取代的色满‑6‑基氧基‑环烷烃及其作为药物的用途的制作方法与工艺

文档序号:12039932阅读:来源:国知局

技术特征:
1.式I化合物或其药用盐,其中Ar为苯基,所述苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R0取代;R0选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-;R1为氢;R2选自(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-,其中(C1-C6)-烷基被一个取代基R20取代;R3选自氢和(C1-C6)-烷基,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个苯基取代;或者基团R2和R3一起为氧代;R4为氢或一个选自卤素和(C1-C4)-烷基的取代基;R5和R6彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基、Het1和Het2,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个或多个相同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同的取代基R21取代,且Het1为未取代的,R7选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、Het1和Het2,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被多个相同的取代基R21取代,且Het1被一个或多个相同的取代基R22取代;R8为氢;R9为(C1-C6)-烷基;R10为(C1-C6)-烷基;R20选自R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-环烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-;R21选自(C1-C4)-烷基、氟、HO-和氧代;R22选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和氧代;R24为3元至10元单环,所述环为饱和的或芳族的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子,且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R22取代;R30和R33彼此独立地为(C1-C6)-烷基;R31和R32彼此独立地选自氢和(C1-C6)-烷基,R34选自氢和(C1-C6)-烷基;Het1为5元或6元单环芳族杂环,所述杂环包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子,且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同的选自以下的取代基取代:卤素和(C1-C4)-烷基,除非另有说明;Het2为4元至10元、单环、饱和的杂环,所述杂环包含1或2个不同的选自氮、氧和硫的环杂原子;n选自0和2,其中所有数字均彼此独立;p和q彼此独立地选自0和1;其中所有苯基均为未取代的,除非另有说明;其中所有环烷基,独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个相同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代;其中所有烷基,独立于可存在于烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个氟取代基取代。2.权利要求1的式I化合物或其药用盐,其中Ar为苯基,所述苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R0取代;R0选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-;R1为氢;R2选自(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-C(O)-O-、Het1-C(O)-O-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R7-S(O)2-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-,其中(C1-C6)-烷基被一个取代基R20取代;R3选自氢和(C1-C6)-烷基,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个苯基取代;或者基团R2和R3一起为氧代;R4为氢或一个选自卤素和(C1-C4)-烷基的取代基;R5和R6彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C7)-环烷基、Het1和Het2,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个或多个相同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同的取代基R21取代,且Het1为未取代的,R7选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、Het1和Het2,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被多个相同的取代基R21取代,且Het1被一个或多个相同的取代基R22取代;R8为氢;R9为(C1-C6)-烷基;R10为(C1-C6)-烷基;R20选自R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、(C3-C7)-环烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-;R21选自(C1-C4)-烷基、氟、HO-和氧代;R22选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和氧代;R24为3元至7元单环,所述环为饱和的或芳族的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子,且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R22取代;R30和R33彼此独立地为(C1-C6)-烷基;R31和R32彼此独立地选自氢和(C1-C6)-烷基;R34选自氢和(C1-C6)-烷基;Het1为5元或6元单环芳族杂环,所述杂环包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子,且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同的选自以下的取代基取代:卤素和(C1-C4)-烷基,除非另有说明;Het2为4元或7元单环饱和杂环,所述杂环包含1或2个不同的选自氮、氧和硫的环杂原子;n选自0和2,其中所有数字均彼此独立;p和q彼此独立地选自0和1;其中所有苯基均为未取代的,除非另有说明;其中所有环烷基,独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个相同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代;其中所有烷基,独立于可存在于烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个氟取代基取代。3.权利要求1和2中任一项的式I化合物或其药用盐,其中Ar为苯基,所述苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R0取代;R0选自卤素、(C1-C6)-烷基、和(C1-C6)-烷基-O-;R1为氢;R2选自(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-、R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-,其中(C1-C6)-烷基被一个取代基R20取代;R3选自氢和(C1-C6)-烷基,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个苯基取代;或者基团R2和R3一起为氧代;R4为氢或一个选自卤素和(C1-C4)-烷基的取代基;R5和R6彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和Het2,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个或多个相同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同的取代基R21取代,R7选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和Het2,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被多个相同的取代基R21取代;R8为氢;R9为(C1-C6)-烷基;R10为(C1-C6)-烷基;R20选自R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-、R34-O-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-;R21选自(C1-C4)-烷基、氟和HO-;R22选自卤素、(C1-C4)-烷基和HO-;R24为3元至7元单环,所述环为饱和的或芳族的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子,且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R22取代;R30和R33彼此独立地为(C1-C6)-烷基;R31和R32彼此独立地选自氢和(C1-C6)-烷基;R34选自氢和(C1-C6)-烷基;Het2为4元或7元单环饱和杂环,所述杂环包含1或2个不同的选自氮、氧和硫的环杂原子;n选自0和2,其中所有数字均彼此独立;p和q彼此独立地选自0和1;其中所有苯基均为未取代的,除非另有说明;其中所有环烷基,独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个相同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代;其中所有烷基,独立于可存在于烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个氟取代基取代。4.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其药用盐,Ar为苯基,所述苯基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R0取代;R0选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-;R1为氢;R2选自(C1-C6)-烷基、HO-、R5-N(R6)-、R7-C(O)-N(R8)-和R5-N(R6)-C(O)-,其中(C1-C6)-烷基被一个取代基R20取代;R3为氢;R4为氢或一个选自卤素和(C1-C4)-烷基的取代基;基团R5和R6中的一个选自氢和(C1-C6)-烷基,且基团R5和R6中的另一个选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和Het2,其中(C1-C6)-烷基均为未取代的或被一个或多个相同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同的取代基R21取代;R7选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和Het2,其中(C1-C6)-烷基为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被多个相同的取代基R21取代;R8为氢;R20选自R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-、R31-N(R32)-C(O)-和R31-N(R32)-S(O)2-;R21选自(C1-C4)-烷基、氟和HO-;R22选自卤素、(C1-C4)-烷基和HO-;R24为3元至7元单环,所述环为饱和的或芳族的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子,且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R22取代;R33为(C1-C6)-烷基;R31和R32彼此独立地选自氢和(C1-C6)-烷基;Het2为4元或7元单环饱和杂环,所述杂环包含1或2个不同的选自氮、氧和硫的环杂原子;n选自0和2,其中所有数字均彼此独立;p和q为1;其中所有环烷基,独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个相同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代;其中所有烷基,独立于可存在于烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个氟取代基取代。5.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其药用盐,其中R2选自R5-N(R6)-和R7-C(O)-N(R8)-。6.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其药用盐,其中R2为R5-N(R6)-C(O)-。7.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其药用盐,其中R3为氢。8.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其药用盐,其中Ar为苯基,所述苯基为未取代的或被一个或两个相同或不同的取代基R0取代;R0选自卤素、(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-;R1为氢;R2为R5-N(R6)-C(O)-;R3为氢;R4为氢;基团R5和R6中的一个选自氢和(C1-C6)-烷基,且基团R5和R6中的另一个选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和Het2,其中(C1-C6)-烷基均为未取代的或被一个或多个相同的取代基R20取代,且(C3-C7)-环烷基和Het2均为未取代的或被一个或多个相同的取代基R21取代;R20选自R24、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R31-N(R32)-、R33-C(O)-N(R32)-、(C1-C6)-烷基-S(O)2-N(R32)-和R31-N(R32)-C(O)-;R21选自(C1-C4)-烷基、氟和HO-;R22选自卤素、(C1-C4)-烷基和HO-;R24为3元至7元单环,所述环为饱和的或芳族的且包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子,且所述环为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R22取代;R33为(C1-C6)-烷基;R31和R32彼此独立地选自氢和(C1-C6)-烷基;Het2为4元或7元单环饱和杂环,所述杂环包含1或2个不同的选自氮、氧和硫的环杂原子;n选自0和2,其中所有数字均彼此独立;p和q为1;其中所有环烷基,独立于可存在于环烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个相同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代;其中所有烷基,独立于可存在于烷基上的任何其它取代基,均可被一个或多个氟取代基取代。9.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其药用盐,所述化合物选自:反式-4-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己基胺、N-(异噁唑-5-基甲基)-4-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己烷甲酰胺、2-氨基-N-[反式-4-((S)-2-苯基-色满-6-基氧基)-环己基]-乙酰胺、4-(2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基甲基)-环己基胺、(S)-N-[反式-4-(2-苯基-色满-6-基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-甲酰胺、反式-4-((R)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己烷甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、反式-4-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己烷甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、顺式-4-((R)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己烷甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺、顺式-4-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己烷甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺和磷酸单-(2-{[反式-4-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己基羰基]-氨基}-乙基)酯。10.权利要求1-2中任一项的式I化合物,其为反式-4-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己烷甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。11.权利要求1-2中任一项的式I化合物或其药用盐,所述化合物为磷酸单-(2-{[反式-4-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己基羰基]-氨基}-乙基)酯。12.权利要求11的化合物或其药用盐,其为磷酸单-(2-{[反式-4-((S)-2-邻甲苯基-色满-6-基氧基)-环己基羰基]-氨基}-乙基)酯二钠盐。13.权利要求1-12中任一项的式I化合物或其药用盐,用作药物。14.药物组合物,其包含权利要求1-12中任一项的式I化合物或其药用盐,以及药用载体。15.权利要求1-12中任一项的式I化合物或其药用盐,其用作钠-钙交换剂(NCX)的抑制剂或者用于治疗心力衰竭、心律失常、中风、痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、休克或年龄相关性病症。16.权利要求1-12中任一项的式I化合物或其药用盐在制备用于治疗抑制钠-钙交换剂(NCX)或者用于治疗心力衰竭、心律失常、中风、痴呆、高血压、心脏缺血、肾衰竭、休克或年龄相关性病症的药物中的用途。
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