一种喹唑啉衍生物盐酸盐的结晶多晶型物的制作方法

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及药学活性化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐的结晶多晶型物、其制备方法及其用于治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途。本发明还涉及包含所述晶型作为活性成分的药用组合物。
背景技术：
：本发明涉及的药学活性化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺，参见：陈国庆，WO2007/084875，(2007)，属喹唑啉类表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，可用于抗肿瘤药物的制备。专利WO2007/084875中还涉及了其盐酸盐的制备方法。在有机化合物中，许多物质常具有相同的化学组成，在不同的热力学条件(温度、压力、pH等)下却能形成不同的晶体结构，我们把这一现象称做同质多晶现象。这些不同的晶型被称做“多晶型物”。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的化学和物理特性，包括化学稳定性、表观溶解度、溶解速度、熔点等等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响原料药和制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。对于本发明而言，本领域存在着这样的需求：获得适于应用的理化性能优异的多晶型。按照专利WO2007/084875提供的方法制备得到的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺的盐酸盐为无定型形式，具有很强的吸湿性，不能作为原料药进行后续的开发。技术实现要素：本发明提供了式I所示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐的结晶多晶型物。本发明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐结晶多晶型物，使用Cu-Kα辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2θ值为：5.02、13.26、13.66、16.04和25.36，2θ衍射角的误差为±0.2。优选地，其具有基本如图1所示的X-射线粉末衍射光谱图。该结晶多晶形物命名为A型。本发明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型多晶型物红外吸收图谱在3292、3062、3001、2946、2892、2838、2552、1627、1577、1502、1474、1433、1230、1216、1058、1024、935、865和834cm-1处有吸收峰。优选地，其红外吸收图谱基本如图2所示。本发明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型多晶型物DSC吸热转变在224.7±2℃。TG显示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型多晶型物不含结晶水和结晶溶剂。本发明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐结晶多晶型物使用Cu-Kα辐射，在X-射线粉末衍射光谱图中的特征峰的2θ值为：15.08、16.68、17.10、24.96、26.48和27.04，2θ衍射角的误差为±0.2。优选地，其具有基本如图5所示的X-射线粉末衍射光谱图。该结晶多晶型物命名为B型。本发明所述的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B型多晶型物DSC吸热转变在224.9±2℃。TG显示N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B型多晶型物不含结晶水和结 晶溶剂。本发明还提供了式I所示的结晶多晶型物(A型、B型)的制备方法。制备A型结晶多晶型物的方法：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺加至乙酸异丙酯中，加热至40～45℃，搅拌至固体溶清，逐步加入氯化氢的异丙醚溶液，继续搅拌1～5h，冷却至室温。所述冷却至室温，优选地为自然冷却至室温。经过过滤，滤饼洗涤，20～60℃减压干燥，制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A型结晶多晶型物。制备B型结晶多晶型物的方法：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺加入丙酮中，搅拌至固体溶清，逐步加入氯化氢的乙醚溶液，继续搅拌1～5h，经过过滤，滤饼洗涤，20～60℃减压干燥，制得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B型结晶多晶型物。本发明涉及结晶多晶型物A型、B型和其混合物及其在制备治疗过度增殖性疾病或恶性肿瘤的药物中的用途，并且涉及包括这些晶型的药物组合物。本发明涉及结晶多晶型物A型和B型及其混合物，还涉及包括这些晶型的药物组合物。在此所使用的术语“药用组合物”指的是治疗有效量式I化合物的结晶多晶型物(选自A型、B型或A型和B型的混合物)与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的是促进化合物对生物体的给药。“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。“赋形剂”指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂的实例包括(不局限于)碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和/或降低疾病或病症的发作可能性的量。附图说明以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：图1是本发明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型的XRD图；图2是本发明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型的IR图；图3是本发明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型的DSC图；图4是本发明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型的TG图；图5是本发明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B晶型的XRD图；图6是本发明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B晶型的DSC图；图7是本发明的N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐B晶型的TG图。具体实施方式下面的实施例是对本发明的进一步举例说明，而不是限定。原料来源和规格：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺按文献方法合成，参见：陈国庆，WO2007/084875，(2007)。其它试剂和溶剂均为市售商品，化学纯或分析纯，HPLC测定所用试剂为色谱纯。实施例1：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐(A晶型)的制备：将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺5.00g(10mmol)加到乙酸异丙酯100ml中，加热至45℃，搅拌至固体全溶，加入2.0mol/L的氯化氢异丙醚溶液5ml(10mmol)，搅拌反应1.5h后，自然冷却至室温，过滤，40℃真空干燥后得类白色固体的标 题化合物4.72g(8.8mmol)，收率88％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm：0.75(2H,m),0.87(2H,m),3.52(2H,s),3.61(2H,s),3.65(2H,t,J＝5.1Hz),3.88(4H,m),3.96(3H,s),4.62(2H,t,J＝5.3Hz),7.25(1H,s),7.42(1H,t,J＝9.1Hz),7.98(1H,ddd,J＝9.1,4.3,2.7Hz),8.27(1H,dd,J＝6.9,2.6Hz),8.33(1H,s),8.56(1H,s),10.25(1H,s),11.89(1H,brs).氯元素含量：理论值为13.19％；实测值为13.32％。实施例2：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐(B晶型)的制备：将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺5.00g(10mmol)加到丙酮100ml中，搅拌至固体全溶，加入2.0mol/L的氯化氢乙醚溶液5ml(10mmol)，搅拌反应1.5h后，过滤，40℃真空干燥后得类白色固体的标题化合物4.84g(9.0mmol)，收率90％。实施例3：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐(无定型)的制备：(参见：陈国庆，WO2007/084875)将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺5.00g(10mmol)加到乙酸乙酯100ml中，搅拌至固体全溶，加入2.0mol/L的氯化氢乙醚溶液5ml(10mmol)，蒸除溶剂后得类白色固体的标题化合物4.64g(8.6mmol)，收率86％。实施例4：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐引湿性的测定测定方法：取一定量供试品置一已精密称重(m1)的具塞玻璃称量瓶中，精密称重(m2)；把称量瓶敞口置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器内(下部放置硫酸铵饱和溶液，相对湿度为80％±2％)，放置24小时；盖好称量瓶盖子，精密称 重(M3)。引湿性特征描述与引湿增重的界定：潮解：吸收足量水分形成液体；极具引湿性：引湿增重不小于15％；有引湿性：引湿增重小于15％且不小于2％；略有引湿性：引湿增重小于2％且不小于0.2％；无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。待测物引湿界定A晶型几乎无引湿性B晶型几乎无引湿性无定型有引湿性实施例5：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型、B晶型的X-射线粉末衍射鉴定仪器：日本理学公司D/max-2500/PC型转靶X射线衍射仪管压：40kV管流：100mA旋转靶：铜靶射线波长：Cu-Kα，狭缝系统：DS：1°；SS：1°；RS：0.15mm单色器装置：石墨弯晶单色器扫描范围：0.00-40.00°扫描速度：10.00°/minA型和B型晶型使用Cu-Kα辐射，以度2θ(2θ衍射角的误差为±0.2)表示的X-射线粉末衍射光谱图分别见图1和图5，其峰的位置(2θ)和相对峰强度可见表1和表2，在所述表中，将峰强度为1到12分级为很弱，13到32为弱，33 到64为一般，65到87为强，88到100为很强(参照CN1468243)。A型的数值B型的数值实施例6：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型的红外光谱(IR)：仪器：BRUKERVector33红外光谱仪样品制备：KCl压片A型晶型(氯化钾压片)的红外吸收图谱见图2，其在410、446、470、518、550、579、619、652、693、790、817、834、865、895、911、935、1024、1058、1140、1165、1216、1230、1296、1338、1356、1400、1433、1474、1502、1577、1627、2478、2552、2631、2838、2892、2946、3001、3041、3062、3134、3292cm-1处有吸收峰。实施例7：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型、B晶型的示差扫描量热法(DSC)：仪器：NETZSCHDSC204型差热分析仪温度范围：30-300℃升温速度：10℃/minA型晶体的DSC图见图3，其DSC吸热转变在224.7℃。B型晶体的DSC图见图6，其DSC吸热转变在224.9℃。实施例8：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型、B晶型的热重分析(TG)：仪器：NETZSCHTG209型热重分析仪温度范围：30-300℃升温速度：10℃/minA晶型、B型晶的TG图分别见图4、图7，从图中可以看出A晶型、B型晶皆不含结晶水和结晶溶剂。实施例9：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺盐酸盐A晶型、B晶型的影响因素考察：取待试样品(A、B晶型)于称量瓶中，敞口置于光照、40℃、60℃、RH(相对湿度)75％±5％、RH92.5％±5％的环境中，于10天取样，检测晶型并用HPLC法测定有关物质，结果为：结论：A和B两种晶型主要在光照、40℃和60℃条件下外观色泽由类白色变成微黄色，其它条件下外观及有关物质未发生显著变化，且晶型也未发生变化。无定型则在40℃和RH75％±5％下杂质皆有明显增加。实施例10：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[2-(5,8-二氧杂-10-氮杂二螺[2.0.4.3]十一烷-10-基)乙氧基]喹唑啉-4-胺的盐酸盐A晶型、B晶型加速稳定性试验试验方案：放样条件：温度40±2℃、相对湿度RH75％±5％。包装：内包装为药用低密度聚乙烯袋，外包装为药品包装用复合膜。色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为乙腈-25mmol/L醋酸铵溶液(45:55)；检测波长为248nm；流速：1ml/min；柱温：25℃。样品配制：0.25mg/ml，溶剂为流动相。测定法：取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按归一化法计算杂质含量。40℃加速6个月有关物质及晶型的变化情况：当前第1页1 2 3