1，3-二取代中氮茚衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种1,3?二取代中氮茚衍生物的制备方法，利用胺、马来酸酐、吡啶和α?卤代化合物为原料，以铜盐为催化剂，以氧气为氧化剂，在碱存在下制备得1，3?二取代中氮茚衍生物。本发明采用一锅法的工艺流程，所有反应均在同一个反应器皿中完成，无需纯化任何中间体，大大提高了合成的效率；工艺流程中仅需使用催化量的铜催化剂，和绿色的氧化剂氧气，后处理工艺流程更加简单，无环境污染风险；整个流程对于空气和湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作；可为生物、农药和医药领域制备相关产品，提供来源充裕、价格较低的1，3?二取代中氮茚衍生物。
【专利说明】
1，3-二取代中氮茚衍生物的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及中氮茚衍生物的制备方法，特别涉及一种1， 3-二取代中氮茚衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 中氮茚衍生物广泛应用于生物、农药、医药和发光材料领域，是生产药物、染料和 有机发光材料的中间体。例如:它是色素、除草剂、潜性磷脂酶抑制剂、抗利什曼虫和抗病毒 药物中的有效组分;另外，它还展示有抗分支杆菌的活性;它是合成具有重要生理活性生物 碱的关键中间体。近些年来又研究证实，中氮茚衍生物的生物活性，为人类在抗肿瘤、抗菌、 抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等方面也发挥有积极作用。其中，1，3-二取代 中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一种重要合成物。然而，现有技术中1，3_二取代中氮茚 衍生物合成是从昂贵的炔烃出发合成或是在等当量的有毒有害的氧化剂存在下从烯烃出 发合成，如利用含六价铬的各种化合物和醋酸铜作为氧化剂。现有技术存在以下不足之处： 一是需要使用等当量的有毒有害氧化剂，增加了合成成本和环保成本;二是现有工艺中必 须采用多步合成的方法，导致生产周期长、效率底;三是该工艺流程操作中如有疏漏时，大 量的过渡金属盐将对环境造成危害。
【发明内容】
[0003 ]本发明要解决的技术问题是提供一种1，3-二取代中氮茚衍生物的制备方法，制备 中使用的催化氧化体系，及相应的工艺，可实现在宽松的反应条件下，以较低的生产成本， 简单易行并环保地合成1，3_二取代中氮茚衍生物。
[0004]本发明是通过以下技术方案实现的： 1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，利用胺、马来酸酐、吡啶和α-卤代化合物为原 料，以铜盐为催化剂，以氧气为氧化剂，在碱存在下制备得1，3-二取代中氮茚衍生物;反应 方程式如下：
1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，包括如下步骤： 步骤一，将胺和马来酸酐置入反应器皿中，加入溶剂1，在40~80°C下反应至终点； 步骤二，将吡啶和α-卤代化合物置入上述步骤的反应器皿中，在40~80°C下反应至终 占. 步骤三，将铜催化剂和碱置入上述步骤的反应器皿中，加入溶剂2，通入氧气，在氧气环 境下，80~100°C反应至终点； 步骤四，将步骤三制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离， 得到的固体物即为目标产物1，3-二取代中氮茚衍生物。
[0005] 步骤一至三反应过程中通过TLC点板来监控反应终点，当点板显示原料消失即为 反应终点。
[0006] 所述胺、马来酸酐、吡啶、α-卤代化合物、催化剂和碱的摩尔比为1:1. 〇~2.0 :1.0 ~3.0:1.0~3.0:0.1~0·5:1·0~3·0〇
[0007] 本发明进一步改进方案为 所述胺为:哌啶或吗啡啉;式中Ri为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-碳 酰甲酯基苯基、4-N，N-二甲氨基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、苄基、4-甲氧基苄 基、丁基、叔丁基、环己基或2-苯基乙基；R 2为氢、甲基或苯基。
[0008] 所述吡啶为异喹啉;式中R3为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-苯基、4-苯基、3-碳酰 甲酯基或4-碳酰乙酯基。
[0009] 所述α-卤代化合物，式中R4为氰基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、碳酰丁酯基、碳酰 叔丁酯基、4-硝基苯基、苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-氯苯甲酰基;X为溴或氯。
[0010] 所述碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。 [0011] 所述铜催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜 或乙酰丙酮铜。
[0012]所述溶剂1为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚;所述溶剂2为N，N-二甲基甲酰 胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
[0013] 本发明的有益效果： 本发明利用利用胺、马来酸酐、吡啶和α-卤代化合物为原料，以铜盐为催化剂，以氧气 为氧化剂，在碱存在下制备得1，3_二取代中氮茚衍生物，大大降低了现有技术制备1，3_二 取代中氮茚衍生物的合成成本;采用一锅法的工艺流程，所有反应均在同一个反应器皿中 完成，无需纯化任何中间体，大大提高了合成的效率;工艺流程中仅需使用催化量的铜催化 剂，和绿色的氧化剂氧气，后处理工艺流程更加简单，无环境污染风险;整个流程对于空气 和湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作;可为生物、农药和医药领域制备相关产 品，提供来源充裕、价格较低的1，3-二取代中氮茚衍生物。
【附图说明】
[0014] 附图1为本发明方法工艺流程框图； 附图2为本发明实施例一所得目标产物的核磁氢谱图； 附图3为本发明实施例一所得目标产物的核磁碳谱图； 附图4为本发明实施例五所得目标产物的核磁氢谱图； 附图5为本发明实施例五所得目标产物的核磁碳谱图； 本发明实施例二、三、四、六、七、八所得目标产物的核磁氢谱图和核磁碳谱图限于篇 幅，未列入附图中。
【具体实施方式】
[0015] 实施例一 如附图1的工艺流程，取苯胺18.6毫克（相当于0.20毫摩尔），马来酸酐29.4毫克(相当 于0.30毫摩尔）和0.20毫升乙酸乙酯加入容器中，在搅拌下，于60摄氏度加热反应3小时， 取样点板，显示苯胺完全反应。在上述所得混合物中继续加入异喹啉51.7毫克(相当于0.40 毫摩尔）和α-溴乙酸乙酯 66.8毫克（相当于0.40毫摩尔），继续60摄氏度下加热反应4小时， 取样点板，显示原料反应完全。在上述所得混合物中继续加入溴化亚铜8.6毫克（相当于 〇. 06毫摩尔），碳酸钾55.2毫克(相当于0.40毫摩尔）和二甲亚砜1.8毫升，通入氧气。混合物 在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌反应12小时，取样点板，显示原料反应完全。上述 所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目 标产物1，3-二取代中氮茚衍生物64.4毫克(得率为90%)。
[0016] 本实施例一的目标产物，经核磁共振波谱仪(型号:AVANCE 400MHz，生产商:瑞士 布鲁克）分析，获得图2所示的的核磁氢谱和图3所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR (CDC13,400MHz): 9.32 (d， J = 7.4 Hz, 1Η)， 9.12 - 9.04 (m， 1Η)， 7.86 (s， 1Η)， 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 3H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H);后者其参数为13 C 匪R (CDC13, 100 MHz): 164.5， 161.0, 138.4, 133.5, 129.1, 129.0, 128.4, 127.9, 126.8, 126.2, 124.5, 124.4, 123.9, 120.9, 120.1, 115.5, 114.6, 114.0, 60.5, 14.5〇
[0017] 由此证实:实施例一目标产物1，3_二取代中氮茚衍生物完全符合品质要求。
[0018] 实施例二： 如附图1的工艺流程，取4-甲氧基苯胺为24.6毫克(相当于0.20毫摩尔），马来酸酐19.6 毫克（相当于0.20毫摩尔）和0.10毫升乙酸乙酯，在50摄氏度下加热7小时，取样点板，显示 原料反应完全。在上述所得混合物中继续加入4-甲基吡啶27.9毫克(相当于0.30毫摩尔）和 α-氯乙酸乙酯36.8毫克（相当于0.30毫摩尔），继续80摄氏度下加热4小时，取样点板，显示 原料反应完全。在上述所得混合物中继续加入醋酸铜5.4毫克(相当于0.03毫摩尔），碳酸氢 钾45.0毫克（相当于0.45毫摩尔）和Ν，Ν-二甲基甲酰胺2.4毫升，通入氧气。混合物在1大气 压的氧气下，80摄氏度加热搅拌16小时，取样点板，显示原料反应完全。上述所得混合物倒 入水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目标产物1，3_二 取代中氮茚衍生物54.4毫克(得率为80%)。
[0019] 实施例三： 如附图1的工艺流程，取对氯苯胺为25.5毫克(相当于0.20毫摩尔），马来酸酐29.4毫克 (相当于0.30毫摩尔）和0.25毫升乙酸乙酯，在60摄氏度下加热5小时，取样点板，显示原料 反应完全。在上述所得混合物中继续加入4-苯基吡啶77.6毫克(相当于0.50毫摩尔）和α，4_ 二溴苯乙酮139.0毫克(相当于0.50毫摩尔），继续70摄氏度下加热5小时，取样点板，显示原 料反应完全。在上述所得混合物中继续加入溴化铜4.5毫克（相当于0.02毫摩尔），碳酸铯 162.9毫克(相当于0.50毫摩尔)和Ν，Ν-二甲基乙酰胺2.0毫升，通入氧气。混合物在1大气压 的氧气下，100摄氏度加热搅拌8小时，取样点板，显示原料反应完全。上述所得混合物倒入 水中，经过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目标产物1，3_二取 代中氮茚衍生物83.7毫克(得率为79%)。
[0020] 实施例四： 如附图1的工艺流程，取苄胺为21.4毫克(相当于0.20毫摩尔），马来酸酐19.6毫克(相 当于0.20毫摩尔）和0.40毫升乙酸乙酯，在60摄氏度下加热6小时，取样点板，显示原料反应 完全。在上述所得混合物中继续加入4-甲基吡啶55.9毫克(相当于0.60毫摩尔)和α-溴乙酸 丁酯78.0毫克（相当于0.40毫摩尔），继续70摄氏度下加热4小时，取样点板，显示原料反应 完全。在上述所得混合物中继续加入硫酸铜16.0毫克(相当于0.10毫摩尔），碳酸氢钠33.6 毫克(相当于0.40毫摩尔）和Ν-甲基吡咯烷酮2.2毫升，通入氧气。混合物在1大气压的氧气 下，80摄氏度加热搅拌18小时，取样点板，显示原料反应完全。上述所得混合物倒入水中，经 过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目标产物1，3-二取代中氮茚 衍生物45.6毫克(得率为65%)。
[0021] 实施例五： 如附图1的工艺流程，取苯胺为18.6毫克(相当于0.20毫摩尔），马来酸酐23.5毫克(相 当于0.24毫摩尔）和0.10毫升乙酸乙酯，在70摄氏度下加热2小时，取样点板，显示原料反应 完全。在上述所得混合物中继续加入吡啶23.7毫克(相当于0.30毫摩尔）和α-溴代-4-甲氧 基苯乙酮68.7毫克（相当于0.30毫摩尔），继续80摄氏度下加热1小时，取样点板，显示原料 反应完全。在上述所得混合物中继续加入溴化铜8.9毫克(相当于0.04毫摩尔），碳酸钠53.0 毫克(相当于0.50毫摩尔)和二甲亚砜1.9毫升，通入氧气。混合物在1大气压的氧气下，90摄 氏度加热搅拌15小时，取样点板，显示原料反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗 涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目标产物1，3-二取代中氮茚衍生物 53.6毫克(得率为72%)。
[0022] 实施例五目标产物，经核磁共振波谱仪(型号:AVANCE 400MHz，生产商:瑞士布鲁 克)分析，获得图4所示的的核磁氢谱和图5所示的核磁碳谱。前者其参数为1Η匪R (CDC13， 400 MHz): 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 6.8, 0.6 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H);后者其参数为13 C 匪R (CDC13, 100 MHz): 167.8， 165.4, 138.3, 133.6, 129.9, 124.23, 124.16, 120.0, 119.9, 113.7, 113.5, 105.1, 60.5, 50.8, 14.4, 12.8〇
[0023]实施例六： 如附图1的工艺流程，取苯乙胺为24.2毫克（相当于0.20毫摩尔），马来酸酐26.5毫克 (相当于0.27毫摩尔）和0.20毫升乙酸乙酯，在60摄氏度下加热5小时，取样点板，显示原料 反应完全。在上述所得混合物中继续加入4-碳酰乙酯基吡啶45.4毫克(相当于0.30毫摩尔） 和4-硝基苄溴64.8毫克（相当于0.30毫摩尔），继续70摄氏度下加热3小时，取样点板，显示 原料反应完全。在上述所得混合物中继续加入氯化亚铜5.9毫克(相当于0.06毫摩尔），醋酸 钾39.2毫克（相当于0.40毫摩尔）和二甲亚砜1.5毫升，通入氧气。混合物在1大气压的氧气 下，80摄氏度加热搅拌24小时，取样点板，显示原料反应完全。上述所得混合物倒入水中，经 过滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目标产物1，3-二取代中氮茚 衍生物74.1毫克(得率为81%)。
[0024] 实施例七： 如附图1的工艺流程，取N-甲基苯胺为21.4毫克(相当于0.20毫摩尔），马来酸酐29.4毫 克(相当于0.30毫摩尔）和0.10毫升乙酸乙酯，在60摄氏度下加热2小时，取样点板，显示原 料反应完全。在上述所得混合物中继续加入异喹啉51.7毫克(相当于0.40毫摩尔）和α-溴乙 酸叔丁酯78.0毫克（相当于0.40毫摩尔），继续60摄氏度下加热8小时，取样点板，显示原料 反应完全。在上述所得混合物中继续加入溴化亚铜8.6毫克（相当于0.06毫摩尔），碳酸钾 55.2毫克(相当于0.40毫摩尔)和二甲亚砜1.0毫升，通入氧气。混合物在1大气压的氧气下， 100摄氏度加热搅拌12小时，取样点板，显示原料反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过 滤、洗涤、干燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目标产物1，3_二取代中氮茚衍 生物76.1毫克(得率为95%)。
[0025] 实施例八： 如附图1的工艺流程，取哌啶为17.0毫克(相当于0.20毫摩尔），马来酸酐29.4毫克（相 当于0.30毫摩尔）和0.20毫升乙酸乙酯，在60摄氏度下加热3小时，取样点板，显示原料反应 完全。在上述所得混合物中继续加入吡啶31.6毫克（相当于0.40毫摩尔）和α-溴乙酸乙酯 66.8毫克(相当于0.40毫摩尔），继续60摄氏度下加热4小时，取样点板，显示原料反应完全。 在上述所得混合物中继续加入溴化亚铜8.6毫克(相当于0.06毫摩尔），碳酸钾55.2毫克(相 当于0.40毫摩尔）和二甲亚砜2.0毫升，通入氧气。混合物在1大气压的氧气下，100摄氏度加 热搅拌12小时，取样点板，显示原料反应完全。上述所得混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干 燥得粗产品。粗产品经柱层析分离得到实施例一目标产物1，3-二取代中氮茚衍生物30.6毫 克(得率为51%)。
[0026] 由上可见，本发明所制备的目标产物1，3_二取代中氮茚衍生物均符合品质要求， 只是组分原料之间的量比及反应条件存在的差异，给目标产物带来得率不同的变化，综上， 本发明可以达到预期的发明效果。
【主权项】
1. I，3-二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：利用胺、马来酸酐、吡啶和α-卤 代化合物为原料，以铜盐为催化剂，以氧气为氧化剂，在碱存在下制备得1，3-二取代中氮茚 衍生物;反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下 步骤： 步骤一，将胺和马来酸酐置入反应器皿中，加入溶剂1，在40~80°C下反应至终点； 步骤二，将吡啶和α-卤代化合物置入上述步骤的反应器皿中，在40~80°C下反应至终 占 . 步骤三，将铜催化剂和碱置入上述步骤的反应器皿中，加入溶剂2，通入氧气，在氧气环 境下，80~100°C反应至终点； 步骤四，将步骤三制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离， 得到的固体物即为目标产物1，3-二取代中氮茚衍生物。3. 根据权利要求1或2所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于:所述 胺、马来酸酐、吡啶、α-卤代化合物、催化剂和碱的摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~3.0:1.0~ 3·0:0·1~0·5:1·0~3·0〇4. 根据权利要求1或2所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于:所述 胺为：哌啶或吗啡啉;式中心为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-碳酰甲酯基 苯基、4_N, N-二甲氛基苯基、4_硝基苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、苄基、4_甲氧基苄基、丁基、 叔丁基、环己基或2-苯基乙基；R 2为氢、甲基或苯基。5. 根据权利要求1或2所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于:所述 吡啶为异喹啉;式中R3为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-苯基、4-苯基、3-碳酰甲酯基或4-碳 酰乙酯基。6. 根据权利要求1或2所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于:所述 α-卤代化合物，式中R4为氰基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、碳酰丁酯基、碳酰叔丁酯基、4-硝 基苯基、苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-氯苯甲酰基;X 为溴或氯。7. 根据权利要求1或2所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于:所述 碱为醋酸钾、醋酸钠、醋酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。8. 根据权利要求1或2所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于:所述 铜催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铜、醋酸铜、硫酸铜、氯化铜、溴化铜或乙酰丙酮铜。9. 根据权利要求1或2所述的1，3_二取代中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于:所述 溶剂1为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或乙醚;所述溶剂2为Ν，Ν-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
【文档编号】C07D471/04GK105884770SQ201610346680
【公开日】2016年8月24日
【申请日】2016年5月24日
【发明人】胡华友, 徐娟芳, 支三军, 王翔, 阚玉和, 张宇
【申请人】淮阴师范学院