用于神经组织修复的乙酰胆碱功能化可降解聚酯材料及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于神经组织修复的乙酰胆碱功能化可降解聚酯材料及其制备方法。本发明首先合成5-甲基-5-卤乙氧基羰基三亚甲基碳酸酯单体，该单体与环状内酯单体共聚得到侧基为卤乙醇酯的可降解聚酯材料，得到的聚酯材料与三甲胺进行季铵化反应后可得到侧基为乙酰胆碱的可降解聚酯材料。采用该方法可方便地在可降解聚酯材料侧基引入乙酰胆碱官能团，使其具有生物活性，且具有比例可调、共聚单体可调等优点。本发明的乙酰胆碱功能化可降解聚酯材料能够促进神经细胞的粘附以及神经轴突的生长，在神经组织修复与再生方面具有潜在的应用价值。
【专利说明】用于神经组织修复的乙酰胆碱功能化可降解聚酯材料及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种神经组织修复与再生材料，尤其涉及一种用于神经组织修复的乙酰胆碱功能化可降解聚酯材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]疾病或创伤导致的周围神经组织的缺损给患者带来极大不便。临床上，末端缝合术可以用于连接较小的缺损神经组织，而对于较大的神经组织缺损，自体神经组织移植是目前采用的黄金标准。但是由于供体来源有限、供体区损伤等问题的存在，较多的患者不能得到及时的治疗。
[0003]基于临床的需要，人们研究开发人工神经移植物用于神经组织的修复。目前，已有多种材料被制成神经导管或组织工程神经支架用于神经修复，如胶原、壳聚糖、硅橡胶、可降解聚酯、透明质酸等。其中，神经移植物提供神经细胞的粘附、轴突的生长，是神经组织再生的物质基础。
[0004]可降解聚酯材料由于具有易加工、低的炎症反应等优点，被广泛的用于生物医学领域，如药物控制释放系统、骨内固定物、医用缝合线和组织修复等。在神经组织修复方面，用聚乙醇酸、聚乳酸-聚己内酯制成的NairotubeK神经导管已经用于长度在30mm以内的指神经、正中神经等神经缺损的临床修复。然而，由于没有生物活性基团，聚酯材料表面不利于神经细胞的粘附以及轴突的生长。为了促进材料表面神经细胞的行为，如神经细胞的粘附、增殖、分化和取向 生长等，人们广泛通过物理吸附或化学接枝的方法将生物活性分子，如层粘连蛋白、神经生长因子、多肽、胶原等，引入到材料表面。物理吸附或共混的方法具有不易控制生物活性分子的释放、易解吸附等缺点，而采用化学接枝的方法，需要首先对聚酯材料进行改性，引入活性官能团，步骤较为繁琐，而且生物活性分子接枝的过程中容易发生失活。
[0005]除了生长因子、多肽以及蛋白等用于促进神经细胞行为之外，作为内源性化学因子，神经传递素在神经系统中起到信号传递以及调节细胞行为的作用。乙酰胆碱是一种神经传递素，在胚胎和成年神经元中调节神经细胞行为。乙酰胆碱受体的激活可以诱导神经突起生长，促进突触的形成和强化。一般认为乙酰胆碱调节轴突生长的这一能力是通过增加细胞内钙水平从而启动细胞内信号传递来实现的。乙酰胆碱刺激乙酰胆碱受体，引起细胞外钙流入并激活特定基因的转录与肌动蛋白，在轴突生长中发挥了关键作用。并且已有实验发现局部使用乙酰胆碱会诱导神经轴突转向乙酰胆碱梯度。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种用于神经组织修复的乙酰胆碱功能化的可降解聚酯材料及其制备方法，以促进神经细胞的粘附以及神经轴突的生长。
[0007]本发明的用于神经组织修复的乙酰胆碱功能化可降解聚酯材料，它的结构式如式(I):
[0008]
【权利要求】
1.用于神经组织修复的乙酰胆碱功能化可降解聚酯材料，其特征在于它的结构式如式(I):
2.一种制备权利要求1所述的乙酰胆碱功能化的可降解聚酯材料的方法，其步骤如下: 1)5-甲基-5-卤乙氧基羰基三亚甲基碳酸酯单体的合成 (1)将卤乙醇、4-二甲胺基吡啶、吡啶和异丙叉-2，2-二氧甲基丙酸酐按摩尔比1:0.2:5:1.5溶于二氯甲烷中，室温下搅拌充分反应后，加入吡啶和水按体积比1:1的混合液，搅拌中和过量的异丙叉_2，2- 二氧甲基丙酸酐，反应产物依次用IM的NaHSO4、质量浓度10%的Na2CO3以及饱和氯化钠洗涤，分液后有机相干燥、浓缩得到2，2-二氧甲基丙酸-2-卤乙醇酯； (2)将2，2-二氧甲基丙酸-2-卤乙醇酯和阳离子交换树脂DowexH+50WX2按重量比为6:1~3:1加入至甲醇中，搅拌至完全反应后，过滤，滤液浓缩得到2，2-二羟甲基丙酸-2-卤乙醇酯； (3)将2，2-二羟甲基丙酸-2-卤乙醇酯和氯甲酸乙酯加入至过量干燥的四氢呋喃中，2，2-二羟甲基丙酸-2-卤乙醇酯与氯甲酸乙酯的摩尔比为1:2.5，搅拌得到混合物，(TC下向混合物滴入与氯甲酸乙酯等量的三乙胺，充分反应后滤出三乙胺盐酸盐沉淀，滤液浓缩得到5-甲基-5-卤乙氧基羰基三亚甲基碳酸酯单体； 2)共聚 将5-甲基-5-卤乙氧基羰基三亚甲基碳酸酯单体与环状内酯单体按摩尔比1:19~3:7在真空或氩气保护下进行共聚得到卤乙醇酯功能化的可降解聚酯材料，催化剂为辛酸亚锡，辛酸亚锡与总单体的摩尔比为1:200~1:1000，共聚温度为100~130°C，聚合时间为12~48h ；或者将5-甲基-5-卤乙氧基羰基三亚甲基碳酸酯单体与环状内酯单体按摩尔比1:19~3:7溶解于氯仿中进行共聚得到卤乙醇酯功能化的可降解聚酯材料，以1，8 - 二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7 -烯为催化剂，I, 8 - 二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7 -烯占总单体摩尔含量的1%~5%，于25~40°C，反应12~48h ； 3)共聚产物的季铵化处理 将卤乙醇酯功能化的可降解聚酯材料先溶解于乙腈或N，N- 二甲基甲酰胺中，使所得溶液中卤乙醇酯功能化的可降解聚酯材料的质量浓度为5%，然后在溶液中加入三甲胺和碘化钾，三甲胺、碘化钾和聚合物中卤元素含量的摩尔比为10:0.2:1，在50~100°C反应24~72小时，得到乙酰胆碱功能化的可降解聚酯材料。
3.根据权利要求2所述的制备乙酰胆碱功能化的可降解聚酯材料的方法，其特征在于所述的2-卤乙醇是2-氯乙醇、2-溴乙醇和2-碘乙醇中的一种。
4.根据权利要求2所述的制备乙酰胆碱功能化的可降解聚酯材料的方法，其特征在于所述的环状内酯单体是L-丙交酯、DL-丙交酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯、乙交酯或对二氧六 环酮。
【文档编号】C08G63/64GK104031254SQ201410274520
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月18日 优先权日:2014年6月18日
【发明者】高长有, 马列, 邢东明 申请人:浙江大学