含氮的饱和杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种作为肾素(renin)抑制剂药物而有效的含氮的饱和杂环化合物。一种化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物由式I表示，式中，R1表示环烷烃基等，R22表示可以被取代的芳基等，R表示低级烷烃基等，T表示羰基，Z表示－O－、－NH－等，R3、R4、R5和R6相同或不同，且表示氢原子等。
【专利说明】含氮的饱和杂环化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物，尤其是作为肾素(renin)抑制剂而有效的含氮的饱和杂环化合物或其药理上所允许的盐，以及它们的用途、制备方法及中间体。
【背景技术】
[0002]期待开发肾素(renin)抑制剂药物，以作为预防和治疗高血压、心功能不全、糖尿病性肾病等的药物，并且公开了例如，3，4_取代哌啶化合物(专利文献I)。但是，在该公开专利中没有涉及到任何有关吗啉化合物的细节。另外，尽管在国际公开第2008/153182号中公开了吗啉化合物，但是仅仅公开了本申请发明式I中的R为氢的化合物(专利文献2)。
[0003]在先技术文献
[0004]专利文献
[0005]专利文献1:国际公开第06/069788号公报(美国公开公报第20090312304号)
[0006]专利文献2:国际公开第2008/153182号公报(美国公开公报第20100240644号)
【发明内容】
[0007]发明所要解决的课题
[0008]本发明提供了一种具有优异的肾素抑制作用的、结构新颖的含氮的饱和杂环化合物。
[0009]用于解决课题的方法
[0010]为了解决上述课题，本发明人刻苦研究的结果找到了具有肾素抑制作用的、结构新颖的含氮的饱和杂环化合物，从而完成了本发明。即，本发明如下所示。
[0011](I) 一种由化学式I表示的化合物或其药理上所允许的盐，
[0012]【化学式I】
[0013]
【权利要求】
1.一种化合物或其药理上所允许的盐，其中， 所述化合物由式I表示，
2.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， R22为选自如下基团中的任意一类基团，即， 1)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基为，苯基低级烷氧基、卤素原子、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基擬基氣基取代的低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基； 2)可以被选自如下取代基中的I~6个相同或不同的取代基取代的萘基，所述取代基为，三卤素低级烷氧基、低级烷酰胺基低级烷氧基、卤素原子、低级烷氧基取代的烷烃基、低级烷氧基擬基氣基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、芳基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氛基以及低级烷氧基； 3)可以被选自如下取代基中的I~6个相同或不同取代基取代的四氢萘基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基; 4)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的二氮杂萘基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基; 5)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烧氧基; 6)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的吡唑并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基； 7)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的吲哚基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基; 8)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的苯并呋喃基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基； 9)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的苯并噻吩基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基； 10)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的喹啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基; 11)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的苯并二氢吡喃基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷经基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氛基以及低级烷氧基； 12)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的二氢苯并呋喃基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷经基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氛基以及低级烷氧基；13)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的吲唑基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级焼径基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基取代的低级焼径基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰!基以及低级烷氧基； 14)可以被选自如下取代基中的I~3个相同或不同取代基取代的吡咯并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级焼径基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰I基以及低级烷氧基； 15)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的苯并异恶唑基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级焼径基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰I基以及低级烷氧基； 16)可以被选自如下取代基中的I~6个相同或不同取代基取代的夹氧蒽基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级焼径基、低级烷氧基擬基氣基取代的低级焼径基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基； 17)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的吲哚满基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级焼径基，低级烷氧基擬基氣基取代的低级焼径基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基； 18)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的喹唑啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧 基取代的低级焼径基，低级烷氧基擬基氣基取代的低级焼径基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基； 19)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的二氢喹唑啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级焼径基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰I基以及低级烷氧基； 20)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的呋喃并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级焼径基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰I基以及低级烷氧基； 21)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的二氢呋喃并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级焼径基、低级焼径基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰!基以及低级烷氧基； 22)可以被选自如下取代基中的I~5个相同或不同取代基取代的喹喔啉基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级焼径基，低级烷氧基擬基氣基取代的低级焼径基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰基以及低级烷氧基；.23)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的噻吩并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基； . 24)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的二氢吡喃并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基； .25)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的二氢苯并噻吩基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷经基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氛基以及低级烷氧基； .26)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的二氢噻吩并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基、低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基； .27)可以被选自如下取代基中的I~4个相同或不同取代基取代的咪唑并吡啶基，所述取代基为，卤素原子、低级烷氧基取代的低级烷烃基，低级烷氧基羰基氨基取代的低级烷烃基、低级烷烃基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的芳基、杂环基、氰1基以及低级烷氧基， R1表不环丙基， Z表不-O-, R3、R4、R5和R6表示氢原子。
3.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， R22选自如下基团，即， . 3)可以被取代的二氮杂萘基、 . 4)可以被取代的吡啶基、 .5)可以被取代的吡唑并吡啶基、 .10)可以被取代的苯并二氢吡喃基、 .17)可以被取代的喹唑啉基、 .18)可以被取代的二氢喹唑啉基、 .19)可以被取代的呋喃并吡啶基、 .20)可以被取代的二氢呋喃并吡啶基、 .21)可以被取代的喹喔啉基、 .22)可以被取代的噻吩并吡啶基、 .23)可以被取代的二氢吡喃并吡啶基、 .24)可以被取代的二氢苯并噻吩基、 . 25)可以被取代的二氢噻吩并吡啶基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中，所述化合物由如下通式[IC1]表示，
通式[r1]
5.如权利要求4所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， 化合物由如下通式[2]表示，
6.如权利要求4或5所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， 环B表示如下基团，SP， 3)二氮杂萘基、 4)吡啶基、 5)吡唑并吡啶基、 10)苯并二氢吡喃基、 17)喹唑啉基、 18)二氢喹唑啉基、 19)呋喃并吡啶基、 20)二氢呋喃并吡啶基、 21)喹喔啉基、 22)噻吩并吡啶基、` 23)二氢吡喃并吡啶基、 24)二氢苯并噻吩基、以及 25)二氢噻吩并吡啶基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， 环B选自如下的基团，SP， 4)吡啶基、 5)吡唑并吡啶基、 17)喹唑啉基、以及 18)二氢喹唑啉基。
8.如权利要求4至7中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， Rbl为环烷烃基。
9.如权利要求8所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， Rbl为环丙基。
10.如权利要求4至9中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， Rb21选自如下的基团，即，可以被选自烷氧基以及烷氧基擬基氣基中的取代基取代的烧经基；以及可以被选自烷氧基以及烷氧基氣基擬基中的取代基取代的烷氧基。
11.如权利要求1所述的化合物或其药理上所允许的盐，其中， 所述化合物选自实施例中所记载的化合物。
12.—种药物，其含有权利要求1至11中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。
13.一种用于预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的药物，其含有权利要求1至11中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐。
14.一种预防或治疗高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病等的方法，其包含施用权利要求1至11中的任意一项所述的化合物或其药理上所允许的盐的步骤。
15.一种化合物或其盐，其中， 所述化合物由式[II]表示，【化学式2】
【文档编号】C07D471/04GK103562191SQ201280013626
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2012年3月15日 优先权日:2011年3月16日
【发明者】饭嶋彻, 须釜宽, 川口隆行, 沈竞康, 夏广新, 谢建树 申请人:上海医药集团股份有限公司, 田边三菱制药株式会社