本发明涉及式(I)的化合物
其中
A选自由以下各项组成的组：
B是C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、C2-C4-亚炔基，
R1选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-卤代烷基、-(CH2)0，1，2-C3-C5-环烷基、任选地被卤素、C1-C7-烷基或C1-C7烷氧基取代的-(CH2)0，1，2-(杂-)芳基，
R2选自任选地被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C7-烷基、C1-C7-羟基烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、氨基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、杂芳基、杂环烷基、-SO2R12-C(O)NR’R”、NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢、C1-C7-烷基或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或R2选自任选地被卤素取代的C1-C2-烷氧基，
R6和R12独立地选自C1-C7-烷基，
R7选自杂环烷基，
X是NR3或CR3，
Y是(CH2)n，
n是1、2、3、4，
R3选自氢、C1-C7-烷基。
进一步地，本发明涉及制造上述化合物的方法，包含此种化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
发明概述
精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。几十年来研究集中在“多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的剐作用相关联，所述剐作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDE)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem.2005，48(10)，3449-3462)。
PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
PDE10A是一种由单一基因编码的双底物PDE，如三个独立的研究小组在1999年报道的(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005/012485)。另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.；等，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)学习缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Rodefer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience 2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem.2008，105，546-556)。
可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病(Parkinson’s disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
通过调节cAMP信号传导体系，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
癌细胞的生长被cAMP和cGMP所抑制。因而通过提高cAMP和cGMP，PDE10A抑制剂还可以用于治疗不同的实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
发明详述
定义
除非另外指定，下列定义用于阐明和定义本文中描述本发明所用的各种术语的含义和范围。
术语“所述式(I)的化合物”，“式(I)化合物”，“本发明的化合物”或“发明的化合物”是指选自如由式(I)限定的化合物类别的任何化合物，包括立体异构体，互变异构体，溶剂化物，和其盐(例如药学上可接受的盐)。
必须注意，如本说明书和权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外清楚指明。
当指示取代基数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能的取代数量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件或情况可以发生但不必然发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和其不发生的情况。
术语“取代基”表示替代母体分子上氢的原子或原子团。
术语“烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的单价直链或支链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子并且具有至少一个双键。烯基的实例包括乙烯基，丙烯基，丙-2-烯基，异丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，和叔丁烯基。
术语“亚烯基”表示具有至少一个双键的2至7个碳原子的直链二价烃链或3至7个碳原子的支链二价烃链。示例性的亚烯基包括亚乙烯基，2，2-二甲基亚乙烯基，亚丙烯基，2-甲基亚丙烯基，亚丁烯基，和亚戊烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，和叔丁氧基。
术语“烷基”表示具有1至12个碳原子的单价直链或支链的饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基。
术语“亚烷基”表示1至7个碳原子的直链饱和二价烃基团或3至7个碳原子的二价支链饱和二价烃基团。亚烷基基团的实例包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，亚丁基，2-乙基亚丁基，亚戊基，亚己基。
术语“亚炔基”表示具有至少一个三键的2-6个碳原子的直链二价烃链或3-6个碳原子的支链二价烃链。示例性的亚炔基包括亚乙炔基，2，2-二甲基亚乙炔基，亚丙炔基，2-甲基亚丙炔基，亚丁炔基，和亚戊炔基。
术语“芳香性”是指如文献中，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义的芳香性的传统概念。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环的单-或二环环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。
术语“二环体系”表示通过共有单或双键(稠合的二环体系)，通过三个以上共有原子的序列(桥接的二环体系)或通过共有的单个原子(螺二环体系)融合在一起的两个环。二环体系可以是饱和的，部分不饱和的，不饱和的或芳香的。二环体系可以包含选自N，O和S的杂原子。
术语“氰基烷基”表示烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被氰基取代。氰基烷基的实例包括氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，氰基-异丙基，氰基-异丁基，氰基-仲丁基，氰基-叔丁基，氰基戊基或氰基己基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和的单环烃基。二环是指由共有一个以上碳原子的两个饱和的碳环组成。特别的环烷基是单环。单环环烷基的实例有环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。二环环烷基的实例有二环[2.2.1]庚基，或二环[2.2.2]辛基。
术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基基团的至少一个氢原子被相同或不同卤素原子，特别是氟原子替代的烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括单氟-，二氟-或三氟-甲氧基，-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基基团的所有氢原子都被相同或不同卤素原子取代的烷氧基基团。
术语“卤代烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子、特别地被氟原子代替的烷基。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。术语“全卤烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的所有氢原子被相同或不同的卤素原子代替。
术语“杂芳基”表示具有5至12个环原子的单价芳族杂环单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子，剩下的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，唑基，噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，氮杂基，二氮杂基，异唑基，苯并呋喃基，异噻唑基，苯并噻吩基，吲哚基，异吲哚基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并异唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，或喹喔啉基。
术语“杂环烷基”表示具有3至9个环原子的单价饱和的或部分不饱和的单-或二环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是具有4至7环原子的单价饱和的单环环体系，其包含选自N、O和S的1、2或3个环杂原子，剩下的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例有氮杂环丙烷基，氧杂环丙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基，氮杂环庚基，二氮杂环庚基，高哌嗪基，或氧杂环庚基。二环饱和的杂环烷基的实例有8-氮杂-二环[3.2.1]辛基，奎宁环基，8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基，9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基，或3-硫代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基，咪唑啉基，二氢-唑基，四氢-吡啶基，或二氢吡喃基。
术语“羟基烷基”表示其中烷基基团的至少一个氢原子由羟基基团替代的烷基基团。羟基烷基的实例包括羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟丁基，4-羟丁基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-1-羟甲基乙基，2，3-二羟基丁基，3，4-二羟基丁基或2-(羟甲基)-3-羟丙基。
术语“药用”是指物质的一种属性，所述物质可用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全、无毒且不是在生物学上或在其他方面不合需要的，并且可用于兽医以及人药物用途。
术语“药用赋形剂”和“治疗惰性赋形剂”可以互换地使用并且是指药物组合物中不具有治疗活性并且对给药的受试者无毒性的任何药用成分，如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填料、溶剂、缓冲剂、张性剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“缓冲剂”表示这样的药用赋形剂，其稳定药物制剂的pH。合适的缓冲剂是本领域中已知的并且可见于文献中。特别的药用缓冲剂包括组氨酸-缓冲剂，精氨酸-缓冲剂，柠檬酸盐-缓冲剂，琥珀酸盐-缓冲剂，乙酸盐-缓冲剂和磷酸盐-缓冲剂。与所用的缓冲剂无关，可以利用本领域中已知的酸或碱来调节pH，例如用盐酸，乙酸，磷酸，硫酸和柠檬酸，氢氧化钠和氢氧化钾。
不管所指的术语单独出现还是组合地出现，本文中所述的定义都适用。预期，本文中所述的定义可以被附加以形成化学相关的组合，如例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合中的最后一个成员是与分子的剩余部分结合的基团。组合中的其他成员以相对于字面顺序的逆序连接至结合基团，例如组合芳基烷基杂环烷基是指杂环烷基，所述杂环烷基被烷基取代，所述烷基被芳基取代。
本发明涉及式(I)的化合物
其中
A选自由以下各项组成的组：
B是C1-C4-亚烷基、C2-C4-亚烯基、C2-C4-亚炔基，
R1选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基烷基、C1-C7-卤代烷基、-(CH2)0，1，2-C3-C5-环烷基、任选地被卤素、C1-C7-烷基或C1-C7烷氧基取代的-(CH2)0，1，2-(杂-)芳基，
R2选自任选地被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C7-烷基、C1-C7-羟基烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、氨基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、杂芳基、杂环烷基、-SO2R12-C(O)NR’R”、NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢、C1-C7-烷基或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或R2选自任选地被卤素取代的C1-C2-烷氧基，
R6和R12独立地选自C1-C7-烷基，
R7选自杂环烷基，
X是NR3或CR3，
Y是(CH2)n，
n是1、2、3、4，
R3选自氢、C1-C7-烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自任选地被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、任选地被卤素取代的C1-C2-烷氧基、C3-C5-环烷基、氰基；
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A是
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A是
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
其中一个或多个R5选自氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-羟基烷基、C1-C7-卤代烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、氨基、硝基、-O-R6-C(O)-R7、-SO2R8、任选地被卤素、C1-C2-烷氧基或杂环烷基取代的C1-C2-烷氧基，
R6和R8独立地选自C1-C7-烷基，
R7选自杂环烷基。
R8和R9独立地选自氢、卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、C1-C7-羟基烷基、氰基，或R8和R9一起形成C3-C8环烷基；
R10选自氢、C1-C7-卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C1-C7烷氧基、羟基、卤素、S(O)2-C1-C7-烷基、-C(O)NR’R”、NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢、C1-C7-烷基或R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或R10和R4一起形成C3-C8环烷基，
R11选自杂芳基或杂环烷基，优选5或6元杂芳基或5或6元杂环烷基，
X1是N或C-R4，其中R4选自氢、C1-C7-烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7-卤代烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
其中R5独立地选自氢、卤素、C1-7烷基、C1-C7-卤代烷基，R8和R9独立地选自C1-7烷基、C1-C7-卤代烷基且R10选自氢和-C(O)NR’R”，其中R’和R”独立地选自氢和C1-C7-烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中B选自亚乙基、亚乙烯基和乙亚炔基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X是CR3且Y是CH2，其中R3是氢。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X是NR3且Y是CH2，其中R3是C1-7烷基。
在特别的实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1选自C1-C7-烷基、C1-C7-卤代烷基、-(CH2)0，1，2-C3-C5-环烷基、苯基。
在特别的实施方案中，本发明涉及选自由以下各项组成的组的式(I)的化合物：
1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
1-[2-[E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基]-1-苯基咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-(1-(环丙基甲基)-2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
1-[1-环丙基-2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基]咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-(1-环丙基-2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
1-[2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基]-1-甲基-咪唑-4-基]-3-甲基-咪唑啉-2-酮
1-(2-((4，8-二甲基喹唑啉-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)乙基]-1-苯基-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
1-[2-(2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基}-1-苯基-1H-咪唑-4基)吡咯烷-2-酮
1-(1-甲基-2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
N，3-二甲基-6-{2-[1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
N，3-二甲基-6-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
本发明涉及用于制造式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式(II)的化合物
b)与式(III)或(IV)的化合物反应，
形成式(I)的化合物且任选地氢化，其中R1、R2、X和Y是如前文所定义的，Hal表示卤素。
10.一种用于制造其中B是亚乙炔基的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式(V)的化合物
b)与式(III)或(IV)的化合物反应，
形成式(I)的化合物，其中R1、R2、X和Y是如前文所定义的，Hal表示卤素。
在另一方面中，本发明涉及本发明的化合物用于治疗或预防以下疾病的用途：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
在另一方面中，本发明涉及本发明的化合物用于制备治疗或预防以下疾病的药物的用途：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
在另一方面中，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗或预防精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗或预防以下疾病的方法：精神病性精神障碍(psychotic disorders)，精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，惊恐症(panic disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)，广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder)，药瘾(drug addictions)，运动障碍(movement disorders)，帕金森病(Parkinson’s disease)，下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍(cognition deficiency disorders)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，多发性脑梗死性痴呆(multi-infarct dementia)，心境障碍(mood disorders)，抑郁症(depression)，双相型障碍(bipolar disorders)，神经精神病性病症(neuropsychiatric conditions)，精神病(psychosis)，注意缺陷/多动障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障碍(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相关疾病，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)，神经变性病症(neurodegenerative disorders)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，多发性硬化(multiple sclerosis)，卒中(stroke)，脊髓损伤(spinal cord injury)，实体瘤(solid tumors)，血液恶性肿瘤(hematological malignancies)，肾细胞癌(renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)，所述方法包括向有此需要的患者给药有效量的本发明的化合物。
通用程序
通式(1a)、(1b)和(1c)的化合物可以如方案1中所述那样制备。
方案1
可以通过在合适的碱如DBU存在下，在如THF、EtOH或其混合物的溶剂中的醛(D)和Wittig盐(E)之间的Wittig反应(步骤3)，随后是使用铜源如Cu(I)I、钯催化剂如三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)、碱如碳酸铯和极性溶剂如二烷、DMF和水的与酰胺(G)的过渡金属催化的偶联(步骤4)制备通式(1b)的化合物。式(1a)的化合物通过随后的在环境压力(气球)使用催化剂如Pd/C，雷尼镍或林德拉(Lindlar)在溶剂如EtOH或MeOH中的氢化(步骤5)获得(方案1)。
备选地，式(1a)的化合物通过式(1c)的化合物在环境压力(气球)使用催化剂如Pd/C，雷尼镍或林德拉(Lindlar)在溶剂如EtOH或MeOH中的氢化(步骤8)获得(方案1)。
通式(Ic)的化合物可以通过杂芳族卤化物(J)和炔(H)之间使用铜源如Cu(I)I，钯催化剂如二(三苯基膦)氯化钯(II)，碱如三乙胺和极性溶剂如DMF的Sonogashira反应获得(步骤6)。需要升高温度和延长的反应时间，尤其是在使用氯化物作为起始物料时。
式(H)的化合物可以如在方案1中和在以下实验部分中所述的那样以及通过文献已知的方法从化合物(D)制备。
式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(G)和(J)的化合物是商品化的或可以如在以下实验部分中所述的那样或对本领域技术人员来说熟悉的通过文献已知的方法制备。
备选地，式(D)的化合物可以从式(A)的化合物通过以下步骤制备：引入保护基团如三苯基甲基(步骤9)，以与方案1步骤2中所述的相同方式引入醛官能团(步骤10)，用合适的试剂(如乙酸)进行氮的脱保护(步骤11)，以及使用碱如碳酸铯和极性溶剂如DMF的与式(B)的试剂的最终反应(步骤12)。合适的保护基团和用于引入和移除的条件是由文献已知的或对于本领域技术人员来说熟悉的。
方案2
制备式(1c)的化合物另一种方法包括杂芳族卤化物(J)和炔(O)之间使用铜源如Cu(I)I，钯催化剂如二(三苯基膦)氯化钯(II)，碱如三乙胺和极性溶剂如DMF的Sonogashira反应(步骤15)。式(O)的化合物可以通过以下步骤制备：式(D)的化合物与式(G)的酰胺的偶联，其使用过渡金属催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，铜源如Cu(I)I，碱如碳酸铯和极性溶剂如二烷、DMF和水(步骤13)；随后与(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯的反应(步骤14)。
方案3
药物组合物和给药
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备此种组合物和药剂的方法。
在一个实施例中，可以通过在环境温度在适当的pH并且以所需的纯度，与生理学上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度对受者无毒性的载体)混合，将式(I)的化合物配制成盖伦制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但是优选在约3至约8范围内。在一个实施例中，在pH5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)的化合物。在另一个实施方案中，将式(I)的化合物灭菌。化合物可以被存储为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
以符合良好医疗实践的方式配制、定剂量和给药组合物。在该语境中要考虑的因素包括治疗的具体疾病，治疗的具体哺乳动物，个体患者的临床状况，病因，递送试剂的位点，给药方法，给药的时间安排，及医学从业者已知的其他因素。待给药的化合物的“有效量”将取决于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信号传导通路所需的最小量。例如，所述量可以低于对正常细胞或对整个哺乳动物有毒的量。
在一个实施例中，每剂经肠胃外给药的本发明的化合物的药物有效量为约0.01-100mg/kg，备选地为约0.1至20mg/kg患者体重/天，所用的化合物的典型的起始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，如片剂和胶囊剂，优选含有约25-100mg的本发明的化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，所述方式包括口服给药，局部给药(包括含服和舌下给药)，直肠给药，阴道给药，透皮给药，肠胃外给药，皮下给药，腹膜内给药，肺内给药，皮内给药，鞘内给药和硬脑膜给药和鼻内给药，并且如果局部治疗需要，病变内给药。肠胃外灌注包括肌肉内给药，静脉内给药，动脉内给药，腹膜内给药，或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，所述形式例如片剂，粉剂，胶囊剂，溶液，分散体，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶剂，乳剂，贴剂等。这样的组合物可以含有药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH改性剂，甜味剂，填充剂以及另外的活性剂。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是已知的并且详述于例如，Ansel，Howard C.，等，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的药物剂型和药物递送系统)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等Remington：The Science and Practice of Pharmacy.(Remington：药学科学和实践)Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包含一种以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，助悬剂，防腐剂，抗氧化剂，遮光剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，增香剂，调味剂，稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致递呈或有助于药物产品(即，药剂)的制备。
合适的口服剂型的一个实例是含有与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1-10mg硬脂酸镁复合的约25mg，50mg，100mg，250mg或500mg本发明的化合物的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后将其与PVP的溶液混合。使用常规设备，将所得的组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并压缩成片剂形式。气溶胶制剂的一个实例可以通过以下方法制备：将例如5-400mg本发明的化合物溶解在合适的缓冲液、例如磷酸盐缓冲液中，必要时加入增张剂(tonicifier)例如盐如氯化钠。可以例如使用0.2微米过滤器来过滤溶液以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐。在另一个实施方案中包括这样的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其立体异构体或药用盐，以及药用载体或赋形剂。
人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH＝7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906)，50nM cGMP(Sigma，cat.#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat.#TRK392 S.A.13.2Ci/mmol)，3.75ng/孔PDE10A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat# SE-534)，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制50％的PDE10A活性的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非特异性活性。反应通过加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过加入在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中的25μl YSi-SPA闪烁珠粒(GE Healthcare，cat.#RPNQ0150)来终止反应。在摇动下1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer Top-Count Scintillation板读取仪上测量放射性计数。
根据式(I)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，仍更具体地低于1μM的IC50值。下表显示一些实施例的数据。
实施例
实施例1
1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
a)(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-氯化物
将在乙腈(143ml)中的2-(氯甲基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(如US2012/178748中所述制备)(2.254g，11.5mmol，Eq：1.00)和三苯基膦(3.01g，11.5mmol，Eq：1.00)的混合物在氩气氛下回流23.5h。蒸发溶剂，并用乙醚将固体研碎，滤除固体，用乙醚洗涤，并且在高真空下干燥，得到作为淡棕色粉末的(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-氯化物(3.959g，75.3％)。MS-Cl：m/z＝423.6(M+H+)
b)4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛
将在己烷中的1.6M正丁基锂(1.83ml，2.93mmol，Eq：1.05)在二乙醚(2.5ml)中搅拌，并且在干冰浴中冷却至-78℃。将溶解在二乙醚(0.75ml)中的4-溴-1-甲基-1H-咪唑(450mg，2.8mmol，Eq：1.00)经由注射器分4-5部分经20min添加。在-78℃搅拌约60min后，将在二乙醚(0.5ml)中的DMF(215mg，226μl，2.93mmol，Eq：1.05)经由注射器分部分经约15min添加。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h。加入水并用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制材料通过使用庚烷/乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯)作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到作为淡黄色固体的4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(326mg，61.7％)。MS：m/z＝191.3(M+H+)
b)2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(50mg，265μmol，Eq：1.00)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)甲基)三苯基氯化物(121mg，265μmol，Eq：1)和DBU(44.3mg，43.9μl，291μmol，Eq：1.1)。将反应混合物在25℃搅拌18小时。将粗制材料施用在硅胶上，并且通过在硅胶柱上的使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂的急骤色谱纯化，得到作为白色固体的2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(73mg 82.8％)。MS：m/z＝333.1(M+H+)
c)1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮
将在二烷(3.5ml)中的(E)-2-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(70mg，210μmol，Eq：1.00)、吡咯烷-2-酮(35.8mg，32.2μl，420μmol，Eq：2)、碳酸铯(137mg，420μmol，Eq：2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/Pd2(dba)3(3.85mg，4.2μmol，Eq：0.02)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xant-phos)(4.86mg，8.4μmol，Eq：0.04)的混合物在封闭容器中加热至140℃。再次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/Pd2(dba)3(3.85mg，4.2μmol，Eq：0.02)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xant-phos)(4.86mg，8.4μmol，Eq：0.04)，并且继续搅拌4h。将粗制材料施用在硅胶上，并且通过使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％甲醇)作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到作为淡黄色固体的1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮(24mg，33.9％)。MS：m/z＝337(M+)
d)1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮
将(E)-1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(20mg，59.3μmol，Eq：1.00)在甲醇(2ml)中与碳负载的钯10％(6.31mg，5.93μmol，Eq：0.1)在氢气氛下在室温搅拌过夜。将粗制材料施用在硅胶上，并且通过使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％)甲醇作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到作为白色固体的1-{2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮(7.7mg，38.3％)。MS：m/z＝340.5(M+H+)
实施例2
1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
a)(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-氯化物
以与实施例1a)中所述相同的方式制备，2-(氯甲基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(如US2012/178748中所述制备)(3.259g，16.6mmol，Eq：1.00)，提供作为浅棕色固体的((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基甲基)-三苯基-(11.5g，98.5％)。MS-Cl：m/z＝423.4(M+H+)
b)4-溴-1-苯基-1H-咪唑
将4-溴-1H-咪唑(3000mg，20.4mmol，Eq：1.00)、碘苯(3.75g，2.05ml，18.4mmol，Eq：0.9)、碘化铜(I)(194mg，1.02mmol，Eq：0.05)、8-羟基喹啉(148mg，1.02mmol，Eq：0.05)和碳酸铯(8.85g，27.1mmol，Eq：1.33)的混合物溶解在DMF(45.0ml)和水(4.5ml)中。将混合物在130℃搅拌2.5天。将残余物用乙酸乙酯稀释并用水、氯化铵饱和溶液及碳酸氢钠饱和溶液洗涤。将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制材料施用在硅胶上，并且通过在70g硅胶柱上使用庚烷/乙酸乙酯10-30％作为洗脱剂的急骤色谱纯化，得到作为灰白色固体的4-溴-1-苯基-1H-咪唑(2.345g，51.5％)。MS：m/z＝222.98(M+)
c)4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
将在己烷中的1.6M正丁基锂(6.9ml，11.0mmol，Eq：1.05)在THF(12.0ml)中搅拌，并且在干冰浴中冷却至-78℃。将溶解在THF(3.59ml)中的4-溴-1-苯基-1H-咪唑/RO7016494-000-002(2.345g，10.5mmol，Eq：1.00)经由注射器分4-5部分经20min添加。在-78℃搅拌约60min后，将在THF(2.39ml)中的DMF(807mg，849μl，11.0mmol，Eq：1.05)经由注射器分部分经约15min添加。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h。加入水并用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制材料施用在硅胶上，并通过使用庚烷/乙酸乙酯10-30％作为洗脱剂的急骤色谱纯化，得到作为淡黄色固体的4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(1.461g，55.4％)。MS：m/z＝251.1(M+H+)
d)2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
以与实施例1c)中所述相同的方式制备，使用((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化物(1.16g，2.53mmol，Eq：1.00)和4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(635mg，2.53mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为白色固体的2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(278mg，27.8％)。MS：m/z＝395.2(M+H+)
e)1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮
以与实施例1d)中所述相同的方式制备，使用(E)-2-(2-(4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(80mg，202μmol，Eq：1.00)和吡咯烷-2-酮(34.5mg，31.0μl，405μmol，Eq：2)，碳酸铯(198mg，607μmol，Eq：3)作为起始物料，得到作为淡黄色固体的1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮(80.8mg，18.8％)。MS：m/z＝400.3(M+H+)
f)1-{2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮
以与实施例1e)中所述相同的方式制备，使用(E)-1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(13mg，32.5μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为白色固体的1-{2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮(7mg，53.6％)。MS：m/z＝402.4(M+H+)
实施例3
1-[2-[E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基]-1-苯基咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
如实施例2e)中所述制备。MS：m/z＝400.3(M+H+)
实施例4
1-(1-(环丙基甲基)-2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
a)4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑
以与实施例2b)中所述相同的方式制备，使用4-溴-1H-咪唑(2.38g，16.2mmol，Eq：1.00)和(碘甲基)环丙烷(4.91g，16.2mmol，Eq：1)作为起始物料，得到作为橙色油的4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑(980mg，24.1％)。MS：m/z＝201(M+H+)
b)4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
以与实施例2c)中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑(258mg，1.28mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为淡黄色油的4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(114mg，38.8％)。MS：m/z＝229.0(M+H+)
c)2-[(E)-2-(4-溴-1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
以与实施例1c)中所述相同的方式制备，使用((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化物(228mg，497μmol，Eq：1.00)和4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(114mg，498μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为黄色固体的2-[(E)-2-(4-溴-1-环丙基甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(479mg，58.9％)。MS：m/z＝375.2(M+H+)
d)1-{1-环丙基甲基-2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-咪唑-4-基}-1H-M啶-2-酮
将在DMF(350μl)和水(35.0μl)中的(E)-2-(2-(4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(50mg，134μmol，Eq：1.00)、吡啶-2(3H)-酮(25.5mg，268μmol，Eq：2)、碳酸铯(87.3mg，268μmol，Eq：2)、碘化铜(I)(6.13mg，6.7μmol，Eq：0.05)和8-羟基喹啉(3.88mg，6.7μmol，Eq：0.05)的混合物在封闭容器内在140℃加热1h。将粗制材料施用在硅胶上，并通过使用乙酸乙酯/甲醇(0-10％甲醇)的柱色谱纯化。仍不是纯的。将该材料通过制备型HPLC纯化，得到作为淡黄色固体的1-{1-环丙基甲基-2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吡啶-2-酮(15mg，28.9％)。MS：m/z＝388.2(M+H+)
e)1-{1-环丙基甲基-2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吡啶-2-酮
以与实施例1e)中所述相同的方式制备，使用(E)-1-(1-(环丙基甲基)-2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(13mg，33.6μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为灰白色固体的1-{1-环丙基甲基-2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-1H-吡啶-2-酮(4.06mg，31.1％)。MS：m/z＝390.3(M+H+)
实施例5
1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮
a)2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
以与实施例1c)中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(350mg，1.85mmol，Eq：1.00)和((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化物(850mg，1.85mmol，Eq：1)作为起始物料，得到作为白色固体的2-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(480mg，77.8％)。MS：m/z＝333.3(M+H+)
b)1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-1H-吡啶-2-酮
以与实施例4d)中所述相同的方式制备，使用(E)-2-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(50mg，150μmol，Eq：1.00)和吡啶-2(3H)-酮(28.5mg，300μmol，Eq：2)作为起始物料，得到作为淡黄色固体的1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-1H-吡啶-2-酮(22.3mg，42.8％)。MS：m/z＝348.16(M+H+)
c)1-{2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-1H-吡啶-2-酮
以与实施例1e)中所述相同的方式制备，使用(E)-1-(2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-2(1H)-酮(22mg，63.3μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为白色固体的1-{2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}-1H-吡啶-2-酮(1.6mg，7.23％)。MS：m/z＝350.3(M+H+)
实施例6
1-[1-环丙基-2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基]咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a)4-溴-1-环丙基-1H-咪唑
将在1，2-二氯乙烷(52.3ml)中的4-溴-1H-咪唑(1g，6.8mmol，Eq：1.00)、环丙基硼酸(1.17g，13.6mmol，Eq：2)、乙酸铜(II)(1.24g，6.8mmol，Eq：1.00)、2，2′-联吡啶(1.06g，6.8mmol，Eq：1)和碳酸钾(1.88g，13.6mmol，Eq：2)的混合物在70℃在氩气氛下加热4小时。将反应用50ml二氯甲烷稀释，用水、HCl(1mol)和Na2CO3饱和溶液洗涤，将有机层分离，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。使水层为碱性，并用1，2-二氯甲烷萃取三次，经硫酸镁干燥，过滤，并与第一有机相合并。将溶剂在真空下蒸发。将粗制材料施用在硅胶上，并且通过在硅胶柱上使用二氯甲烷/甲醇0-5％作为洗脱剂的急骤色谱纯化，得到作为褐色油的4-溴-1-环丙基-1H-咪唑(452mg，28.4％)。MS：m/z＝186.98(M+H+)
b)4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-甲醛
以与实施例1b)中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-环丙基-1H-咪唑(452mg，2.42mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为灰白色固体的4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-甲醛(257mg，49.5％)。MS：m/z＝215.1(M+H+)
c)2-[(E)-2-(4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
以与实施例1c)中所述相同的方式制备，使用((5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲基)三苯基氯化物(523mg，1.14mmol，Eq：1.00)和4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-甲醛(245mg，1.14mmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为白色固体的4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-甲醛(340mg，83.1％)。MS：m/z＝361.2(M+H+)
d)2-[(E)-2-(4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
以与实施例1d)中所述相同的方式制备，使用(E)-2-(2-(4-溴-1-环丙基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(110mg，306μmol，Eq：1.00)和吡咯烷-2-酮(52.1mg，47.0μl，612μmol，Eq：2)作为起始物料，得到作为黄色粘稠油的1-{2-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮(39mg，35％)。MS：m/z＝364.3(M+H+)
实施例7
1-{1-环丙基-2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮
以与实施例1e)中所述相同的方式制备，使用(E)-1-(1-环丙基-2-(2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)乙烯基)-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(35mg，96.3μmol，Eq：1.00)作为起始物料，得到作为白色固体的1-{1-环丙基-2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-基}-吡咯烷-2-酮(23.8mg，67.6％)。MS：m/z＝366.3(M+H+)
实施例8
2′-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-3，1′-二甲基-4，5-二氢-3H，1′H-[1，4′]联咪唑基-2-酮
以与实施例1d)中所述相同的方式制备，使用(E)-2-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(50mg，150μmol，Eq：1.00)和1-甲基咪唑啉-2-酮(30.0mg，300μmol，Eq：2)作为起始物料，得到作为黄色固体的2′-[(E)-2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-乙烯基]-3，1′-二甲基-4，5-二氢-3H，1′H-[1，4′]联咪唑基-2-酮(6mg，11.3％)。MS：m/z＝353.3(M+H+)
实施例9
1-(2-((4，8-二甲基喹唑啉-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
a)4-溴-2-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑
向在室温在氩气氛下搅拌的在甲醇(30.0ml)中的4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(400mg，2.12mmol，Eq：1.00)和碳酸钾(585mg，4.23mmol，Eq：2)的混合物中以一份加入1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(488mg，381μl，2.54mmol，Eq：1.2)。随后继续在室温搅拌过夜。将混合物用Et2O稀释，并用5％KHCO3水溶液洗涤。将水相用Et2O回萃取，并且经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，留下作为淡棕色油的粗产物。将粗制材料施用在硅胶上，并且通过使用庚烷/乙酸乙酯(0-50％乙酸乙酯)作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到作为棕色固体的4-溴-2-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(319mg，81.5％)。MS：m/z＝185.0(M+H+)
b)4，8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹唑啉
向在室温在氩气氛下搅拌的在DMF(8.00ml)中的2-氯-4，8-二甲基喹唑啉(如WO2013/50527中所述制备)(100mg，519μmol，Eq：1.00)和4-溴-2-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(106mg，571μmol，Eq：1.1)的溶液中加入三乙胺(105mg，144μl，1.04mmol，Eq：2)、碘化铜(I)(4.94mg，26.0μmol，Eq：0.05)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(18.2mg，26.0μmol，Eq：0.05)。将混合物脱气，并用氩气回填，随后将它加热至80℃。在该温度继续搅拌一个周末(暗色溶液)。LCMS显示产物峰。将粗制材料施用在硅胶上，并且通过使用庚烷/乙酸乙酯(0-100％乙酸乙酯)作为洗脱剂的柱色谱纯化，得到作为浅棕色固体的4，8-二甲基-2-(2-甲基-5-吡咯烷-1-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基乙炔基)-喹唑啉(55mg，31.1％)。MS：m/z＝341.1(M+H+)
c)1-[2-(4，8-二甲基-喹唑啉-2-基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-吡咯烷-2-酮
以与实施例1d)中所述相同的方式制备，使用2-((4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙炔基)-4，8-二甲基喹唑啉(80mg，234μmol，Eq：1.00)和吡咯烷-2-酮(39.9mg，36.0μl，469μmol，Eq：2)作为起始物料，得到作为淡黄色固体的1-[2-(4，8-二甲基-喹唑啉-2-基乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-吡咯烷-2-酮(2.42mg，2.99％)。MS：m/z＝346.2(M+H+)。
实施例10
1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
在25℃向在密封的管中的4-溴-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑(200mg，0.60mmol)在1，4-二烷(10ml)的溶液中加入吡咯烷-2-酮(0.07ml，0.90mmol)，Brettphos钯环(palladacycle)(71.9mg，0.09mmol)和Ruphos(56mg，0.12mmol)，并且用氩气吹扫混合物10min。之后，加入NaOtBu(173mg，1.80mmol)，并且再一次用氩气吹扫另外10min。随后将反应混合物加热至110℃，并且在此温度搅拌6h。使得反应混合物升温到25℃，通过硅藻土的床过滤，用EtOAc(30ml)洗涤。将滤液用水(30ml)稀释，并且用EtOAc萃取(2x50ml)，并且将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱经由胺硅胶用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，以得到1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(作为黄色固体(60mg，29％)。MS：M/Z＝338.2(M+H+)。
实施例11
1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
随后向1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(60mg，0.18mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入雷尼镍(30mg)。将反应物质在氢气球压力下搅拌16h。在反应完成后，将反应混合物经过硅藻土床过滤，用甲醇(15ml)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将粗制物通过二氧化硅柱使用4％在二氯甲烷中的甲醇纯化，以得到作为白色固体的1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(16mg，26％)。MS：M/Z＝340.2(M+H+)。
实施例12
1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：1-[1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑(170mg，0.45mmol)和吡咯烷-2-酮(0.07ml，0.91mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-[1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(70mg，40％)；MS：M/Z＝378(M+H+)。
b：1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用1-[1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(70mg，0.186mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(7mg，11％)；MS：M/Z＝380.1(M+H+)。
实施例13
1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑
将4-溴-1H-咪唑(10g，68.04mmol)在THF(330ml)中的溶液冷却至0℃。在0℃缓慢加入K2CO3(18.77g，136.08mmol)。在0℃搅拌1h后，在0℃滴加碘甲烷(8.50ml，136.08mmol)。使得混合物升温到25℃，并且在25℃搅拌16h。将反应物质用水(100ml)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3x250ml)。将有机层用水(2x100ml)、盐水(100ml)洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗制物通过用10％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到作为无色液体的4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(12g，50％)。
b：4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛
在-78℃在氩气下，向4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(6g，15.42mmol)在四氢呋喃(250ml)中的溶液中，滴加正丁基锂(1.6M，在己烷中，12.44ml，18.55mmol)。将所得的混合物在-78℃搅拌30分钟。随后在-78℃滴加溶解在45ml的THF中的二甲基甲酰胺(2.49ml，30.89mmol)，并且允许混合物缓慢升温到25℃。在25℃将混合物用饱和的氯化铵溶液(500ml)猝灭，并且用乙酸乙酯萃取(2x500ml)，用水(2x400ml)和盐水(400ml)洗涤分离的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗制物通过用30％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的标准硅胶柱纯化，得到作为白色固体的4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(2g，31％)。
c：4-溴-1H-咪唑-2-甲醛
向4-溴-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(5.5g，13.18mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中加入AcOH(1.5ml，26.4mmol)，随后允许它升温到60℃，并且在此温度搅拌2h。在反应完成后，允许反应混合物到25℃，并且在减压下浓缩。将粗制残余物用水(150ml)稀释，用碳酸氢盐溶液中和，调节pH～7，并且用乙酸乙酯萃取(2x300ml)，分离有机层，并用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制物。将粗制物通过combiflash柱使用30％在己烷中的乙酸乙酯纯化，得到作为棕色固体的4-溴-1H-咪唑-2-甲醛(700mg，31％)。
d：4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛
将4-溴-1H-咪唑-2-甲醛(350mg，2mmol)在DMF(10ml)中的溶液冷却至0℃。在0℃缓慢加入Cs2CO3(1.71g，2mmol)。在0℃搅拌10min之后，在0℃滴加三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(928ng，2mmol)。使混合物升温到25℃，并在相同温度搅拌2h。将反应物质用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。将有机层用水(2x100ml)、盐水(50ml)洗涤，并经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗制物通过用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的combiflash柱色谱纯化，得到作为白色固体的4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(350mg，68％)。MS：M/Z＝257(M+H+)。
e：4-溴-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑
以与实施例1c)中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(4d)(250mg，0.97mmol)和{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}甲基)三苯基氯化物(5)(412mg，0.97mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的4-溴-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(180mg，46％)；MS：M/Z＝401(M+H+)。
f：1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
在25℃，向在密封管中的4-溴-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(6a)(160mg，0.4mmol)在1，4-二烷(6ml)中的溶液中，加入吡咯烷-2-酮(0.06ml，0.8mmol)、Brettphos钯环(47.93mg，0.06mmol)和Ruphos(37.3mg，0.08mmol)，并且用氩气吹扫混合物10min。之后，加入NaOtBu(115.3mg，1.2mmol)，并且再一次用氩气吹扫另外10min。随后将反应混合物加热至110℃，并且在此温度搅拌6h。使得反应混合物到25℃，通过硅藻土床过滤，用EtOAc(30ml)洗涤。将滤液用水(30ml)稀释，并且用EtOAc萃取(2x50ml)，并且将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱经由胺硅胶用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱而纯化，得到作为黄色固体的1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(60mg，37％)；MS：M/Z＝406(M+H+)。
g：1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
将1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(8d)(70mg，0.17mmol)在甲醇(5ml)中的溶液随后加入雷尼镍(30mg)。将反应物质在氢气球压力下搅拌16h。在反应完成后，将反应混合物经过硅藻土床过滤，用甲醇(15ml)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将粗制物通过二氧化硅柱使用二氯甲烷中4％甲醇纯化，得到作为白色固体的1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(20mg，28％)；MS：M/Z＝408.2(M+H+)。
实施例14
1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛
将4-溴-1H-咪唑-2-甲醛(450mg，2.57mmol)在DMF(12ml)中的溶液冷却至0℃。在0℃缓慢加入Cs2CO3(1.71g，5.14mmol)。在0℃搅拌10min后，在0℃滴加三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(825.5mg，3.87mmol)。使得混合物升温到25℃，并且在相同温度搅拌2h。将反应物质用水(50ml)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3x100ml)。将有机层用水(2x100ml)、盐水(50ml)洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗制物通过用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的combiflash柱色谱纯化，得到作为无色液体的4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(220mg，36％)；MS：M/Z＝239(M+H+)。
b：4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑
以与实施例5a中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(200mg，0.84mmol)和{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}甲基)三苯基氯化物(354mg，0.84mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑(120mg，38％)；MS：M/Z＝383(M+H+)。
c：1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑(100mg，0.26mmol)和吡咯烷-2-酮(0.04ml，0.91mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(13mg，12％)；MS：M/Z＝388.2(M+H+)。
d：1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(23mg，0.06mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(6mg，25％)；MS：M/Z＝390.4(M+H+)。
实施例15
1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-甲醛
向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(400mg，5.8mmol)和吡咯烷-2-酮(0.35ml，2.11mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中，加入Cs2CO3(3.7g，11.6mmol)、xantphos(335mg，0.58mmol)，并且用氩气吹扫混合物10min。加入Pd2(dba)3(1.03g，3.17mmol)，并且用氩气吹扫另外10min。随后将反应混合物加热至50℃，并且在此温度在氩气下搅拌16h。之后，检查TLC(发现)存在起始物料，因此加入另外0.5eq xantphos和0.5eq Pd2(dba)3和1eq Cs2CO3继续另外3h，在90℃达3h。使得反应混合物达到25℃，通过硅藻土床过滤，在真空中浓缩。将粗制物通过柱色谱经由用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的二氧化硅(100-200目)纯化，得到作为黄色固体的1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-甲醛(60mg，15％)。MS：M/Z＝194(M+H+)。
b：1-(2-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
在25℃在氩气下，向1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-甲醛(60mg，0.311mmol)在甲醇(6ml)中的溶液中加入Bestmann ohira试剂(72mg，0.373mmol)和K2CO3(85g，0.622mmol)，并且将混合物在25℃搅拌2h。之后，检查TLC并通过硅藻土床过滤，并在真空中浓缩。将粗制物通过用20％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的combiflash柱色谱纯化，得到作为白色固体的1-(2-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(30mg，51％)。MS：M/Z＝190(M+H+)。
c：1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
向1-(2-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(55mg，0.291mmol)和2-溴-4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(73mg，0.32mmol)在DMF(3ml)的溶液中加入TEA(0.08ml，0.58mmol)，随后加入CuI，并用氩气吹扫混合物10min。之后，加入Pd(PPh3)2Cl2(11mg，0.015mmol)，并用氩气吹扫另外5min。随后将反应混合物加热至75℃，并且在此温度在氩气下搅拌2h。之后，经由硅藻土床过滤反应混合物，用水(30ml)稀释，用EtOAc萃取(2x50ml)，并将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制物通过制备型TLC纯化，得到作为白色粘性固体的1-[2-(2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙炔基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(21)(4mg，4％)。MS：M/Z＝336(M+H+)。
实施例16
1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：4-溴-1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑
以与实施例1c中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(400mg，1.74mmol)和{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}甲基)三苯基氯化物(740mg，1.74mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的4-溴-1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑(360mg，55％)。MS：M/Z＝372.8(M+H+)。
b：1-[1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基1-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例1d中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑(200mg，0.54mmol)和吡咯烷-2-酮(0.08ml，0.90mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的1-[1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(90mg，45％)。MS：M/Z＝378.0(M+H+)。
c：1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用1-[1-(环丙基甲基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(90mg，0.239mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的1-[1-(环丙基甲基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(26mg，29％)。MS：M/Z＝380.2(M+H+)。
实施例17
1-[2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)乙基]-1-苯基-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-咪唑-2-基)乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
以与实施例1c中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-苯基-1H-咪唑(200mg，0.80mmol)和{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}甲基)三苯基氯化物(338mg，0.80mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-咪唑-2-基)乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(180mg，58％)；MS：M/Z＝395(M+H+)。
b：2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-咪唑-2-基)乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶
以与实施例1d中所述相同的方式制备，使用2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-咪唑-2-基)乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(110mg，0.28mmol)和吡咯烷-2-酮(0.045ml，0.91mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-咪唑-2-基)乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(55mg，50％)；MS：M/Z＝399(M+H+)。
c：1-[2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)乙基]-1-苯基-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用2-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-咪唑-2-基)乙烯基]-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(15mg，0.04mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的1-[2-[2-(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)乙基]-1-苯基-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(4mg，25％)；MS：M/Z＝402(M+H+)。
实施例18
1-[2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：4-溴-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑
以与实施例1c中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(250mg，0.97mmol)和{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}甲基)三苯基氯化物(412mg，0.97mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的4-溴-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(170mg，43％)；MS：M/Z＝401(M+H+)。
b：1-{2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
以与实施例1d中所述相同的方式制备，使用4-溴-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑(170mg，0.42mmol)和吡咯烷-2-酮(0.065ml，0.85mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-{2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(70mg，41％)；MS：M/Z＝406(M+H+)。
c：1-[2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用1-{2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(8d)(70mg，0.17mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的1-[2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(15mg，21％)；MS：M/Z＝408.2(M+H+)。
实施例19
1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑
以与实施例1c中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-1H-咪唑-2-甲醛(200mg，0.84mmol)和{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}甲基)三苯基氯化物(354mg，0.84mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑(125mg，38％)；MS：M/Z＝385(M+H+)。
b：1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{5 8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑(150mg，0.40mmol)和吡咯烷-2-酮(0.06ml，0.80mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(70mg，41％)；MS：M/Z＝406(M+H+)。
c：1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-[(E)-2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙烯基]-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(30mg，0.08mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的1-[1-(2，2-二氟乙基)-2-(2-{5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基}乙基)-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(11mg，37％)；MS：M/Z＝390.0(M+H+)。
实施例20
1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
以与实施例1d中所述相同的方式制备，使用4-溴-2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑(110mg，0.28mmol)和吡咯烷-2-酮(0.045ml，0.91mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的1-{2-[(E)-2-{4，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基}乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(55mg，50％)；MS：M/Z＝399(M+H+)。
实施例21
1-[2-(2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯
向在25℃在氩气下搅拌的在甲醇(100ml)中的5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸(750mg，4.05mmol)的溶液中加入H2SO4(0.05ml)。随后将混合物在60℃搅拌16h。TLC显示初始材料用尽(complete)。随后将反应混合物冷却，并且蒸馏移除溶剂。之后，向反应混合物中加入水(50ml)，并用碳酸氢钠中和。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，以得到粗制物。将粗制物通过柱色谱经由胺硅胶用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱纯化，得到作为灰白色固体的5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(500mg，60％)。MS：M/Z＝207(M+H+)。
b：{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}甲醇
向在25℃在氩气下搅拌的在甲醇(100ml)中的5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(300mg，1.45mmol)的溶液，分部分经5min加入硼氢化钠(117mg，2.91mmol)。随后将混合物在25℃搅拌16h。TLC显示初始材料用尽。之后，向反应混合物中加入水(25ml)，在25℃搅拌30min，并且用DCM(50ml)稀释。用10％在DCM中的甲醇(3x50ml)萃取水相。将合并的有机物用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，以得到粗制物，将该粗制物通过用40％在己烷中的乙酸乙酯洗脱的柱色谱双胺硅胶(bi amine silica gel)纯化，得到作为灰白色固体的{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}甲醇(115mg，44％)。MS：M/Z＝179(M+H+)。
c：2-(氯甲基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶
向在0℃在氩气下搅拌的在二氯甲烷(100ml)中的{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}甲醇(200mg，02.52mmol)的溶液中，滴加吡啶(0.4ml，5.06mmol)，并且随后滴加亚硫酰氯(0.25ml，3.03mmol)。在那之后，使得混合物达到25℃，并且在25℃搅拌16h。将反应混合物用水(50ml)稀释。将水相用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机物用盐水(30ml)和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，以得到粗制物。将粗制物通过用2％在DCM中的甲醇洗脱的硅胶柱色谱纯化，获得作为灰白色固体的2-(氯甲基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，40％)。MS：M/Z＝197(M+H+)。
d：({5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}甲基)三苯基氯化物
以与实施例1a中所述相同的方式制备，使用2-(氯甲基)-5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，0.102mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的({5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}甲基)三苯基氯化物(270mg，粗)；MS：M/Z＝423(M+H+)。
e：4-溴-2-[(E)-2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑
以与实施例1c中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(150mg，0.80mmol)和({5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}甲基)三苯基(336mg，0.80mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的4-溴-2-[(E)-2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑(75mg，28％)；MS：M/Z＝335(M+H+)。
f：1-{2-[(E)-2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用4-溴-2-[(E)-2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑(60mg，0.18mmol)和吡咯烷-2-酮(0.016ml，0.216mmol)作为起始物料，得到1-{2-[(E)-2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(60mg，粗)；MS：M/Z＝338.1(M+H+)。
g：1-[2-(2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用41-{2-[(E)-2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙烯基]-1-甲基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(60mg，0.18mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-[2-(2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮(6mg，10％)；MS：M/Z＝340(M+H+)。
实施例22
1-[2-(2-{5，7-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]吡咯烷-2-酮
a：6-氯哒嗪-3-胺
将置于密封管中的3，6-二氯哒嗪(10.0g，67.5mmol)在28％氢氧化铵水溶液(100ml)中的溶液在120℃加热17h。将混合物冷却至0℃，出现沉淀物。之后，将所得的沉淀物过滤，并且用己烷洗涤残余物并干燥，得到作为白色固体的6-氯哒嗪-3-胺(5.0g，57％)。MS：M/Z＝129.9(M+H+)。
b：6-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在氩气下在60℃将6-氯哒嗪-3-胺(1.0g，7.75mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮(1.75g，37.02mmol)在二甲氧基甲烷(10ml)中的溶液加热18h。在反应结束后，冷却至25℃，随后在减压下蒸发掉挥发物。将这样得到的粗制残余物通过用5％在己烷中的EtOAc洗脱的标准硅胶上的柱色谱纯化，得到作为浅棕色固体的6-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(400mg，22％)。MS：M/Z＝236(M+H+)。
c：6-乙烯基-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
将6-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.6g，6.8mmol)在DMF(50ml)中的溶液用氩气脱气10min。在25℃向此混合物中随后加入三丁基(乙烯基)锡烷(2.3g，7.48mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(394mg，0.34mmol)。将混合物再次用氩气脱气10min，并随后加热至80℃5h。将混合物冷却至25℃，用水(100ml)稀释，并且将水层用EtOAc萃取(2x300ml)。将合并的有机物用冰冷的水(3x50ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的粗制物质通过用10％在己烷中的EtOAc洗脱的标准硅胶上的柱色谱纯化，得到作为黄色固体的6-乙烯基-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.1g，71％)。MS：M/Z＝228(M+H+)。
d：3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛
将6-乙烯基-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.1g，4.86mmol)、四氧化锇(4％水溶液，37mg，0.95ml，0.14mmol)、高碘酸钠(4.14g，19.38mmol)和苄基三乙基氯化铵(441mg，1.93mmol)在二烷(20ml)和水(4ml)中的溶液在120℃加热90分钟。在冷却后，将溶剂蒸发；将残余物用乙酸乙酯(2x200ml)稀释并用(2x150ml)水和盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以获得粗制物。将所得的粗制物通过用20％在己烷中的EtOAc洗脱的标准硅胶上的柱色谱纯化，得到作为白色固体的3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛(700mg，63％)。MS：M/Z＝230(M+H+)。
e：[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲醇
在25℃在氩气下向3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-甲醛(700mg，3.05mmol)在MeOH(5ml)和DCM(5ml)的溶液中，随后以一份加入硼氢化钠(251mg，6.11mmol)。将混合物在25℃搅拌2h，反应完成后，将混合物用冰水急冷，并且蒸馏掉甲醇，用DCM(100ml)稀释，并用水(50ml)洗涤。将水相用DCM萃取(2x100ml)。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用己烷将所得的粗制材料研碎，并过滤得到作为淡黄色固体的[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲醇(500mg，70％)。MS：M/Z＝232(M+H+)。
f：6-(氯甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
在0℃在氮气下，向(3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲醇(500mg，2.16mmol)在DCM(10ml)中的溶液中，滴加亚硫酰氯(0.32ml，4.32mmol)。将混合物在25℃搅拌15min，并且随后加热至40℃2h。在反应结束后，在真空中移除挥发物。将所得的粗制物质通过使用20％在己烷中的乙酸乙酯的combiflash柱色谱纯化，得到作为黄色固体的6-(氯甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(450mg，83％)。MS：M/Z＝250(M+H+)。
g：{[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物
以与实施例1a中所述相同的方式制备，使用6-(氯甲基)-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(45mg，1.80mmol)和三苯基膦(521mg，1.98mmol)作为起始物料，得到作为灰颜色固体的{[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物(800mg，粗)。
h：4-溴-1-甲基-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1H-咪唑
以与实施例1c中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(200mg，1.05mmol)和{[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物(504mg，1.05mmol)作为起始物料，得到作为棕色固体的4-溴-1-甲基-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1H-咪唑(210mg，52％)。MS：M/Z＝386.0(M+H+)。
i：{[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-甲基-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1H-咪唑(150mg，0.39mmol)和吡咯烷-2-酮(0.06ml，0.78mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-{1-甲基-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(80mg，52％)。MS：M/Z＝391.0(M+H+)。
j：1-(1-甲基-2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基}-1H-咪唑-4基)吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用1-{1-甲基-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(80mg，0.21mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的1-(1-甲基-2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基}-1H-咪唑-4基)吡咯烷-2-酮(14mg，18％)。MS：M/Z＝393.0(M+H+)。
实施例23
1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基}-1-苯基-1H-咪唑-4基)吡咯烷-2-酮
a：4-溴-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑
以与实施例1c中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(200mg，0.79mmol)和{[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物(380mg，0.79mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的4-溴-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑(180mg，50％)；MS：M/Z＝450(M+H+)。
b：1-{2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用4-溴-2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑(150mg，0.335mmol)和吡咯烷-2-酮(0.05ml，0.67mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-{2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(70mg，46％)；MS：M/Z＝452(M+H+)。
c：1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基}-1-苯基-1H-咪唑-4基)吡咯烷-2-酮
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用1-{2-[(E)-2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙烯基]-1-苯基-1H-咪唑-4-基}吡咯烷-2-酮(70mg，0.155mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙基}-1-苯基-1H-咪唑-4基)吡咯烷-2-酮(12mg，17％)；MS：M/Z＝455(M+H+)。
实施例24
1-(1-甲基-2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
a：6-碘哒嗪-3-胺
将6-氯哒嗪-3-胺(2.5gm，19.38mmol)在57％氢碘酸(hydroid acid)水溶液(11.601ml，155.04mmol)中的溶液加热至100℃，并且持续18h。将反应冷却至室温，并且加入乙酸乙酯(5ml)。在25℃将悬浮液再剧烈搅拌5分钟。通过过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并且在真空下干燥，以获得黄色固体晶体。将固体置于甲醇(60ml)中，并加入氢氧化钠(0.93gm，23.256mmol)。将悬浮液在100℃加热5min，并且再冷却至25℃。将反应物质在减压下浓缩并用水洗涤，以得到作为白色固体的纯的6-碘哒嗪-3-胺(2g，43％)。LC-MS(ESI)：222(M+1)。
b：6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
以与实施例22b中所述相同的方式制备，使用6-碘哒嗪-3-胺(500mg，2.26mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮(555mg，2.7mmol)作为起始物料，得到作为棕色粘性固体的6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(200mg，27％)。MS：M/Z＝328(M+H+)。
c：1-(1-甲基-2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
以与实施例15c中所述相同的方式制备，使用1-(2-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(30mg，0.16mmol)和6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(57mg，0.17mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的1-(1-甲基-2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(4mg，6％)。MS：M/Z＝389(M+H+)。
实施例25
1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
a：4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛
以与实施例15a中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(800mg，3.18mmol)和吡咯烷-2-酮(0.54ml，6.35mmol)作为起始物料，得到作为白色粘性固体的4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(50mg，7％)；MS：M/Z＝256(M+H+)。
b：1-(2-乙炔基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
以与实施例15b中所述相同的方式制备，使用4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(90mg，0.35mmol)作为起始物料，得到作为棕色粘性固体的1-(2-乙炔基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(18mg，20％)；MS：M/Z＝252.2(M+H+)。
c：1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮
以与实施例15c中所述相同的方式制备，使用1-(2-乙炔基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(18mg，0.07mmol)和(6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(26mg，0.08mmol)作为起始物料，得到作为棕色粘性固体的1-(2-{2-[3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]乙炔基}-1-苯基-1H-咪唑-4-基)吡咯烷-2-酮(5mg，15％)；MS：M/Z＝451(M+H+)。
实施例26
N，3-二甲基-6-{2-[1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
a：3，6-二氯哒嗪-4-羰基氯
在0℃在氩气下向3，6-二氯哒嗪-4-甲酸(5g，26.04mmol)在DCM(50ml)中的溶液中，加入草酰氯(2.5ml，28.64mmol)，随后加入催化量DMF(0.1ml)。将反应物质在25℃搅拌5h。在反应完成后，在减压下在氮气下移除溶剂以移除挥发物并蒸发，得到作为白色液体的3，6-二氯哒嗪-4-羰基氯(5.5g，粗)。此粗制物用于下一步骤。
b：3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
在0℃在氩气下向3，6-二氯哒嗪-4-羰基氯(5.5g，26.6mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入甲胺(2M在THF中，26ml)，随后加入TEA(7.4ml，52.13mmol)。将反应物质在25℃搅拌1h。在反应完成后，将反应混合物用水稀释并用DCM萃取(2x300ml)，将分离的有机层用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发，以得到粗制物。将粗制物通过使用20％在己烷中的乙酸乙酯的combi-flash色谱纯化，得到作为白色固体的3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(3.2g，60％)。
c：3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
将3，6-二氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(6.6g，32.19mmol)在28％氢氧化铵水溶液(100ml)中的溶液置于密封管中，在120℃加热16h。将混合物冷却至0℃，出现沉淀物。之后将所得的沉淀物过滤，并且将残余物用己烷洗涤，并干燥，得到作为白色固体的3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(2.2g，50％)。MS：M/Z＝187(M+H+)。
d：6-氯-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
在60℃在氩气下将3-氨基-6-氯-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(6.7g，36.02mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮(4.3ml，36.02mmol)在二甲氧基甲烷(100ml)中的溶液加热18h。在反应完成后，冷却至25℃，随后在减压下蒸发掉挥发物。将这样获得的粗制残余物通过用5％在己烷中的EtOAc洗脱的标准硅胶上的柱色谱纯化，得到作为灰白色固体的6-氯-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(3g，28％)。MS：M/Z＝293(M+H+)。
e：6-乙烯基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
将6-氯-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(3g，10.27mmol)在DMF(10ml)中的溶液用氩气脱气10min。随后在25℃向此混合物中加入三丁基(乙烯基)锡烷(3.9g，12.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(594mg，0.514mmol)。将混合物用氩气再次脱气10min，并随后加热至80℃5h。将混合物冷却至25℃，用水(100ml)稀释，并用将水层用EtOAc萃取(2x300ml)。将合并的有机物用冰冷的水(3x50ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将所得的粗制物质通过用10％在己烷中的EtOAc洗脱的标准硅胶上的柱色谱纯化，得到作为灰白色固体的6-乙烯基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(1.1g，38％)。MS：M/Z＝285(M+H+)。
f：6-甲酰基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
将6-乙烯基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(1.1g，3.87mmol)、四氧化锇(4％水溶液，30mg，0.90ml，0.12mmol)、高碘酸钠(3.3g，15.4mmol)和苄基三乙基氯化铵(370mg，1.63mmol)在二烷(44ml)和水(11ml)中的溶液在120℃加热5h。在冷却之后，将溶剂蒸发；将残余物用乙酸乙酯(2x200ml)稀释，并用(2x150ml)水和盐水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗制物。将所得的粗制物通过用20％在己烷中的EtOAc洗脱的标准硅胶上的柱色谱纯化，得到作为淡黄色固体的6-甲酰基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(800mg，粗)。MS：M/Z＝286(M+H+)。
g：6-(羟甲基)-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例22e中所述相同的方式制备，使用6-甲酰基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(800mg，2.79mmol)作为起始物料，得到6-(羟甲基)-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(240mg，30％)。MS：M/Z＝289(M+H+)。
h：6-(氯甲基)-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例22f中所述相同的方式制备，使用6-(羟甲基)-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(240mg，0.84mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的6-(氯甲基)-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(150mg，59％)。MS：M/Z＝307(M+H+)。
i：{[3-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物
以与实施例1a中所述相同的方式制备，使用6-(氯甲基)-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(150mg，0.50mmol)和三苯基膦(192mg，0.58mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的{[3-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物(320mg，粗)。MS：M/Z＝533(M+H+)。
j：6-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例5a中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(85mg，0.45mmol)和{[3-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物(240mg，0.45mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的6-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺)(90mg，45％)。MS：M/Z＝445.0(M+H+)。
k：N，3-二甲基-6-[(E)-2-[1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用6-[(E)-2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(60mg，0.14mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的N，3-二甲基-6-[(E)-2-[1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(20mg，33％)。MS：M/Z＝448.0(M+H+)。
1：N，3-二甲基-6-{2-[1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用N，3-二甲基-6-[(E)-2-[1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-基]乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(20mg，0.05mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的N，3-二甲基-6-{2-[1-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(14mg，69％)。MS：M/Z＝450.0(M+H+)。
实施例27
N，3-二甲基-6-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
a：6-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例5a中所述相同的方式制备，使用4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-甲醛(150mg，.6mmol)和{[3-甲基-8-(甲基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]甲基}三苯基氯化物(318mg，0.6mmol)作为起始物料，得到作为白色固体的6-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(150mg，粗)；MS：M/Z＝506(M+H+)。
b：N，3-二甲基-6-[(E)-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基]乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例10中所述相同的方式制备，使用6-[(E)-2-(4-溴-1-苯基-1H-咪唑-2-基)乙烯基]-N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(110mg，0.22mmol)和吡咯烷-2-酮(0.04ml，0.44mmol)作为起始物料，得到作为灰白色固体的N，3-二甲基-6-[(E)-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基]乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(70mg，粗)；MS：M/Z＝510(M+H+)。
c：N，3-二甲基-6-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺
以与实施例11中所述相同的方式制备，使用N，3-二甲基-6-[(E)-2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基]乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(70mg，0.14mmol)作为起始物料，得到作为黄色固体的N，3-二甲基-6-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-甲酰胺(12mg，17％)；MS：M/Z＝512(M+H+)。