本发明涉及三唑并吡啶化合物或其可药用盐，以及化合物在治疗中的用途。本发明的三唑并吡啶化合物是GPR-40的激活剂。GPR-40，也称为游离脂肪酸受体1（FFA1或FFAR1），据报道主要在啮齿动物胰岛β细胞、胰岛细胞瘤细胞系和人体胰岛细胞中以高水平表达。胰岛素分泌的葡萄糖调节是激活GPR-40的重要特征。完成GPR-40激活的化合物与患有II型糖尿病（T2D）的患者体内胰岛素分泌的刺激相关。作为GPR-40激活剂的化合物被期望用于治疗GPR-40介导的病症。WO2004/041266公开了GPR-40受体功能调节剂，其包含具有芳族环和能够释放阳离子的基团的化合物。本发明提供下式Ia的化合物：其中R1选自H和CH3；R2选自H和CH3；R3选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2；或其可药用盐。本发明的化合物具有在上述结构中用星号（*）标识的手性碳。优选的化合物具有下式I中显示的构型，其按照惯例被称为S构型。本发明提供下式Ib的化合物：其中R1选自H和CH3；R2选自H和CH3；R3选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2；或其可药用盐。本发明提供下式I的化合物：或其可药用盐。在一个实施方案中，式I的化合物是无水结晶形式I。在一个实施方案中，式I的化合物是无水结晶形式II。在一个实施方案中，R1为H；R2为CH3；并且R3选自H、C1-C3烷基和CN。在另一实施方案中，R1为H；R2为H；并且R3为H。在另一实施方案中，R1为H；R2为H；并且R3选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2。在另一实施方案中，R1为CH3；R2为CH3；并且R3为C3烷基。R1为H；R2为H；并且R3为O(CH2)3SO2CH3。在另一实施方案中，R1为CH3；R2为CH3；并且R3为H。在另一实施方案中，R1为H；R2为CH3；并且R3选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3和O(CH2)2C(CH3)2OH。本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式I的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，并任选与一种或多种治疗剂组合。附加治疗剂包括例如二甲双胍和/或捷诺维（Januvia）。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是二甲双胍。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是捷诺维。本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式Ia的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式Ia的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，并任选与一种或多种治疗剂组合。附加治疗剂包括例如二甲双胍和/或捷诺维。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是二甲双胍。在本发明的一个实施方案中，该附加治疗剂是捷诺维。本发明提供了治疗通过GPR-40活性调节的病症的方法。本发明还提供了在哺乳动物中治疗糖尿病的方法。该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其可药用盐。该方法包括向需要治疗的哺乳动物施用有效量的式Ia的化合物或其可药用盐。更优选地，本发明提供在需要治疗的哺乳动物中治疗二型糖尿病的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其可药用盐。更优选地，本发明提供在需要治疗的哺乳动物中治疗二型糖尿病的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的式Ia的化合物或其可药用盐。该哺乳动物优选是人类。本发明提供用于治疗的如上所述的式I的化合物或其可药用盐。本发明提供用于治疗的如上所述的式Ia的化合物或其可药用盐。在再一种形式中，本发明提供用于治疗糖尿病的式I的上述化合物、其可药用盐、或药物组合物。在再一种形式中，本发明提供用于治疗糖尿病的式Ia的上述化合物、其可药用盐、或药物组合物。在另一实施方案中，式I的上述化合物或其可药用盐用于治疗二型糖尿病。在另一实施方案中，该药物组合物用于治疗二型糖尿病。本发明提供式I的化合物或其可药用盐在制造用于治疗糖尿病的药物中的用途。该药物优选用于治疗二型糖尿病。本发明提供式Ia的化合物或其可药用盐在制造用于治疗糖尿病的药物中的用途。该药物优选用于治疗二型糖尿病。在再一种形式中，本发明提供式IIa的中间化合物：其中R选自-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和-C1-5烷基苯基；R4选自H和CH3；R5选自H和CH3；和R6选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2；或其可药用盐。在再一种形式中，本发明提供式IIb的中间化合物：其中R选自-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和-C1-5烷基苯基；R4选自H和CH3；R5选自H和CH3；和R6选自H、C1-C3烷基、O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2；或其可药用盐。在再一种形式中，本发明提供式II的中间化合物：其中R选自-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、苯基和-C1-5烷基苯基，或其可药用盐。优选的R基团选自-C1-4烷基、-C1-2卤代烷基、苯基和-C1-2烷基苯基。特别优选的R基团选自甲基、乙基、苯基和苄基。特别优选的R基团选自甲基和乙基。在一个实施方案中，R为-C1-4烷基；R4为H；R5为CH3；并且R6选自H、C1-C3烷基和CN。在一个实施方案中，R选自-C1-4烷基和C1-4卤代烷基；R4为H；R5为CH3；并且R6选自H、C1-C3烷基和CN。在另一实施方案中，R选自C1-4烷基、-C1-4卤代烷基；R4为H；R5为H；并且R6为H。在另一实施方案中，R选自-C1-4烷基、-C1-2卤代烷基、苯基和-C1-2烷基苯基；R4为H；R5为H；并且R6选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3、O(CH2)2C(CH3)2OH、CN和OCF2。在另一实施方案中，R选自-C1-4烷基、-C1-2卤代烷基、苯基和C1-2烷基苯基；R4为CH3；R5为CH3；并且R6为C3烷基。在另一实施方案中，R选自-C1-4烷基；R4为CH3；R5为CH3；并且R6为H。在另一实施方案中，R选自-C1-4烷基、C1-2卤代烷基、苯基和-C1-2烷基苯基；R4为H；R5为CH3；并且R6选自O(CH2)3SO2CH3、O(CH2)2OCH3和O(CH2)2C(CH3)2OH。本发明还提供了制备式I的上述(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸的方法。该方法包括将式II的中间化合物脱保护或脱酯化以制备式1的化合物或其可药用盐。本发明还提供了制备上文描述为式Ia的化合物的方法。该方法包括将式IIa的中间化合物脱保护或脱酯化以制备式Ia的化合物或其可药用盐。本领域技术人员将容易理解并能够实施脱保护反应而无需过度实验。本领域技术人员将要认识到的是，除了羧酸和受保护的羧酸之外，可以使用其它能容易地转化为羧酸的官能团替代羧酸或受保护的酸。此类官能团、制备和这些基团向羧酸的转变可以在Larock.R.C的“ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations”，WileyVCH，1999和Smith,M.B.与March,J.的“March'sAdvancedOrganicChemistry,Reactions,MechanismsandStructure”，Wiley-Interscience，第6版，2007中找到。图1，(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，形式II，和图2，(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸，形式I是(3S)-3-[4-[[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲氧基]苯基]己-4-炔酸的代表性XRD图案的谱图。如实施例1中所述获得该XRD谱图。本发明的化合物可以作为可药用盐提供。“可药用盐”指的是被认为可用于临床和/或兽医用途的本发明的化合物的盐。可药用盐和制备它们的常规方法在本领域是公知的。参见例如P.Stahl等人，HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse,(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts”，JournalofPharmaceuticalSciences，第66卷，第1期，1977年1月。术语“可药用载体、稀释剂或赋形剂”是指与该组合物的其它成分在药学上可相容的载体、稀释剂和赋形剂。个别异构体、对映体或非对映体可以通过诸如手性色谱法的方法在式I或Ia或Ib的化合物的合成中任何方便的点处分离。此外，下面的图式和制备中描述的中间体含有大量氮、羟基和酸保护基团如酯。根据特定的反应条件和要实施的特定转变，可变的保护基团在每次出现时可以相同或不同。保护和脱保护条件是本领域技术人员公知的，并描述在文献中。参见例如GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis（T.Greene和P.Wuts编辑，第2版，1991）。根据AldrichimicaActa，第17卷，第1期，1984定义本文中所用的缩写。其它缩写定义如下：“BSA”是指牛血清白蛋白；“DCM”是指二氯甲烷；“DIBAL-H”是指二异丁基氢化铝；“DIPEA”是指二异丙基乙胺；“DMEM”是指达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“DTT”是指二硫苏糖醇；“EC50”是指最大响应的一半处的有效浓度；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙基醇或乙醇；“F12”是指Ham'sF12培养基；“FBS”是指胎牛血清；“HEK”是指人体胚胎肾；“IC50”是指产生药剂（agent）可能产生的最大抑制反应的50%的该药剂的浓度；“i.p.”是指腹腔内注射；“MCPBA”是指间氯过氧苯甲酸；“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体；“PPRE”是指过氧化物酶体增殖物反应元件；“PPh3”是指磷酸三苯酯；“RFU”是指相对荧光单位；“THF”是指四氢呋喃；“TK”是指胸苷激酶；“TAK875”是指Takeda化合物，(3-[4-(2-甲基-苄氧基)-苯基]-己-4-炔酸)，称为fasiglifam，并且“XRD”是指X-射线粉末衍射。本文中所用的术语烷基是直链烷基如乙基或正丙基，或支链烷基如异丙基或叔丁基。术语-C1-4卤代烷基是指具有1、2、3或更多个连接到烷基链的碳上的卤素基团的烷基基团。如果存在两个或更多个卤素，这些卤素无需连接到同一碳上。该术语还包括全卤代烷基，其中该烷基基团的所有氢原子均被卤素替代。在下面的制备和图式中，所有取代基除非另行说明均如前文所定义。试剂和原料对本领域普通技术人员而言通常容易获得。其它试剂和原料可以通过类似于已知结构类似的化合物的合成方法的有机与杂环化学的标准技术和下文中制备与实施例中描述的程序（包括任何新的程序）来制造。图式1可以按照图式I中描述的反应制备式Ib的产物。图式1显示了产生式Ib的化合物的卤素,6-取代[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基中间体的反应。6-取代[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基的甲酸酯可以在标准还原条件下使用还原剂如过量的DIBAL-H在-78℃的温度下在极性非质子溶剂如DCM中还原为羟基以提供图式1、步骤1的产物。本领域技术人员将意识到，存在同样能够用来将羧酸甲酯还原为步骤1的羟基化合物产物的其它还原剂，如硼氢化钠和氢化锂铝。步骤1的羟基产物可以使用氯化剂如SOCl2或POCl3转化为卤素如氯以提供步骤2的产物。或者，该羟基可以使用溴化剂如PBr3在极性非质子溶剂如DCM中在大约-40℃的温度下用溴置换以提供步骤2的产物。步骤2的产物可以用取代酚在常用烷基化条件下使用无机碱如碳酸铯或碳酸钾在极性非质子溶剂如DMF或乙腈中烷基化以获得步骤3的产物。步骤3的卤素产物可以在步骤4、子步骤1中与适当的硼酸在Suzuki-Miyaura交叉偶联条件下偶联。本领域技术人员将认识到，存在许多可用于促进此类交叉偶联反应的条件。因此，合适的钯试剂包括双(三苯基膦)氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)与三环己基膦、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯或乙酸钯(II)。合适的碱包括碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾或三盐基单水合磷酸钾，使用非极性溶剂如1,4-二氧杂环己烷或甲苯和EtOH以获得步骤4的化合物，随后可以在步骤4、子步骤2中在使用NaOH、LiOH或三甲基硅烷醇酸钾（potassiumtrimethylsilanote）的碱性条件下在室温下或采用加热来脱保护以获得式Ib的化合物。“PG”是开发用于酸的保护基团，如酯。此类保护基团在本领域中是众所周知和理解的。参见例如GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis。步骤4、子步骤1的酚产物可以在本领域中公知的条件下使用无机碱如碳酸铯在极性非质子溶剂如乙腈中进一步烷基化，以便在脱保护后获得式Ib的化合物。图式2或者，在图式2中，图式1、步骤2的产物可以在图式1、步骤4、子步骤1中描述的Suzuki-Miyaura交叉偶联条件下偶联以获得图式2、步骤1的产物。图式2、步骤1的产物随后可以如图式1、步骤3中所述那样与图式2、步骤2的酚试剂反应以获得图式2、步骤2的产物。图式2、步骤2的产物可以如图式1、步骤4、子步骤2中所述那样脱保护以获得式Ib的产物。在任选步骤中，可以通过适当的式（I）的酸与适当的可药用碱在合适的溶剂中在标准条件下的反应形成式（I）的化合物的可药用盐。此外，此类盐的形成可以在酯水解的同时发生。此类盐的形成在本领域中是众所周知和理解的。下面的制备和实施例进一步描述了本发明，并代表了式（I）的化合物的典型合成。除非相反地说明，本文中描述的化合物使用AccelrysDraw4.1，IUPACNAMEACDLABS来命名和编号。制备16-氨基吡啶-3-甲酸甲酯向6-氨基吡啶-3-甲酸（30克，217.1毫摩尔）在甲醇（30毫升）中的溶液中加入H2SO4（30毫升在0℃下），并将反应混合物加热至80℃下16小时。将反应混合物蒸发，残余物用NaHCO3水溶液（50毫升）中和，将沉淀的固体过滤并干燥以获得淡黄色固体形式的标题化合物（24克，72%）。LCMSm/z153(M+H)+。制备2(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯向(1E)-N-羟基乙亚氨酸乙酯（8.4克，81.5毫摩尔）在DMF（20毫升）中的溶液中添加三乙胺（12毫升，86.24毫摩尔），将混合物搅拌20分钟。加入2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯（20克，81.5毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水（100毫升）淬灭并用EtOAc（3×100毫升）萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥以获得白色固体形式的标题化合物（15克，64%）。粗材料无需进一步提纯即可使用。替代制备2向(1E)-N-羟基乙亚氨酸乙酯（250克，2.42摩尔）在DMF（2.5升）中的溶液中加入三乙胺（490.6克，4.85摩尔），将混合物搅拌20分钟。将该反应混合物冷却至10℃-15℃，并经30分钟的时间分批添加2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯（529.5克，2.42摩尔），混合物在室温下搅拌16小时。该反应混合物用水（3.5升）淬灭并用EtOAc（2×4升）萃取。合并的有机萃取液用水（4×3升）、盐水溶液（3升）洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以获得灰白色固体形式的标题化合物（435克，63%）。LCMSm/z285.1(M+H)+。制备32,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯在0℃下向(1E)-N-(2,4,6-三甲基苯基)磺酰氧基乙亚氨酸乙酯（14克，49.12毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（25毫升）中的溶液中加入HClO4（7.0毫升，70%在水中），反应混合物在室温下搅拌1小时。该反应混合物用水稀释并用DCM（2×50毫升）萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并过滤。粗材料无需进一步提纯即可使用（10克，理论产率）。制备41,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯;2,4,6-三甲基苯磺酸根向2,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯（10克，45.71毫摩尔）在DCM（100毫升）中的搅拌溶液中加入6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯（5.55克，56.56毫摩尔）。在10分钟后，逐滴加入三乙胺（19.11毫升，137.13毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃并加入二乙醚。将沉淀的固体过滤并在真空下干燥以获得白色固体形式的标题化合物（6.8克，41%）。替代制备4在10℃-15℃下向2,4,6-三甲基苯磺酸氨基酯（618克，2.87摩尔）在DCM（8.5升）中的搅拌溶液中加入6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯（437.3克，2.87毫摩尔），该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，搅拌20分钟，将固体沉淀物过滤，用二乙醚（2升）洗涤并在真空下干燥以获得灰白色固体形式的标题化合物（495克，47%）。LCMSm/z168(M+H)+。制备52-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯在室温下向溴化铜（13.9克，62.4毫摩尔）在乙腈（150毫升）中的搅拌溶液中加入亚硝酸叔丁酯（6.4克，62.4毫摩尔），将反应混合物加热至60℃。分批加入2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（8.0克，41.6毫摩尔），将反应混合物在相同温度下加热1小时。该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash纯化器）（40克redisep柱）提纯并用己烷中的30%EtOAc洗脱以获得灰白色固体形式的标题化合物（5.1克，48%）。LCMSm/z363(M+H)+。制备62-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯在0℃下向1,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯;2,4,6-三甲基苯磺酸根（8克，21.68毫摩尔）在甲醇（100毫升）中的搅拌溶液中加入4-羟基-2,6-二甲基-苯甲醛（3.25克，21.68毫摩尔）和三乙胺（8.77毫升，65.04毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物浓缩并用EtOAc（100毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（2×100毫升）、饱和氯化铵溶液（50毫升）、盐水溶液（50毫升）洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash，40克redisepRf柱）提纯并用己烷中的40-60%EtOAc洗脱以获得淡黄色固体形式的标题化合物（1.2克，18%）。LCMSm/z298[M+H]?。制备72-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯在室温下向2-(4-羟基-2,6-二甲基-苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲基酯（0.2克，0.673毫摩尔）在乙腈（5毫升）中的溶液中加入甲苯-4-磺酸3-甲磺酰基-丙基酯（0.196克，0.673毫摩尔）和碳酸钾（0.278克，2.019毫摩尔），反应混合物在100℃下加热16小时。反应混合物用水（10毫升）稀释并用EtOAc（2×20毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（10毫升）、盐水（10毫升）洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash纯化器，24克redisep柱）提纯并用己烷中的40-60%EtOAc洗脱以获得浅黄色固体形式的标题化合物（198毫克，70%）。LCMSm/z418[M+H]+。制备8(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇在-78℃下向2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（3.0克，11.7毫摩尔）在DCM中的溶液中逐滴加入DIBAL-H（3当量），反应混合物升温至室温并搅拌1小时。该反应混合物用饱和氯化铵溶液（20毫升）淬灭并用DCM（2×50毫升）萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发。粗材料与正戊烷一起研磨（triturate）以获得黄色固体形式的标题化合物（1.5克，57.6%）。LCMSm/z171(M+H)+。基本通过制备8的方法制备下列化合物。制备102-溴-6-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶将(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇（1.5克，6.5毫摩尔）与亚硫酰氯（10毫升）的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥。残余物与甲苯（2×20毫升）一起共同蒸发以获得黄色固体形式的标题化合物（1.5克，粗品）。LCMSm/z247(M+H)+。替代制备10在0℃下将SOCl2（50毫升）加入到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-甲醇（2.9克，12.69毫摩尔）中，反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液（100毫升）淬灭，用DCM（3×30毫升）萃取。合并的有机层用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发以获得黄色固体形式的标题化合物（2.8克，粗)。LCMSm/z246(M+H)+。制备112-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯向1,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯;2,4,6-三甲基苯磺酸根（6.0克，16.3毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（50毫升）中的溶液中加入2,6-二甲基苯甲醛（1.72克，13.00毫摩尔），将反应混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入1NKOH溶液（15毫升），该混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物用水（50毫升）稀释并用EtOAc（2×100毫升）萃取。合并的有机萃取液用水（100毫升）和饱和盐水溶液（100毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗材料通过用己烷中的12%EtOAc洗脱的硅胶色谱法（combiflash）提纯以获得黄色液体形式的标题化合物（0.35克，16%）。LCMSm/z282(M+H)+。替代制备11在15℃-20℃下向1,6-二氨基吡啶-1-鎓-3-甲酸甲酯;2,4,6-三甲基苯磺酸根（400克，1.09摩尔）在甲醇（5升）中的溶液中加入2,6-二甲基苯甲醛（146克，1.09摩尔）和三乙胺（330.5克，3.27摩尔），将混合物搅拌30分钟。使该反应混合物升温至室温并搅拌18小时。通过蒸馏在50℃下除去该溶剂。粗残余物溶解在EtOAc（3升）和水（4升）中并搅拌10分钟。将混合物分离，水层用EtOAc（2×3升）萃取。合并的有机萃取液用水（2×5升）和盐水溶液（3升）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以获得棕色粘性物质。粗材料通过用己烷中30-50%EtOAc洗脱的硅胶柱色谱法提纯以获得淡黄色固体形式的标题化合物（125克，40%）。LCMSm/z282(M+H)+。制备12[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇在0℃下向2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯（0.35克，1.24毫摩尔）在DCM（20毫升）中的溶液中逐滴加入DiBAL-H（甲苯中的1M溶液，4.98毫升，4.98毫摩尔）。使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。该反应用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc（4×50毫升）萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗材料通过用己烷中50%EtOAc洗脱的硅胶色谱法（combiflash）提纯。将该产物浓缩以获得透明液体形式的标题化合物（0.18克，57%）。LCMSm/z254(M+H)+。制备136-(氯甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶将[2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲醇（0.17克，0.67毫摩尔）在SOCl2（2.0毫升）中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干燥并与甲苯一起共同蒸馏以获得黄色固体形式的标题化合物（0.198克，100%粗品），其无需进一步提纯即可使用。LCMSm/z272(M+H)+。制备146-(溴甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在-40℃下向(2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇（148克，0.584摩尔）在DCM（2.96升）中的溶液中加入PBr3（237.3克，0.877摩尔）。使反应混合物升温至室温并随后在室温下进一步搅拌2小时。将该反应冷却至0℃，用冰冷的水（1.5升）淬灭并加入饱和碳酸氢钠溶液以调节pH为~7.5至8。该混合物用DCM（2升）稀释，将水层分离并用DCM（3升）萃取。将有机萃取液合并，用水（2×3升）和盐水溶液（3升）洗涤，经硫酸钠干燥有机萃取液，过滤并蒸发至干燥以获得标题化合物（140克，76%）。LCMSm/z316/31879Br/81Br(M+H)+。替代制备14在-40℃下向(2-(2,6-二甲基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇（0.2克，0.79毫摩尔）在DCM（10毫升）中的溶液中加入PBr3（0.11毫升，1.18毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水（5毫升）淬灭，加入10%碳酸氢钠溶液（10毫升），混合物用DCM（3×20毫升）萃取。合并的有机萃取液用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥以获得标题化合物（0.17克，粗品）。LCMSm/z79Br/81Br316/318(M+H)+。基本通过替代制备14的方法制备下列化合物。制备16(3S)-3-[4-[(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲氧基]苯基]己-4-炔酸乙酯向3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸-(S)-乙酯（1.4克，6.09毫摩尔）在DMF中的搅拌溶液中加入碳酸铯（5.9克，18.1毫摩尔）和2-溴-6-(氯甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（1.5克，6.09毫摩尔），反应混合物在室温下搅拌2小时。该反应混合物用冰冷的水淬灭并用EtOAc（2×200毫升）萃取。有机萃取液用盐水（2×30毫升）洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。粗材料通过用己烷中25%EtOAc洗脱的硅胶色谱法（combiflash纯化器，10克redisep柱）提纯以获得黄色粘性油状的标题化合物（1.4克，54%）。LCMSm/z442(M+H)+。替代制备16将2-溴-6-氯甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶（2.8克，11.39毫摩尔）、3-(4-羟基苯基)己-4-炔酸-(S)-乙酯（2.6克，11.359毫摩尔）和碳酸铯（11.10克，34.07毫摩尔）在乙腈（50毫升）中的混合物在室温下搅拌整夜。该反应混合物用水（50毫升）稀释，并用EtOAc（2×50毫升）萃取。合并的有机萃取液用饱和盐水溶液（20毫升）洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。粗材料通过硅胶色谱法（combiflash纯化器，40克redisep柱）提纯并用己烷中的42%EtOAc洗脱以获得棕色液体形式的标题化合物（4克，80%）。LCMSm/z442(M+H)+。基本通过替代制备16的方法使用6-溴甲基-2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2,6-二甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶作为原料与(S)-3-(4-羟基-苯基)-己-4-炔酸乙基酯一起制备下列化合物。制备18(S)-3-(4-{2-[4-(3-甲磺酰基-丙氧基)-2-甲基-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基