产物，搅拌回流。加热500ml甲胺水溶液(25％)，蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中，保持5小时，停止通气后继续搅拌1小时，抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤得到的固体用于下步反应。6、第六步在反应瓶中加入100ml四氢呋喃和第五步反应产物2g。降温至0℃，滴加0.7g三乙胺和0.6g乙酸酐(98％)，0℃下保持1小时，然后常温下搅拌2小时，完成后抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤烘干得最终产物1.2g，总收率2.9％。实施例4(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(苯并呋喃基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物15)的制备1、第一步在室温下，向反应瓶中加入4-(苯并呋喃-2’-基)-3-氟苯胺23.0g、四氢呋喃400ml，搅拌加入1mol/L的氢氧化钠水溶液110ml，调节pH在7.5-8.5之间，滴加氯甲酸苄酯15ml(18.7g)，搅拌反应20分钟，反应完毕后，加入1000ml水，使物料析出，抽滤烘干用于下步反应。2、第二步在反应瓶中加入四氢呋喃600ml和第一步反应产物30g，使用液氮降温至-70℃，滴加2.5M丁基锂40ml正己烷溶液，然后滴加R-缩水甘油丁酸酯14.0g(98％)，滴毕后保持低温-70℃搅拌1小时，然后常温反应16小时，反应完成后，过滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。3、第三步室温下，向反应瓶中加入二氯甲烷200ml和第二步反应产物15g，搅拌，冰水浴降温至0℃，依次滴加6g三乙胺和5.5g甲基磺酰氯。反应2小时。抽滤，母液蒸馏至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。4、第四步在反应瓶中加入10g第三步反应产物和150mlDMF，升温至80℃，加入4.0g无水碳酸钾和3.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐。反应16小时，完成后，抽滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，80℃)，得到的固体用于下步反应。5、第五步在反应瓶中加入500ml无水乙醇和5g第四步反应产物，搅拌回流。加热500ml甲胺水溶液(25％)，蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中，保持5小时，停止通气后继续搅拌1小时，抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤得到的固体用于下步反应。6、第六步在反应瓶中加入100ml四氢呋喃和第五步反应产物2g。降温至0℃，滴加1.0g三乙胺和0.8g乙酸酐(98％)，0℃下保持1小时，然后常温下搅拌2小时，完成后抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤烘干得最终产物0.7g，总收率1.9％。实施例5(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-(3”’-氯丙酰基)-1”-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物16)的制备1、第一步在室温下，向反应瓶中加入1-(4’-(4”-氨基-2”-氟苯基)-1’-哌嗪基)-3-氯丙-1-酮29g、四氢呋喃400ml，搅拌加入1mol/L的氢氧化钠水溶液110ml，调节pH在7.5-8.5之间，滴加氯甲酸苄酯15ml(18.7g)，搅拌反应20分钟，反应完毕后，加入1000ml水，使物料析出，抽滤烘干用于下步反应。2、第二步在反应瓶中加入四氢呋喃600ml和第一步反应产物30g，使用液氮降温至-70℃，滴加2.5M丁基锂35ml正己烷溶液，然后滴加R-缩水甘油丁酸酯13.2g(98％)，滴毕后保持低温-70℃搅拌1小时，然后常温反应16小时，反应完成后，过滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。3、第三步室温下，向反应瓶中加入二氯甲烷200ml和第二步反应产物15g，搅拌，冰水浴降温至0℃，依次滴加4.8g三乙胺和4.5g甲基磺酰氯。反应2小时。抽滤，母液蒸馏至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。4、第四步在反应瓶中加入10g第三步反应产物和150mlDMF，升温至80℃，加入3.4g无水碳酸钾和2.8g邻苯二甲酰亚胺钾盐。反应16小时，完成后，抽滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，80℃)，得到的固体用于下步反应。5、第五步在反应瓶中加入500ml无水乙醇和5g第四步反应产物，搅拌回流。加热500ml甲胺水溶液(25％)，蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中，保持5小时，停止通气后继续搅拌1小时，抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤得到的固体用于下步反应。6、第六步在反应瓶中加入100ml四氢呋喃和第五步反应产物2g。降温至0℃，滴加0.6g三乙胺和0.5g乙酸酐(98％)，0℃下保持1小时，然后常温下搅拌2小时，完成后抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤烘干得最终产物1.4g，总收率3.2％。实施例6(S)-[N-3-(3’，5’-二氟-4’-(1”-甲基-5”，6”-二氢-1”，2”，4”-三嗪)-4(1H)-基)苯基)-2-氧代-5噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物2)的制备第一步：向反应瓶中加入3，5-二氟-4-(1’-甲基-5’，6’-二氢-1’，2’，4’-三嗪-4’(1H)-基)环己-2，4-二烯胺23g、丙酮400ml，常温下搅拌，固体物完全溶解后，置于低温冷却液循环泵中降温至0℃，搅拌，加入饱和NaHCO3水溶液100ml(含NaHCO310g)，0℃滴加氯甲酸苄酯20g，0.5h滴完，保持0℃反应30min，取出常温搅拌过夜。次日，反应毕，抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体物用水洗3次。固体加入反应瓶中，进行二次重结晶：加入乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗后真空干燥，用于下步反应。第二步：将500mlTHF加入蒸馏反应瓶中，搅拌，通入氮气保护，导出尾气，尾气用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示，油浴加热，设油浴外温95℃，冷凝回流。加入5gLiAlH4粉末，计时搅拌脱水1h后收集THF，前馏分弃去约(50ml)。氮气置换环境下，在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物20g，再加入400ml处理过的无水THF，用干冰和丙酮的混合物降温至-70℃。当内温低至-68℃时开始滴加丁基锂26ml，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应1.5h，再滴加R-缩水甘油丁酯9.5g，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应0.5h，取出，常温搅拌反应过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液100ml洗涤反应液1次，饱和NaCl水溶液洗涤反应液3次(每次100ml)。分离收集上层有机相，减压蒸馏(-0.08MPa，60℃)至一定量，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，将固体物加入反应瓶中，加入100mlTHF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。抽滤，固体真空干燥。用于下步反应。第三步：将15g第二步反应产物和200ml二氯甲烷加入反应瓶中，置于低温冷却液循环泵中降温至-8℃，安好装置，搅拌。内温0℃时加入三乙胺7g，内温-5℃滴加6g甲烷磺酰氯，内温控制在0℃以下反应0.5h，取出常温反应2h。反应毕，用饱和NaHCO3溶液80ml洗涤1次，水(100ml)洗涤3次，分液，有机层加入装有无水MgSO4的锥形瓶中干燥2h，抽滤，减压蒸馏滤液至干(-0.08MPa，60℃)，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗3次，真空干燥。用于下步反应。第四步：将10g第三步反应产物、150mlDMF加入反应瓶中，安好装置，搅拌，依次加入3.6g邻苯二甲酰亚胺、4g无水K2CO3，油浴加热，设油浴外温82℃，搅拌反应过夜。次日，抽滤，减压蒸馏滤液(-0.08MPa，80℃)至一定量，倒入饱和NaCl水溶液300ml中搅拌析出白色固体物，冰柜中冷却30min，取出抽滤，固体水洗3次(100ml)。固体物加入反应瓶中，加入150mlDMF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，所得固体水洗后真空干燥。用于下步反应。第五步：将5g第四步反应产物、500ml无水乙醇加入反应瓶中，安好装置，搅拌。油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流。将500ml40％甲胺水溶液加入单口反应瓶中，装置于水浴锅中，设水浴温度48℃。产生甲胺气体经洗气瓶(浓硫酸)通入反应瓶中，计时反应5.5h。停止通甲胺气体，继续搅拌反应2h。反应毕，抽滤，滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶过夜。次日抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯精制：油浴升温，冷凝回流，加入适量DMF使固体完全溶清后，然后滴加入少量水，待有少量固体析出时，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥。用于下步反应。第六步：将2g第五步反应产物、100mlTHF加入反应瓶中，装置于低温冷却液循环泵中，搅拌降温至-8℃。内温0℃加入1g三乙胺，内温-5℃滴加0.7g乙酸酐，内温控制在-5℃以下，滴毕，-5℃反应0.5h，取出，常温反应2h。反应毕，抽滤，固体物用40ml无水乙醇和60ml乙酸乙酯混合溶液精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。用相同操作方法，二次重结晶，真空干燥。得固体产物1g。收率2.7％实施例7N-[(S)-3-(3’-氟-4’-(2”-氯甲基-1”-哌啶基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物3)的制备第一步：向反应瓶中加入4-(2’-(氯甲基)-1’-哌啶基)-3-氟苯胺24.2g、丙酮400ml，常温下搅拌，固体物完全溶解后，置于低温冷却液循环泵中降温至0℃，搅拌，加入饱和NaHCO3水溶液100ml(含NaHCO310g)，0℃滴加氯甲酸苄酯20g，保持0℃反应30min，取出常温搅拌过夜。次日，反应毕，抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体物用水洗3次。固体加入反应瓶中，进行二次重结晶：加入乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗后真空干燥，用于下步反应。第二步：将500mlTHF加入蒸馏反应瓶中，搅拌，通入氮气保护，导出尾气，尾气用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示，油浴加热，设油浴外温95℃，冷凝回流。加入5gLiAlH4粉末，计时搅拌脱水1h后收集THF，前馏分弃去约(50ml)。氮气置换环境下，在反应瓶中加入干燥过的第一步反应产物20g，再加入400ml处理过的无水THF，用干冰和丙酮的混合物降温至-70℃。当内温低至-68℃时开始滴加丁基锂25ml正己烷溶液，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应1.5h，再滴加R-缩水甘油丁酯9.2g，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应0.5h，取出，常温搅拌反应过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液100ml洗涤反应液1次，饱和NaCl水溶液洗涤反应液3次(每次100ml)。分离收集上层有机相，减压蒸馏(-0.08MPa，60℃)至一定量，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，将固体物加入反应瓶中，加入100mlTHF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。抽滤，固体真空干燥。用于下步反应。第三步：将15g第二步反应产物和200ml二氯甲烷加入反应瓶中，置于低温冷却液循环泵中降温至-8℃，安好装置，搅拌。内温0℃时加入三乙胺7g，内温-5℃滴加5.8g甲烷磺酰氯，内温控制在0℃以下反应0.5h，取出常温反应2h。反应毕，用饱和NaHCO3溶液80ml洗涤1次，水(100ml)洗涤3次，分液，有机层加入装有无水MgSO4的锥形瓶中干燥2h，抽滤，减压蒸馏滤液至干(-0.08MPa，60℃)，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗3次，真空干燥。用于下步反应。第四步：将10g第三步反应产物、150mlDMF加入反应瓶中，安好装置，搅拌，依次加入3.5g邻苯二甲酰亚胺、3.8g无水K2CO3，油浴加热，设油浴外温82℃，搅拌反应过夜。次日，抽滤，减压蒸馏滤液(-0.08MPa，80℃)至一定量，倒入饱和NaCl水溶液300ml中搅拌析出白色固体物，冰柜中冷却30min，取出抽滤，固体水洗3次(100ml)。固体物加入反应瓶中，加入150mlDMF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，所得固体水洗后真空干燥。用于下步反应。第五步：将5g第四步反应产物、500ml无水乙醇加入反应瓶中，安好装置，搅拌。油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流。将500ml40％甲胺水溶液加入单口反应瓶中，装置于水浴锅中，设水浴温度48℃。产生甲胺气体经洗气瓶(浓硫酸)通入反应瓶中，计时反应5.5h。停止通甲胺气体，继续搅拌反应2h。反应毕，抽滤，滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶过夜。次日抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯精制：油浴升温，冷凝回流，加入适量DMF使固体完全溶清后，然后滴加入少量水，待有少量固体析出时，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥。用于下步反应。第六步：将2g第五步反应产物、100mlTHF加入反应瓶中，装置于低温冷却液循环泵中，搅拌降温至-8℃。内温0℃加入1g三乙胺，内温-5℃滴加0.6g乙酸酐，内温控制在-5℃以下，滴毕，-5℃反应0.5h，取出，常温反应2h。反应毕，抽滤，固体物用40ml无水乙醇和60ml乙酸乙酯混合溶液精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。用相同操作方法，二次重结晶，真空干燥。得固体产物1g。收率2.5％。实施例8(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(6”-氯-4”-氰基-2”-吡啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物10)的制备第一步：向反应瓶中加入4-(6’-氯-4’-异氰基-2’-吡啶基)-3-氟苯胺25g、丙酮400ml，常温下搅拌，固体物完全溶解后，置于低温冷却液循环泵中降温至0℃，搅拌，加入饱和NaHCO3水溶液100ml(含NaHCO310g)，0℃滴加氯甲酸苄酯20g，0.5h滴完，保持0℃反应30min，取出常温搅拌过夜。次日，反应毕，抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体物用水洗3次。固体加入反应瓶中，进行二次重结晶：加入乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗后真空干燥，用于下步反应。第二步：将500mlTHF加入蒸馏反应瓶中，搅拌，通入氮气保护，导出尾气，尾气用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示，油浴加热，设油浴外温95℃，冷凝回流。加入5gLiAlH4粉末，计时搅拌脱水1h后收集THF，前馏分弃去约(50ml)。氮气置换环境下，在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物20g，再加入400ml处理过的无水THF，用干冰和丙酮的混合物降温至-70℃。当内温低至-68℃时开始滴加丁基锂25ml，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应1.5h，再滴加R-缩水甘油丁酯9g，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应0.5h，取出，常温搅拌反应过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液100ml洗涤反应液1次，饱和NaCl水溶液洗涤反应液3次(每次100ml)。分离收集上层有机相，减压蒸馏(-0.08MPa，60℃)至一定量，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，将固体物加入反应瓶中，加入100mlTHF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。抽滤，固体真空干燥。用于下步反应。第三步：将15g第二步反应产物和200ml二氯甲烷加入反应瓶中，置于低温冷却液循环泵中降温至-8℃，安好装置，搅拌。内温0℃时加入三乙胺6.5g，内温-5℃滴加5.6g甲烷磺酰氯，内温控制在0℃以下反应0.5h，取出常温反应2h。反应毕，用饱和NaHCO3溶液80ml洗涤1次，水(100ml)洗涤3次，分液，有机层加入装有无水MgSO4的锥形瓶中干燥2h，抽滤，减压蒸馏滤液至干(-0.08MPa，60℃)，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗3次，真空干燥。用于下步反应。第四步：将10g第三步反应产物、150mlDMF加入反应瓶中，安好装置，搅拌，依次加入3.4g邻苯二甲酰亚胺、3.6g无水K2CO3，油浴加热，设油浴外温82℃，搅拌反应过夜。次日，抽滤，减压蒸馏滤液(-0.08MPa，80℃)至一定量，倒入饱和NaCl水溶液300ml中搅拌析出白色固体物，冰柜中冷却30min，取出抽滤，固体水洗3次(100ml)。固体物加入反应瓶中，加入150mlDMF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，所得固体水洗后真空干燥。用于下步反应。第五步：将5g第四步反应产物、500ml无水乙醇加入反应瓶中，安好装置，搅拌。油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流。将500ml40％甲胺水溶液加入单口反应瓶中，装置于水浴锅中，设水浴温度48℃。产生甲胺气体经洗气瓶(浓硫酸)通入反应瓶中，计时反应5.5h。停止通甲胺气体，继续搅拌反应2h。反应毕，抽滤，滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶过夜。次日抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯精制：油浴升温，冷凝回流，加入适量DMF使固体完全溶清后，然后滴加入少量水，待有少量固体析出时，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥。用于下步反应。第六步：将2g第五步反应产物、100mlTHF加入反应瓶中，装置于低温冷却液循环泵中，搅拌降温至-8℃。内温0℃加入0.8g三乙胺，内温-5℃滴加0.6g乙酸酐，内温控制在-5℃以下，滴毕，-5℃反应0.5h，取出，常温反应2h。反应毕，抽滤，固体物用40ml无水乙醇和60ml乙酸乙酯混合溶液精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。用相同操作方法，二次重结晶，真空干燥。得固体产物1.2g，收率3.1％。实施例9(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物12)的制备(1)3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)硝基苯的制备将50ml乙酸乙酯、13.5ml4-苯基哌嗪和15.30ml二异丙基乙基胺加入250ml三口瓶中。室温下磁力搅拌，加入9.0ml3，4-二氟硝基苯。反应105小时后将反应液倒入水中，乙酸乙酯(150ml×3)萃取3次后，萃取液用饱和氯化钠溶液(150ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸干。得橙黄色固体。丙酮∶水(体积比9∶1)重结晶，得橙黄色晶体(23.66g)，收率96.33％。(2)3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺的制备将6.69g(119mmol)还原铁粉、23.57ml水和1.11ml冰醋酸加入500ml三口瓶中回流80分钟。慢慢滴加步骤(1)得到的3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)硝基苯(12.0g，39.82mmol)的无水乙醇溶液150ml。滴加完毕，再反应10分钟，抽滤，蒸去乙醇，乙酸乙酯溶解。用乙酸乙酯洗涤滤饼3次。合并有机相，水洗3次，饱和NaCl溶液洗涤1次，无水硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸干。得浅白色固体，直接用于下步反应。(3)N-苄氧羰基-3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺的制备将100ml二氯甲烷和步骤(2)得到的3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺粗品13.0g加入250ml四口瓶中，0℃下加入7.91ml二异丙基乙基胺。机械搅拌，滴加5.34ml氯甲酸苄酯。所得溶液室温搅拌16小时，二氯甲烷(100ml×3)萃取3次，饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸干。得浅白色固体。丙酮∶水(体积比7∶3)重结晶。得11.46g白色晶体，收率76.66％。(4)(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制备100ml的三口瓶(120℃烘烤2小时以上)中加入步骤(3)得到的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4′-苯基哌嗪基)苯胺3.4g、无水四氢呋喃50ml。-78℃、N2保护下滴加1.6M丁基锂溶液6.60ml。在-78℃下搅拌80分钟，逐渐变成黄绿色溶液。-78℃下滴加1.21ml(R)-缩甘油丁酯和5ml无水四氢呋喃，溶液很快变得澄清。反应1小时，撤去丙酮浴，升至室温，搅拌16小时，出现少量沉淀。得白色固体。通过硅胶柱层析和乙酸乙酯∶石油醚(体积比1∶3)重结晶后，得2.34g白色晶体，收率77.21％。(5)(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯的制备将25molml无水二氯甲烷、步骤(4)得到的(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇1.74g、1.32ml三乙胺加入100ml的三口瓶中。在0℃下滴加0.52ml甲磺酰氯，反应65分钟，出现大量白色沉淀。混合物用二氯甲烷(50ml×3)萃取3次，萃取液用饱和NaCl溶液(50ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸干。得白色固体，乙腈∶水(体积比1∶1)重结晶。得1.6065g白色晶体。收率为75.92％。(6)(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺的制备(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇甲磺酸酯0.686g、0.347g邻苯二甲酰亚胺钾和0.432g无水碳酸钾加入100ml三口瓶中。反应3小时后，乙酸乙酯(50ml×3)萃取三次，萃取液用饱和NaCl溶液(50ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，并蒸发至干。得到白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。(7)(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的制备步骤(6)得到的(R)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺粗品、100ml无水乙醇和25wt％甲胺水溶液(3.38ml，15.63mmol)加入250ml三口瓶中，加热回流1小时，反应结束后旋蒸。用50ml0.1M的盐酸萃取，然后用乙酸乙酯(30ml×2)萃取2次。水相转移到100ml的三口瓶中，并用适量的NaOH将其pH值调至弱碱性(pH值＝8-9)。加入醋酸酐(0.46ml，4.49mmol)，反应10分钟。将所得混合物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取3次，饱和氯化钠溶液(100ml×3)洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸干，柱层析纯化，并用体积比为3∶1的乙酸乙酯/石油醚重结晶。得白色固体183.5mg，为(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。收率为2949％。元素分析结果：N％：13.61，C％：64.07，H％：6.02。理论值：N％：13.58，C％：64.06，H％：6.11。通过高效液相色谱法测定含量：98.6％。其核磁数据如下：1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：8.24(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.26～7.18(m，3H)，7.12(t，1H)，6.95(d，2H)，6.81(t，1H)，4.74～4.68(m，1H)，4.09(t，1H)，3.70(q，1H)，3.41(t，2H)，3.29～3.27(m，4H)，3.13～3.10(m，4H)，1.83(s，3H).13CNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：170.1，157.2，154.2，152.4，151.0，135.7，133.5，128.1，118.6，118.3，115.8，114.2，107.1，106.5，71.7，50.5，48.6，47.5，22.5.实施例10(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺半水合物(化合物139)的制备将化合物12粗品1g加入到2ml的6wt％盐酸中，并加入少量活性炭，于50℃加热搅拌2小时，然后过滤。将滤液在室温下放置析晶，所得晶体在40℃下真空干燥5小时，获得化合物139，HPLC测得含量：99.0％，熔点：210-215℃(毛细管测量)，其核磁和质谱数据如下。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：8.25(t，1H)，7.51(dd，1H)，7.26～7.18(m，3H)，7.12(t，1H)，6.99(d，2H)，6.81(t，1H)，4.74～4.70(m，1H)，4.10(t，1H)，3.71(q，1H)，3.41(t，2H)，3.30～3.27(m，4H)，3.13～3.11(m，4H)，1.84(s，3H).13CNMR(400Hz，DMSO-d6)δ：170.2，157.2，154.2，152.4，151.1，135.7，133.5，128.1，118.6，118.3，115.8，114.2，107.1，106.5，71.7，50.5，48.6，47.5，22.6。质谱中[M-1/2H2O+H]的峰是413.1；理论值是413.2。实施例11(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物(化合物140)的制备将化合物12粗品10g，用水和乙酸乙酯(体积比2∶8)的混合溶剂200ml在30℃溶解，将所得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺的溶液搅拌反应8h，过滤，将滤液在室温下放置析出晶体。得到产品(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物。收率：51％，纯度：98.8％。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7水合物的含水量为约1.20±0.15％(TGA测量)。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/7结晶水合物的X射线粉末衍射图，使用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.21、7.06、8.19、10.02、12.25、13.53、14.23、16.29、17.33、18.09、18.77、20.29、21.25、23.06、25.13、27.06、27.89、30.12、33.39、37.23、37.81、39.02、39.58、41.48、41.84、43.22、43.86、45.37、45.87、47.40和49.36±0.02度。实施例12(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物(化合物141)的制备(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品10g，加入到铝酸水溶液和丁醇(体积比3∶7)的混合溶剂200ml中制得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液，所得溶液在50℃选搅拌7h，过滤，室温下放置析出晶体。得到产品(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物。收率：59％，纯度99％。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5水合物的含水量为约1.70±0.15％(TGA测量)。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺2/5结晶水合物的X射线粉末衍射图，使用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.13、7.07、8.16、9.97、12.20、13.50、14.13、16.27、17.25、18.03、18.72、20.24、21.19、22.16、23.04、25.10、26.90、27.89、30.08、33.45、37.16、38.94、39.62、40.96、41.42、41.84、43.14、43.88、45.30、45.87、47.33和49.18±0.02度。实施例13(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物(化合物142)的制备(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品10g，加入到水和乙醇(体积比4∶6)的混合溶剂200ml中制得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液。在70℃下搅拌4h，过滤，室温下放置析出晶体，得到(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物。收率：46％，纯度：99.2％。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12水合物的含水量为约0.40±0.15％(TGA测量)。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺1/12结晶水合物的X射线粉末衍射图，使用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.16、4.44、7.09、8.76、10.02、12.15、13.07、13.57、16.21、17.77、18.14、18.74、19.53、20.23、21.18、21.85、23.06、23.77、25.33、26.89、28.54、30.21、31.41、33.19、33.94、36.89、37.82、39.56、41.35、43.33、44.42、45.32、46.02和47.32±0.02度。实施例14(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物(化合物143)的制备(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺粗品10g，加入到含有水和二甲亚砜(体积比1∶1)的200ml混合溶剂中制得(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺水溶液，所得溶液在75℃下搅拌25h，过滤，室温下放置析出晶体。得到(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物。收率：48％，纯度：98.5％。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4水合物的含水量为约3.30±0.15％(TGA测量)。(S)-[N-3-(3′-氟-4′-(4″-苯基哌嗪基))苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺3/4结晶水合物的X射线粉末衍射图，用CuKα射线测量，具有选自以下值的峰(2θ)：4.04、8.55、9.81、11.04、14.10、16.09、18.66、20.12、22.08、23.64、25.98、27.00、29.00、30.26、31.40、33.25、34.59、35.36、37.83、39.55、40.88、41.89、43.11、44.72、47.87和48.07±0.02度。实施例15(5S)-[N-3-(3’，5’-二氟-4’-(4”-苯基哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物1)的制备第一步：向反应瓶中加入3，5-二氟-4-(4’-苯基-1’-哌嗪基)环己-2，4-二烯胺29g、丙酮400ml，常温下搅拌，固体物完全溶解后，置于低温冷却液循环泵中降温至0℃，搅拌，加入饱和NaHCO3水溶液100ml(含NaHCO310g)，0℃滴加氯甲酸苄酯20g，0.5h滴完，保持0℃反应30min，取出常温搅拌过夜。次日，反应毕，抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体物用水洗3次。固体加入反应瓶中，进行二次重结晶：加入乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗后真空干燥，用于下步反应。第二步：将500mlTHF加入蒸馏反应瓶中，搅拌，通入氮气保护，导出尾气，尾气用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示，油浴加热，设油浴外温95℃，冷凝回流。加入5gLiAlH4粉末，计时搅拌脱水1h后收集THF，前馏分弃去约(50ml)。氮气置换环境下，在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物20g，再加入400ml处理过的无水THF，用干冰和丙酮的混合物降温至-70℃。当内温低至-68℃时开始滴加丁基锂24ml，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应1.5h，再滴加R-缩水甘油丁酯9.2g，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应0.5h，取出，常温搅拌反应过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液100ml洗涤反应液1次，饱和NaCl水溶液洗涤反应液3次(每次100ml)。分离收集上层有机相，减压蒸馏(-0.08MPa，60℃)至一定量，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，将固体物加入反应瓶中，加入100mlTHF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。抽滤，固体真空干燥。用于下步反应。第三步：将15g第二步反应产物和200ml二氯甲烷加入反应瓶中，置于低温冷却液循环泵中降温至-8℃，安好装置，搅拌。内温0℃时加入三乙胺6.5g，内温-5℃滴加5.5g甲烷磺酰氯，内温控制在0℃以下反应0.5h，取出常温反应2h。反应毕，用饱和NaHCO3溶液80ml洗涤1次，水(100ml)洗涤3次，分液，有机层加入装有无水MgSO4的锥形瓶中干燥2h，抽滤，减压蒸馏滤液至干(-0.08MPa，60℃)，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗3次，真空干燥。用于下步反应。第四步：将10g第三步反应产物、150mlDMF加入反应瓶中，安好装置，搅拌，依次加入3.3g邻苯二甲酰亚胺、3.6g无水K2CO3，油浴加热，设油浴外温82℃，搅拌反应过夜。次日，抽滤，减压蒸馏滤液(-0.08MPa，80℃)至一定量，倒入饱和NaCl水溶液300ml中搅拌析出白色固体物，冰柜中冷却30min，取出抽滤，固体水洗3次(100ml)。固体物加入反应瓶中，加入150mlDMF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，所得固体水洗后真空干燥。用于下步反应。第五步：将5g第四步反应产物、500ml无水乙醇加入反应瓶中，安好装置，搅拌。油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流。将500ml40％甲胺水溶液加入单口反应瓶中，装置于水浴锅中，设水浴温度48℃。产生甲胺气体经洗气瓶(浓硫酸)通入反应瓶中，计时反应5.5h。停止通甲胺气体，继续搅拌反应2h。反应毕，抽滤，滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶过夜。次日抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯精制：油浴升温，冷凝回流，加入适量DMF使固体完全溶清后，然后滴加入少量水，待有少量固体析出时，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥。用于下步反应。第六步：将2g第五步反应产物、100mlTHF加入反应瓶中，装置于低温冷却液循环泵中，搅拌降温至-8℃。内温0℃加入1g三乙胺，内温-5℃滴加0.6g乙酸酐，内温控制在-5℃以下，滴毕，-5℃反应0.5h，取出，常温反应2h。反应毕，抽滤，固体物用40ml无水乙醇和60ml乙酸乙酯混合溶液精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。用相同操作方法，二次重结晶，真空干燥。得固体产物1g。收率2.7％实施例16(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(6”-氯-4”-氰基-5”-甲基-2”-吡啶)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物11)的制备第一步：向反应瓶中加入4-(6’-氯-4’-异氰基-5’-甲基-2’-吡啶基)-3-氟苯胺26g、丙酮400ml，常温下搅拌，固体物完全溶解后，置于低温冷却液循环泵中降温至0℃，搅拌，加入饱和NaHCO3水溶液100ml(含NaHCO310g)，0℃滴加氯甲酸苄酯20g，0.5h滴完，保持0℃反应30min，取出常温搅拌过夜。次日，反应毕，抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体物用水洗3次。固体加入反应瓶中，进行二次重结晶：加入乙腈精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗后真空干燥，用于下步反应。第二步：将500mlTHF加入蒸馏反应瓶中，搅拌，通入氮气保护，导出尾气，尾气用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示，油浴加热，设油浴外温95℃，冷凝回流。加入5gLiAlH4粉末，计时搅拌脱水1h后收集THF，前馏分弃去约(50ml)。氮气置换环境下，在反应瓶中加入干燥过第一步反应产物20g，再加入400ml处理过的无水THF，用干冰和丙酮的混合物降温至-70℃。当内温低至-68℃时开始滴加丁基锂26ml，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应1.5h，再滴加R-缩水甘油丁酯9.5g，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应0.5h，取出，常温搅拌反应过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液100ml洗涤反应液1次，饱和NaCl水溶液洗涤反应液3次(每次100ml)。分离收集上层有机相，减压蒸馏(-0.08MPa，60℃)至一定量，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，将固体物加入反应瓶中，加入100mlTHF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。抽滤，固体真空干燥。用于下步反应。第三步：将15g第二步反应产物和200ml二氯甲烷加入反应瓶中，置于低温冷却液循环泵中降温至-8℃，安好装置，搅拌。内温0℃时加入三乙胺7g，内温-5℃滴加6g甲烷磺酰氯，内温控制在0℃以下反应0.5h，取出常温反应2h。反应毕，用饱和NaHCO3溶液80ml洗涤1次，水(100ml)洗涤3次，分液，有机层加入装有无水MgSO4的锥形瓶中干燥2h，抽滤，减压蒸馏滤液至干(-0.08MPa，60℃)，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙腈精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体水洗3次，真空干燥。用于下步反应。第四步：将10g第三步反应产物、150mlDMF加入反应瓶中，安好装置，搅拌，依次加入3.6g邻苯二甲酰亚胺、4g无水K2CO3，油浴加热，设油浴外温82℃，搅拌反应过夜。次日，抽滤，减压蒸馏滤液(-0.08MPa，80℃)至一定量，倒入饱和NaCl水溶液300ml中搅拌析出白色固体物，冰柜中冷却30min，取出抽滤，固体水洗3次(100ml)。固体物加入反应瓶中，加入150mlDMF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，所得固体水洗后真空干燥。用于下步反应。第五步：将5g第四步反应产物、500ml无水乙醇加入反应瓶中，安好装置，搅拌。油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流。将500ml40％甲胺水溶液加入单口反应瓶中，装置于水浴锅中，设水浴温度48℃。产生甲胺气体经洗气瓶(浓硫酸)通入反应瓶中，计时反应5.5h。停止通甲胺气体，继续搅拌反应2h。反应毕，抽滤，滤液倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶过夜。次日抽滤，将得到的固体物加入反应瓶中，加入100ml乙酸乙酯精制：油浴升温，冷凝回流，加入适量DMF使固体完全溶清后，然后滴加入少量水，待有少量固体析出时，将液体倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。将得到的固体用相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥。用于下步反应。第六步：将2g第五步反应产物、100mlTHF加入反应瓶中，装置于低温冷却液循环泵中，搅拌降温至-8℃。内温0℃加入1g三乙胺，内温-5℃滴加0.7g乙酸酐，内温控制在-5℃以下，滴毕，-5℃反应0.5h，取出，常温反应2h。反应毕，抽滤，固体物用40ml无水乙醇和60ml乙酸乙酯混合溶液精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。用相同操作方法，二次重结晶，真空干燥。得固体产物1g，收率2.7％。实施例17(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(5”-(氮杂环丁烷基-1”’-羰基)-吡嗪基-2”-氧基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物17)的制备1、第一步在室温下，向反应瓶中加入(5-(4’-a氨基-2’-氟苯氧基)-2-吡嗪基)-1-氮杂环丁基)酮29g、四氢呋喃400ml，搅拌加入1mol/L的氢氧化钠水溶液110ml，调节pH在7.5-8.5之间，滴加氯甲酸苄酯15ml(18.7g)，搅拌反应20分钟，反应完毕后，加入1000ml水，使物料析出，抽滤烘干用于下步反应。2、第二步在反应瓶中加入四氢呋喃600ml和第一步反应产物30g，使用液氮降温至-70℃，滴加2.5M丁基锂36ml，然后滴加R-缩水甘油丁酸酯13.5g(98％)，滴毕后保持低温-70℃搅拌1小时，然后常温反应16小时，反应完成后，过滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。3、第三步室温下，向反应瓶中加入二氯甲烷200ml和第二步反应产物15g，搅拌，冰水浴降温至0℃，依次滴加5g三乙胺和5g甲基磺酰氯。反应2小时。抽滤，母液蒸馏至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。4、第四步在反应瓶中加入10g第三步反应产物和150mlDMF，升温至80℃，加入3.7g无水碳酸钾和3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。反应16小时，完成后，抽滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，80℃)，得到的固体用于下步反应。5、第五步在反应瓶中加入500ml无水乙醇和5g第四步反应产物，搅拌回流。加热500ml甲胺水溶液(25％)，蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中，保持5小时，停止通气后继续搅拌1小时，抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤得到的固体用于下步反应。6、第六步在反应瓶中加入100ml四氢呋喃和第五步反应产物2g。降温至0℃，滴加0.7g三乙胺和0.6g乙酸酐(98％)，0℃下保持1小时，然后常温下搅拌2小时，完成后抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤烘干得最终产物1g，总收率2.3％。实施例18(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(1”-甲基-1”(H)-咪唑基-2”-硫基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物18)的制备1、第一步在室温下，向反应瓶中加入3-氟-4-(1’-甲基-1’H-2’-咪唑基)硫代苯胺23g、四氢呋喃400ml，搅拌加入1mol/L的氢氧化钠水溶液110ml，调节pH在7.5-8.5之间，滴加氯甲酸苄酯15ml(18.7g)，搅拌反应20分钟，反应完毕后，加入1000ml水，使物料析出，抽滤烘干用于下步反应。2、第二步在反应瓶中加入四氢呋喃600ml和第一步反应产物30g，使用液氮降温至-70℃，滴加2.5M丁基锂37ml，然后滴加R-缩水甘油丁酸酯13.6g(98％)，滴毕后保持低温-70℃搅拌1小时，然后常温反应16小时，反应完成后，过滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。3、第三步室温下，向反应瓶中加入二氯甲烷200ml和第二步反应产物15g，搅拌，冰水浴降温至0℃，依次滴加5g三乙胺和5g甲基磺酰氯。反应2小时。抽滤，母液蒸馏至干(-0.08MPa，60℃)，得到的固体用于下步反应。4、第四步在反应瓶中加入10g第三步反应产物和150mlDMF，升温至80℃，加入3.7g无水碳酸钾和3g邻苯二甲酰亚胺钾盐。反应16小时，完成后，抽滤，蒸馏母液至干(-0.08MPa，80℃)，得到的固体用于下步反应。5、第五步在反应瓶中加入500ml无水乙醇和5g第四步反应产物，搅拌回流。加热500ml甲胺水溶液(25％)，蒸汽速度稳定后通入的反应瓶中，保持5小时，停止通气后继续搅拌1小时，抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤得到的固体用于下步反应。6、第六步在反应瓶中加入100ml四氢呋喃和第五步反应产物2g。降温至0℃，滴加0.7g三乙胺和0.6g乙酸酐(98％)，0℃下保持1小时，然后常温下搅拌2小时，完成后抽滤，蒸馏浓缩母液至一定量(-0.08MPa，60℃)，冷冻析晶，抽滤烘干得最终产物1g，总收率2.5％。实施例19(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(化合物40)的制备第一步：将4-甲基咪唑41g、无水乙醇1000ml加入反应瓶中，搅拌，依次加入三乙胺60g、3，4-二氟硝基苯80g，油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流，计时反应3天。反应完成后，冷冻反应液，反应液中析出大量黄色固体物，直接冷却析晶2h。抽滤，固体物用无水乙醇1000ml精制：油浴升温，冷凝回流。溶清后倒入烧杯冷却析晶2-3h，抽滤，真空干燥：80℃、-0.08Mpa。用于下步反应。第二步：将第一步反应产物22g、丙酮400ml加入反应瓶中，搅拌，依次加入甲酸胺20g、10％Pb/C5g，油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流，计时反应5h。反应毕，抽滤，Pb/C回收，滤液备用。上述滤液置于低温冷却液循环泵中降温，搅拌，5℃加入吡啶12g，0℃开始滴加氯甲酸苄酯19g(混合丙酮溶剂)，1h滴完，低温反应30min，取出常温反应过夜。处理后得到红色液体，浓缩至一定体积，倒入饱和Nacl水溶液中，搅拌，析出白色固体，抽滤，固体物30g加入反应瓶中，加入乙腈500ml精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。母液减压蒸馏，剩余少量母液时，倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶，抽滤，水洗，固体备用。母液回收固体物加入反应瓶中，加入乙腈精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶，抽滤，水洗。备用的固体和母液中回收得到的固体共28g一起加入反应瓶中，进行二次重结晶，操作方法同上。抽滤，水洗后真空干燥：110℃、-0.08Mpa。用于下步反应。第三步、1000mlTHF加入蒸馏反应釜中，搅拌，通入氮气保护，导出尾气，尾气用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示，油浴加热，设油浴外温95℃，冷凝回流。关小氮气，加入5gLiAlH4粉末，计时反应1h，开始收集THF，前份弃去。收集好的600mlTHF中加入已经烘干的第二步反应产物，安好装置，通入氮气保护，用干冰和丙酮的混合物降温。内温为-68℃时开始滴加丁基锂35ml，1-1.5h滴完，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应1.5h，再滴加R-缩水甘油丁酯14g，0.5h滴完，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应0.5h，取出，常温反应过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液洗涤1次，分层，再用饱和NaCl水溶液洗涤3次，分层。上层母液减压蒸馏，剩余少量溶液时倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。上层母液抽滤，固体物加入反应瓶中，加入THF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。下层清液中大量白色固体物析出，抽滤，固体物加入反应瓶中，加入THF精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。分别抽滤，真空干燥：110℃、-0.08Mpa。得化合物14g。产品收率：38％实施例20(5R)-[3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”H-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯(化合物41)的制备(5R)-3-[3’-氟-4’-(4”-甲基-1”H-咪唑-1”-基)苯基]-5-(羟甲基)-噁唑烷-2-酮32g、二氯甲烷500ml加入反应瓶中，置于低温冷却液循环泵中降温至-8℃，安好装置，搅拌。内温O℃加入三乙胺15g，内温-5℃开始滴加甲烷磺酰氯20g(混合CH2Cl2)，0.5h滴完，内温控制在O℃以下，滴毕，低温反应0.5h，取出常温反应2h。反应毕，用饱和NaHCO3水溶液洗涤1次，分层，用水洗涤3次，分层，加入装有无水MgSO4的锥形瓶中干燥2h，抽滤，减压蒸馏母液至干(-0.08MPa，40℃)。得化合物25g。实施例26、32、40、47、53、59、63、65、69、71和75与实施例20相同的制备方法，只是在第一步中，分别用下列表3列出的原料替换实施例20中的(R)-3-[3’-氟-4’-(4”-甲基-1”H-咪唑-1”-基)苯基]-5-(羟甲基)-噁唑烷-2-酮，获得对应的化合物。表3实施例21(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺(化合物42)的制备(R)-[3-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯20g、DMF500ml加入反应瓶中，安好装置，搅拌，依次加入邻苯二甲酰亚胺10g、12g聚乙二醇400，油浴加热，设油浴外温82℃，反应过夜。次日，抽滤，滤液为淡黄色透明液体，减压蒸馏(-0.08MPa，80℃)，剩少量母液时倒入饱和NaCl水溶液中析晶，冰柜中冷却30min，取出抽滤，水洗3次得到的固体物加入反应瓶中，加入DMF200ml精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤，水洗。相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥：110℃、-0.08Mpa。得化合物42。产品收率和质量：该产品为黄色粉末状固体，mp：220-222℃，3次实验收率分别为：100903批27.7％、101001批41.4％、101101批12.5％。实施例27、33、41、48、54、60、66和72与实施例21相同的制备方法，只是在第一步中，分别用下列表4列出的原料替换实施例21中的(R)-[3-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基甲磺酸酯和邻苯二甲酰亚胺，获得对应的化合物。表4实施例22(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(化合物43)的制备(S)-2-[(3-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]邻苯二甲酰亚胺10g、无水乙醇600ml加入反应瓶中，安好装置，搅拌。油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流。将500ml40％甲胺水溶液加入单口瓶中，置于水浴锅中，设水浴温度48℃，安好装置。产生稳定甲胺气体时，用导气管将甲胺蒸汽通入反应瓶中，计时搅拌反应5.5h。停止通甲胺气体，继续加热反应2h。反应毕，抽滤，倒入烧杯中放入冰柜中冷却析晶过夜。次日抽滤，固体物6g加入反应瓶中，加入100ml无水乙醇和乙酸乙酯精制：油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量正己烷至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥：110℃、-0.08Mpa。得化合物43。产品收率和质量：该产品为淡黄色粉末状固体，mp：171-172℃，3次实验收率分别为：100902批19.7％、101001批3.6％、101101批20.1％。实施例28、34、42、49、55、61、67和73与实施例22相同的制备方法，只是在第一步中，分别用下列表5列出的原料替换实施例22中的(S)-2-[(3-(3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基]邻苯二甲酰亚胺，获得对应的化合物。表5实施例23(5S)-[N-3-(3’-氟-4’-(4”-甲基-1”(H)-咪唑基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(化合物19)的制备(S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]噁唑烷基-2-酮5g、THF100ml加入反应瓶中，置于低温冷却液循环泵中，安好装置，搅拌。内温0℃加入三乙胺1g，内温-5℃开始滴加乙酸酐0.8g，0.5h滴完，内温控制在-5℃以下，滴毕，低温反应0.5h，然后移至常温反应2h。反应毕，抽滤，固体物加入100ml无水乙醇和乙酸乙酯精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h，抽滤。产品二次重结晶，操作方法相同，最后抽滤后，真空干燥：120℃、-0.08Mpa。得化合物19。产品收率和质量：该产品为白色粉末状固体，mp：181-182℃，2次实验合计收率为：101101批+101102批23.2％，含量：99.6％(HPLC)。实施例24、29、30、35、36、37、38、43、44、45、50、51、56、57、62、68和74与实施例23相同的制备方法，分别用下列表6列出的原料替换实施例23中的(S)-5-(氨基甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]噁唑烷基-2-酮和乙酸酐，获得对应的化合物。表6实施例25(5R)-[N-3-(3’-氟-4’-(2”，5”-二氧代-1”-吡咯烷基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(化合物44)的制备第一步：将10gNaOH、无水乙醇400ml加入反应瓶中，安好装置，油浴加热，设油浴外温82℃，冷凝回流，搅拌30min，NaOH溶解后，加入19g丁二酰亚胺，全部溶解，开始滴加3，4-二氟硝基苯16g，滴毕，计时反应24h。反应毕，红色反应液中析出大量黄色固体物，直接冷却析晶2h。抽滤，固体物用水洗涤3次精制，真空干燥：80℃、-0.08Mpa，用于下步反应。产品收率和质量：第一步反应产物为黄色粉末状固体，mp：81-83℃，3次实验收率分别为：101201批62.5％、101202批64.6％、101203批64.0％。第二步：将第一步反应产物30g、丙酮400ml加入反应瓶中，搅拌，依次加入甲酸胺25g、10％Pb/C5g，油浴加热，设油浴外温50℃，冷凝回流。内温48℃，计时反应5h。反应毕，抽滤，Pb/C回收，滤液备用。第三步：第二步所得滤液置于低温冷却液循环泵中降温，搅拌，5℃加入吡啶11g，O℃开始滴加氯甲酸苄酯20g，1h滴完，低温反应30min，取出常温反应过夜。反应毕，抽滤，剩余少量母液时倒入饱和NaCl水溶液中析晶，抽滤，水洗，固体物加入反应瓶中，加入乙腈400ml精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量水至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。抽滤，水洗。用相同操作方法二次重结晶。抽滤，水洗后真空干燥：85℃、-0.08Mpa。用于下步反应。产品收率和质量：第三步反应产物为白色粉末状固体，mp：100-101℃，3次实验收率分别为：101201批85.3％、101202批84.8％、101203批86.1％。第四步、THF加入蒸馏反应釜中，搅拌，通入氮气保护，导出尾气，尾气用装有液体石蜡的锥形瓶做鼓泡显示，油浴加热，设油浴外温95℃，冷凝回流。关小氮气，加入5gLiAlH4粉末，计时反应1h，开始收集THF，前份弃去。收集好的THF中加入已经烘干2天以上的第三步反应产物30g，安好装置，通入氮气保护，用干冰和丙酮的混合物降温。内温为-68℃时开始滴加丁基锂38ml，1-1.5h滴完，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应1.5h，再滴加R-缩水甘油丁酯14g，0.5h滴完，控制内温在-65℃以下，滴毕，低温(-68℃以下)反应0.5h，取出，常温反应过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液、少量纯化水洗涤1次，分层，再用饱和NaCl水溶液洗涤3次，分层。减压蒸馏，剩余少量溶液时倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶2h。抽滤，固体物加入反应瓶中，加入200ml乙酸乙酯精制，油浴升温，冷凝回流，溶清后，加入适量石油醚至少量固体物析出，倒入烧杯放入冰柜中冷却析晶。抽滤，石油醚洗涤1次，真空干燥：100℃、-0.08Mpa。得化合物44。产品收率和质量：该产品为淡黄色粉末状固体，mp：120-122℃，实验收率为：110101批73.0％。实施例39、46、52、58、64和70与实施例25相同的制备方法，分别用下列表7列出的原料替换实施例25中的3，4-二氟硝基苯，获得对应的化合物。表7化合物83-137的合成参见：CN1355165A。抑制结核杆菌标准菌株的效果实验应用MicroplateAlamarBlueAssay(MABA)法测定化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC)。[CollinsLA，FranzblauSG.MicroplatealamarblueassayversusBACTEC460systemforhigh-throughputscreeningofcompoundsagainstMycobacteriumtuberculosisandMycobacteriumavium.AntimicrobialAgentsChemother，1997，1004-1009.]本发明所涉及的实验菌株：结核分枝杆菌标准株H37Rv，由北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。本发明所涉及的实验菌株：结核分枝杆菌敏感临床分离菌株：9102、3215、1105、4201、2170、6177、3232、1103、3206、23120均由北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。本发明所涉及的实验菌株：结核分枝杆菌耐药临床分离菌株：20161、6233、16543、5116、3328、3289、3303、7153、31251、30129均由北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。一、对结核分枝杆菌标准株H37Rv的MIC90测定的实验材料、方法和结果1、受试化合物：化合物1-1432、对照药：异烟肼(INH)、利福平(RFP)均为Sigma公司产品。3、实验菌株：结核分枝杆菌标准株H37Rv，由北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。4、培养基：7H9液体培养基(Difco公司产品)。5、方法：异烟肼以灭菌蒸馏水溶解，利福平及受试化合物以二甲基亚砜溶解，制成浓度为6.4mg/ml的初溶液。用无菌96孔板(Falcon3072；BectonDickinson，LincolnPark，N.J.)，最高浓度孔加入198μl的7H9培养基，2μl化合物初溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，化合物终浓度为：16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03μg/ml。INH终浓度为：0.2、0.1、0.05、0.025、0.0125μg/ml。选取结核分枝杆菌H37RV，培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland1(相当于107CFU/ml)时，以1∶20稀释后，加入各孔100μl，菌液的终浓度为106CFU/ml。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μl10×AlamarBlue(Setotec公司产品)和5％Tween8050μl的混合液，37孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的AlamarBlue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定530nm和590nm荧光值，计算MIC90。6、实验结果用MABA法测定的最小抑菌浓度(MIC)见表一。表一：受试化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的MIC二、应用MicroplateAlamarBlueAssay(MABA)法测定对结核分枝杆菌敏感及耐药临床分离菌株的体外抗菌活性的材料、方法和结果1.受试化合物：化合物1-143；对照药异烟肼(INH)、利福平(RFP)均为Sigma公司产品。2.实验菌株：结核分枝杆菌敏感临床分离菌株：9102、3215、1105、4201、2170、6177、3232、1103、3206、23120；结核分枝杆菌耐药临床分离菌株：20161、6233、16543、5116、3328、3289、3303、7153、31251、30129；以上菌株均由自北京市结核病胸部肿瘤研究所提供。3.培养基：7H9液体培养基(Difco公司产品)。4.方法：无菌96孔板(Falcon3072；BectonDickinson，LincolnPark，N.J.)，INH以灭菌蒸馏水溶解，利福平及受试化合物以二甲基亚砜溶解，制成浓度为32mg/ml的初溶液，最高浓度孔加入198μl7H9培养基，2μl药物稀释溶液，混合均匀后，向其余各孔依次2倍稀释，受试化合物终浓度为：16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.06、0.03μg/ml。分别选取10株结核分枝杆菌敏感临床分离菌株及10株耐药临床分离菌株，将培养2～3周的培养物制成菌悬液，接种到含0.05％吐温80、10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养1～2周，生长至浊度为McFarland1(相当于107CFU/ml)时，1∶20稀释后，加入各孔100μl，菌液的终浓度为106CFU/ml。每板上均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。7天后加入生长对照孔20μl10×AlamarBlue(Setotec公司产品)和5％Tween8050μl的混合液，37孵育24小时，如果颜色从蓝色变为粉色，则在各实验药物的孔内加入上述量的AlamarBlue和Tween80混合液，37℃孵育24小时记录各孔的颜色，并应用酶标仪测定530nm和590nm荧光值，计算MIC90。5、实验结果用MABA法测定的最小抑菌浓度(MIC)见表二。表二：受试化合物对结核分枝杆菌敏感及耐药临床分离菌株的MIC利福平、异烟肼问世后，短程化疗的成功使结核病的治疗发生了革命性的变化，但是，近十年来，随着利福平、异烟肼的大量使用，使其耐药逐年增加，从而导致抗结核治疗失败。而本发明大多数化合物对敏感结核分枝杆菌临床分离株的MIC范围在1-32μg/ml，其中有相当部分化合物在1-16μg/ml，还有部分化合物在1-8μg/ml；同时绝大多数化合物对单耐异烟肼、单耐利福平或同时耐异烟肼利福平(MDR-TB)的结核分枝杆菌临床分离株的MIC范围在1-32μg/ml，其中有相当部分化合物在1-16μg/ml，还有部分化合物在1-8μg/ml，因此本发明所述化合物对敏感及耐药结核分枝杆菌临床分离株具有体外抗菌活性，尤其对耐药结核分枝杆菌具有显著效果。本发明所述化合物能缩短和简化疗程，克服抗多药性，并且治疗结核和艾滋病共同感染，尤其对结核潜伏感染提供更有效的治疗。同时提高了对多耐药结核病的疗效，可以专门发展成治疗耐多药结核的药物，届时将为结核病患者提供一种安全有效的药物。